Auf dem Weg zum künstlichen Blut?


Stand der Forschung bei sauerstofftragenden Blutersatzmitteln

Christian Lenz, Klaus F. Waschke und Thomas Frietsch, Mannheim

Vielfach unbemerkt sind in einigen Ländern sauerstofftragende Blutersatzmittel zugelassen worden. Sie gehören zwei Substanzgruppen an: Lösungen auf Hämoglobin-Basis, die einen guten Sauerstofftransport bei Raumluftatmung ermöglichen, und Emulsionen synthetischer Perfluorcarbone, bei denen die Atemluft mit Sauerstoff angereichert werden muss. Nachdem Probleme der Verträglichkeit gelöst sind, besteht der Hauptnachteil dieser Blutersatzmittel in der kurzen Plasmaverweildauer mit Halbwertszeiten unter zwei Tagen. Für elektive chirurgische Eingriffe liegen ausreichend Daten vor, dass beide Substanzgruppen Fremdblut sparen können. In tierexperimentellen Simulationen von Notfallsituationen wie Ischämie, hämorrhagischem Schock und zerebralen Notfällen zeigten künstliche Sauerstoffträger einen Nutzen. Bisher konnte dieser in klinischen Studien jedoch nicht belegt werden. Als therapielimitierende Nebenwirkung von Hämoglobin-Lösungen gilt die starke Stickstoffmonoxidbindung von freiem Hämoglobin mit möglicher Vasokonstriktion und Minderdurchblutung peripherer Gewebe. Es gibt Vorschläge, das Problem durch technische Aufbereitung des Hämoglobins zu beseitigen. Einige künstliche Sauerstoffträger sind in der klinischen Erprobung bereits weit fortgeschritten und werden zusammen mit den zugelassenen Produkten breite klinische Erfahrungen ermöglichen.
Arzneimitteltherapie 2003;21:233-41.

Nach mehr als dreißigjähriger Forschung wird seit dem Jahr 2002 zum ersten Mal eine national (in Südafrika) für den Routinegebrauch zugelassene Hämoglobin-Lösung zum perioperativen Blutersatz bei elektiven chirurgischen Eingriffen vertrieben. Es handelt sich um eine Lösung mit hochgereinigtem, polymerisiertem Rinder-Hämoglobin (HemopureTM, Biopure). Weniger bekannt ist, dass in Russland seit 1997 ein künstlicher Sauerstoffträger, allerdings auf Perfluorcarbon-Basis, zugelassen ist [1].

Aus diesem Anlass soll ein Überblick über den Stand der Forschung auf dem Gebiet der sauerstofftragenden Blutersatzmittel gegeben werden. Es handelt sich um zwei Substanzgruppen: Hämoglobin-Lösungen und Emulsionen synthetischer Perfluorcarbone.

Hämoglobin-Lösungen

Die Hämoglobin-Lösungen werden aus verfallenen menschlichen Blutkonserven oder Rinder-Hämoglobin gewonnen. In Zukunft wird auch gentechnisch hergestelltes Hämoglobin zum Einsatz kommen (Tab. 1). Die Charakteristik der Sauerstofftransportkapazität dieser Lösungen folgt der von menschlichem Blut, das heißt, die Hämoglobine weisen eine mehr oder weniger sigmoide Sauerstoffbindungskurve auf und können daher bei Atmung von Raumluft erhebliche Mengen Sauerstoff binden und transportieren (Abb. 1). Damit der Hämoglobinrohstoff als klinisch wirksamer und nebenwirkungsarmer sauerstofftragender Blutersatz dienen kann, bedarf es erheblicher Aufbereitungsmaßnahmen: Quaternäre Hämoglobinmoleküle, wie sie in Erythrozyten vorliegen, zerfallen ohne den Schutz der erythrozytären Membran rasch in Dimere und Monomere, die von der Niere gefiltert und ausgeschieden werden (Abb. 2a). Das führt zu einer kurzen Verweildauer in der Blutzirkulation. Der Verlust des intraerythrozytären 2,3-Diphosphoglycerats führt zu einer erhöhten Sauerstoff-Affinität, welche die Abgabe von Sauerstoff im peripheren Gewebe erschwert. Die Vielzahl freier Hämoglobinmoleküle erhöht den onkotischen Druck im Blutplasma. Unter isoonkotischen Bedingungen kann die Hämoglobinkonzentration infundierbarer Lösungen deshalb maximal 5 bis 7 g/dl betragen. Auch wenn die infundierte Hämoglobin-Lösung hyperonkotisch ist, ist eine Reduktion des intravasalen Hämoglobingehalts durch Plasmaeinstrom aus dem Interstitium zu erwarten. Weiter können Nierenfunktionsstörungen und Störungen der Blutgerinnung durch Reste von Erythrozytenmembranen induziert werden.

