Olaparib verlängert Überleben im Vergleich zu endokriner Therapie

In der von AstraZeneca und MSD finanzierten internationalen, randomisierten, offenen PROfound-Studie waren Männer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs eingeschlossen worden (Tab. 1). Die 245 Patienten der Kohorte A wiesen mindestens eine Veränderung in den Tumorsupressorgenen BRCA1, BRCA2 (Breast Cancer 1 oder 2) oder der Serin-Proteinkinase ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) auf. Bei 142 Patienten der Kohorte B war mindestens eines von 12 DDR(DNA Damage Response)-Genen verändert.

Die Patienten erhielten randomisiert Olaparib (300 mg zweimal täglich) und in der Vergleichsgruppe Prednison plus Enzalutamid (160 mg einmal täglich) oder plus Abirateron (1000 mg einmal täglich). Die Ergebnisse zum primären und zu sekundären Endpunkten wurden im New England Journal of Medicine publiziert [1]. Olaparib hatte das PFS im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verlängert und die Ansprechrate verbessert.

Ein vordefinierter wichtiger sekundärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS) in Kohorte A, analysiert mit einem alpha-kontrollierten stratifizierten Log-Rank-Test.

In Kohorte A wurde in der Olaparib-Gruppe ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben von 19,1 Monaten erreicht als in der Vergleichsgruppe mit 14,7 Monaten (Hazard-Ratio [HR] 0,69; p = 0,02; Tab. 2). In Kohorte B überlebten die Olaparib-Patienten im Median 14,1 Monate, die Patienten der Vergleichsgruppe 11,5 Monate, der Unterschied war nicht signifikant. In der Gesamtgruppe war das mediane Gesamtüberleben mit 17,3 Monaten unter Olaparib im Trend länger als mit 14,0 Monaten unter Hormontherapie (Tab. 2).

Insgesamt wechselten 86 von 131 Patienten (66 %) der Kontrollgruppe in die Olaparib-Gruppe, in Kohorte A wechselten 56 von 83 Patienten (67 %).

Eine Sensitivitätsanalyse, die den Wechsel zu Olaparib berücksichtigte, ergab in Kohorte A ein HR von 0,42, in Kohorte B von 0,83 und in der Gesamtgruppe von 0,55.

PROFound ist die erste randomisierte Studie, in der eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei einem molekular definierten Prostatakarzinom nachgewiesen werden konnte. Deshalb sollten bei diesen Patienten Gentests in der klinischen Praxis routinemäßig eingesetzt werden.

Diskutant Prof. Dr. Henrik Grönberg, Karolinska Institut, Stockholm (Schweden), kritisierte, dass die Kontrollgruppe in der Studie mit Androgenrezeptor-Inhibitoren behandelt worden sei, obwohl bei den Patienten zuvor die Erkrankung unter dieser Therapie progredient war. Sie hätten damit eine unwirksame Therapie erhalten. Grönberg riet dazu, im Kontrollarm solcher Studien den jeweiligen Therapiestandard einzusetzen. Wegen des starken Cross-over der Patienten aus der Kontroll- in die Verum-Gruppe hält Grönberg die Interpretation der Daten für schwierig. Für weitere Studien rät er, Cross-over nur sehr zurückhaltend zu erlauben.

Mateo J. ESMO Virtual Congress 2020, Presidential Symposium II Abstract 610O. Ann Oncol 2020;31: Supplement 4.

1. De Bono J, et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;382:2091–102.

2. Hussain M, et al. Survival with olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med online publiziert am 20. September 2020. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022485 (Zugriff am 8.10.20).