Folgende Aufbereitungsmaßnahmen kommen daher zum Einsatz (Abb. 2b):

Quaternäre Hämoglobinmoleküle können durch intramolekulare kovalente Bindungen wenigstens zeitweise vor dem Zerfall in filtrierbare Di- und Monomere geschützt werden.

Die Sauerstoff-Affinität kann durch chemische Modifikation oder Verwendung von Rinder-Hämoglobin, das als freies Hämoglobin eine ähnliche Sauerstoff-Affinität aufweist wie das menschliche Blut, an dessen Sauerstoff-Affinität angeglichen werden.

Eine Polymerisation der Hämoglobin-Tetramere vermindert den onkotischen Druck, wenn diese in Lösung gegeben werden.

Schädigungen durch Reste von Erythrozytenmembranen können bereits seit längerer Zeit durch die Herstellung hochgereinigter Hämoglobin-Produkte als überwunden angesehen werden.

Eine Kombination dieser Maßnahmen ermöglicht mittlerweile die Herstellung körperverträglicher und effizienter sauerstofftragender Blutersatzmittel auf Hämoglobin-Basis.

Perfluorcarbon-Emulsionen

Die zweite Form sauerstofftragender Blutsubstitute, die Perfluorcarbone (Tab. 2), stehen vom chemischen Aufbau her den volatilen Inhalationsanästhetika unter den klinisch angewandten Pharmaka am nächsten. Perfluorcarbone zeichnen sich dadurch aus, dass sie ein hohes Lösungsvermögen für Gase – nicht nur für Sauerstoff – aufweisen (CO2 > O2 > N2). Deshalb können Emulsionen dieser nicht wasserlöslichen Substanzen zum Transport von Sauerstoff in die Körpergewebe benutzt werden. Während das in den 80er Jahren zugelassene Fluosol-DATM nur einen Gewichtsanteil von 20 % Perfluorcarbon mit einer vernachlässigbaren Sauerstoff-Transportkapazität aufwies, besitzen die heute in der westlichen Welt klinisch getesteten Perfluorcarbon-Emulsionen einen Gewichtsanteil von bis zu 90% Perfluorcarbonen und sind entsprechend bessere Sauerstoffträger [2, 3].

Da der Sauerstoff gelöst transportiert wird, ist der Sauerstoffgehalt der Perfluorcarbone linear von dem der Atemluft abhängig. Um mit infundierten Perfluorcarbonen eine hohe Sauerstoff-Transportkapazität zu erzielen, müssen die Patienten möglichst 100 % reinen Sauerstoff atmen (Abb. 1).

Perfluorcarbone sind chemisch nahezu inert. Dies gilt jedoch nicht für die Emulgatoren. Der in Fluosol-DATM verwendete Emulgator (ein Polyoxyethylen-Polypropylen-Polymer) konnte anaphylaktische Reaktionen auslösen, das Komplementsystem aktivieren und die Thrombozytenaggregation aktivieren. Diese Nebenwirkungen konnten durch die Verwendung von Eidotter-Lecithinen bei den neueren Perfluorcarbon-Emulsionen reduziert werden, dosisabhängig findet sich jedoch nach wie vor eine geringfügige Verminderung der Thrombozytenzahl, eine Erhöhung der Fibrinogen-Spaltprodukte, eine verlängerte Prothrombinzeit und eine verlängerte Blutungszeit. Der Clearanceprozess von Perfluorcarbonen aus der Zirkulation führt zu einer Erhöhung von Leberenzymen und febrilen Reaktionen. Um diese Reaktionen zu vermeiden, sind Dosiseinschränkungen bei Perfluorcarbon-Emulsionen notwendig [3].

Die Einsatzmöglichkeiten von Hämoglobin-Lösungen und Perfluorcarbon-Emulsionen sind nach wie vor zeitlich beschränkt: Die Plasmaverweildauer aller bisher in Studien am Menschen eingesetzten sauerstofftragenden Blutsubstitute ist kurz. Das in Südafrika zugelassene Hämoglobin-Präparat besitzt eine Plasmahalbwertszeit von etwa 20 bis 24 Stunden [4]. Perfluorcarbone werden bereits nach etwa 8 Stunden intravasaler Verweildauer vom retikulohistiozytären System aufgenommen, im Verlauf der nächsten Wochen in kleinen Mengen wieder an das Blut zurückgegeben und in der Lunge abgeatmet [3]. Deshalb können beide Substanzgruppen derzeit kein dauerhafter Blutersatz sein.

Im Folgenden soll zunächst der Stand der klinischen Untersuchungen zum Einsatz von Hämoglobin-Lösungen und Perfluorcarbon-Emulsionen im elektiven, perioperativen Umfeld vorgestellt werden, im Anschluss daran deren Eignung zur Therapie in Notfall- und anderen Situationen.

Einsatz bei elektiven Operationen

Derzeit liegen aus klinischen Studien reichliche und in der Regel gute Erfahrungen für den Blutersatz mit künstlichen Sauerstoffträgern bei geplanten chirurgischen Eingriffen vor. Bei diesen Untersuchungen wird in der Regel ein bestimmter Transfusionstrigger definiert. Dies kann ein bestimmter Hämoglobingehalt des Bluts sein oder auch physiologische Parameter wie Abfall des Blutdrucks oder Ansteigen der Herzfrequenz. Bei Erreichen dieses Transfusionstriggers während des laufenden Eingriffs werden die Patienten randomisiert in eine Gruppe, der Fremdblut transfundiert wird oder die das sauerstofftragende Blutersatzmittel erhält. Je nach Studiendesign kann die Gabe des sauerstofftragenden Blutersatzmittels nach Bedarf noch einige Male fortgesetzt werden, ab einem bestimmten Punkt wird aber in allen Gruppen Fremdblut substituiert. Das primäre Ziel dieser Untersuchungen ist es, zu prüfen, ob der Zeitpunkt der Fremdblutgabe hinausgeschoben werden kann. Sekundäre, aber für den zukünftigen Einsatz wichtigere Ziele sind es, zu überprüfen, bei welcher Anzahl von Patienten eine Fremdblutgabe ganz vermieden werden kann, und ob der Tranfusionsbedarf an Fremdblut mit Hämoglobin-Lösung oder Perfluorcarbon-
Emulsion niedriger war.

Hämoglobin-Lösungen

Die Hämoglobin-Lösung, deren Weg in die Klinik am weitesten fortgeschritten ist, ist die Rinder-Hämoglobin-Lösung von Biopure: Sie besitzt bereits eine Zulassung in Südafrika. Über diese Substanz liegen drei publizierte Studien an Patienten aus der Herzchirurgie [5], der Aortenchirurgie [6] und der Allgemeinchirurgie [7] mit jeweils etwa 70 bis 160 Patienten vor. Wesentliches Ergebnis ist, dass bei 30 bis 40% der Patienten eine Fremdblutgabe vermieden werden konnte [8]. Der Fremdblutverbrauch in den Gesamtkollektiven unterschied sich dagegen nicht signifikant; wahrscheinlich weil jeweils einige Patienten in beiden Gruppen einen sehr hohen Transfusionsbedarf an Erythrozytenkonzentraten hatten.

Die neueste Studie mit etwa 700 orthopädischen Patienten ist bisher nur als Abstract sowie in Vorträgen veröffentlicht worden [8]. Nach den zur Zeit bekannten Angaben konnte bei 60 % der Patienten die Fremdblutgabe vermieden werden. Der Tranfusionsbedarf der Patienten, die Hämoglobin-Lösung erhalten hatten, war signifikant niedriger [8].

Es gibt weitere Produkte, die mit dieser Rinder-Hämoglobin-Lösung konkurrieren (Tab. 1). Die Studienergebnisse sind hier ähnlich, die Patientenzahlen aber niedriger [9–12]. Außerdem ist zu erwarten, dass diese Substanzen in Zukunft eine geringere Rolle spielen werden, weil das Hämoglobin aus verfallenen menschlichen Blutkonserven gewonnen wird. Die Ressourcen dieses Rohstoffs sind verhältnismäßig gering. So verfallen von den in der Blutbank eines typischen Klinikums der Maximalversorung hergestellten Blutkonserven lediglich 2 % [persönliche Mitteilung Fritz Fiedler, Transfusionsbeauftragter am Institut für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Universitätsklinikum Mannheim]. Um auch nur geringe Teile des Blutbedarfs mit solchen Hämoglobin-Lösungen abzudecken, wäre kaum Rohmaterial für die Produktion vorhanden. So werden diese Präparate wahrscheinlich nur für den Einsatz bei speziellen Zwecken in Frage kommen.

Perfluorcarbone

Anders ist die Situation bei den Perfluorcarbonen: Diese können unbegrenzt synthetisiert werden. Aus den Studien mit OxygentTM (Perfluoroctylbromid 98%) bei orthopädischen und herzchirurgischen Patienten liegen ähnliche Ergebnisse vor wie aus Studien mit Hämoglobin-Lösungen. Wegen der geringeren intravasalen Verweildauer waren die Ergebnisse jedoch etwas weniger günstig. In einer größeren Studie mit 147 orthopädischen Patienten konnte nur der Zeitpunkt der Fremdbluttransfusion hinausgeschoben werden [13]. Die neuesten Untersuchungen hatten jedoch günstigere Ergebnisse. Es handelt sich dabei um eine Studie mit 36 herzchirurgischen Patienten [14] und eine weitere mit 330 nicht-herzchirurgischen Patienten mit Blutverlusten > 20 ml/kg KG [15]. In beiden Studien wird von einer verminderten Anzahl transfusionspflichtiger Patienten berichtet, und darüber hinaus von einer Verminderung der Fremdbluttransfusionen im Gesamtkollektiv.

PerftoranTM ist eine 2 : 1-Mischung aus Perfluordecalin und Perfluormethylcyclohexylpiperidin, die bisher ausschließlich in Russland eingesetzt wird. Obwohl diese Perfluorcarbon-Emulsion dort bereits seit 1997 zugelassen ist, liegen international nur wenig Informationen zu ihren Einsatzmöglichkeiten vor [1]. Nach den verfügbaren Informationen scheint die Sauerstoff-Transportfähigkeit dieser Emulsion zwischen der von FluosolTM und OxygentTM zu liegen (Abb. 1, Tab. 2). In der internationalen Literatur sind die Angaben zu dieser Aufbereitung von Perfluorcarbonen jedoch entweder relativ alt oder liegen nur in russischer Sprache vor [1]. Nach neueren Informationen scheint jedoch auch in Russland Interesse zu bestehen, diese Emulsion international zu vermarkten [1].

Augmentierte akute normovolämische Hämodilution (A-ANHTM)

Zur Einsparung weiterer Fremdbluttransfusionen kann bei der Verwendung von sauerstofftragenden Blutersatzmitteln die Technik der augmentierten akuten normovolämischen Hämodilution (A-ANHTM) angewendet werden [16]. Dabei werden dem Patienten unmittelbar präoperativ Eigenblutkonserven abgenommen und das Volumen durch Hämoglobin-Lösung oder Perfluorcarbon-Emulsion ersetzt. Da die zur Hämodilution verwendeten Substanzen die Sauerstoff-Transportkapazität des entnommenen Bluts ersetzen, ist es möglich, eine größere Menge Eigenblut zu gewinnen als bei herkömmlichen Hämodilutionsverfahren. Der intraoperative Blutverlust besteht dann zu einer gewissen Menge aus Hämoglobin-Lösung oder Perfluorcarbon-Emulsion mit kurzer Plasmahalbwertszeit, während gegen Ende des Eingriffs das durch die Hämodilution eingesparte Eigenblut zurückgegeben werden kann.

Insgesamt ist auf der Basis der aktuellen Studienergebnisse zu erwarten, dass sauerstofftragende Blutersatzmittel in Zukunft bei einer Reihe operativer Eingriffe die Anzahl transfusionspflichtiger Patienten senken und die Notwendigkeit der Transfusion von Fremdblut vermindern können.

Einsatz in Notfällen

Sauerstofftragende Blutersatzmittel haben darüber hinaus noch andere Eigenschaften, die sie von normalem Blut unterscheiden. Insbesondere von Bedeutung ist, dass der Transport von Sauerstoff nicht an korpuskuläre Bestandteile gebunden ist. Das heißt, die Viskosität dieser Substanzen und die Viskosität damit diluierten Bluts ist niedriger als bei normalem Blut. Man könnte deshalb erwarten, dass der Blutfluss in den peripheren Gefäßen schneller ist und die Gewebe besser mit Sauerstoff versorgt werden. Ebenfalls könnten Orte mit Sauerstoff versorgt werden, die ein Erythrozyt nicht erreicht, zum Beispiel Kapillaren mit geschwollenem Endothel oder adhärierenden Leukozyten, wie sie in ischämischen Geweben vorliegen [17].

Sauerstofftragende Blutersatzmittel kämen hier eher einem Pharmakon gleich, das zur Therapie von Gewebe-Ischämien eingesetzt werden könnte.

Tierexperimentelle Studien

In den letzten 10 Jahren konnten insbesondere bei der Therapie der zerebralen Ischämie in Tierversuchen beachtliche Erfolge erzielt werden. So hatten Ratten mit Schlaganfall seltener Hirnödeme, ein geringeres Infarktvolumen und weniger neurologische Folgeschäden, wenn ihr Blut während oder bis zu einer Stunde nach Beginn des Insults mit einer Lösung von Diaspirin-stabilisiertem Hämoglobin hämodiluiert wurde. Ähnliche Erfolge fanden sich bei Subarachnoidalblutungen. Nach Hämodilution mit Hämoglobin-Lösung waren Gefäßspasmen geringer ausgeprägt. Ratten, Katzen, Hunde und Affen konnten nach hämorrhagischem Schock erfolgreich wiederbelebt werden. Sie überstanden auch globale Ischämien besser nach Transfusion von Hämoglobin-Lösung. Bereits Ende der 80er und Anfang der 90er Jahre fanden sich ähnlich gute Resultate im Tierversuch mit Perfluorcarbon-Emulsionen bei zerebraler Ischämie [2, 18].

Klinische Studien

Es stellt sich deshalb die Frage, ob Menschen in vergleichbaren Notfallsituationen von einer derartigen Therapie profitieren. In einer Multicenterstudie erhielten Schlaganfallpatienten, bei denen der Beginn der Symptomatik nicht mehr als 18 Stunden zurücklag, wiederholt bis zu 72 Stunden lang eine Lösung von Diaspirin-stabilisiertem Hämoglobin (HemassistTM, Baxter) [19]. Das Ergebnis dieser Studie war aber negativ: Die Patienten, die Hämoglobin-Lösung erhalten hatten, hatten einen höheren Grad an neurologischen Folgeschäden als die Kontrollgruppe. Als einer der unabhängigen Parameter hierfür wurde die Gabe von Hämoglobin-Lösung eruiert.

Etwa zur selben Zeit wurde eine Studie eingestellt, bei der die gleiche Hämoglobin-Lösung zum temporären Blutersatz bei Traumapatienten vorgesehen war. Ursprünglich sollten hier über 800 Patienten einbezogen werden. Nach Therapie der ersten 98 Patienten zeigte sich aber, dass die Letalität in der Gruppe, die Hämoglobin-Lösung erhalten hatte, signifikant höher war als in der Kontrollgruppe [20].

Bei der Studie mit Schlaganfallpatienten ist offensichtlich, was bereits Tierversuche gezeigt hatten, dass nämlich bei Therapiebeginn 18 Stunden nach Beginn der Symptomatik zu viel Zeit verstrichen ist, als dass eine Sauerstofftherapie noch eine positive Wirkung hätte. Gleichzeitig ergab eine akribische Untersuchung der Todesfälle aus der Traumastudie, dass nahezu alle Todesfälle in der Gruppe mit Hämoglobin-Lösung klinisch unvermeidlich gewesen seien [21]. Die Entwicklung von Hämoglobin-Lösungen für die Anwendung bei Menschen geriet in eine Krise und Diaspirin-stabilisiertes Hämoglobin wurde vom Hersteller vom Markt zurückgezogen mit dem Hinweis, man werde sich in Zukunft auf gentechnisch hergestellte Hämoglobine konzentrieren.

Ursachen der Fehlschläge klinischer Studien mit Hämoglobin-Lösungen

Die Entwicklung sauerstofftragender Blutersatzmittel geriet dadurch in eine vorübergehende Krise. Es wurde über die Ursachen des Scheiterns nachgedacht und es fanden sich einige Hinweise dafür in Untersuchungen aus den 90er Jahren, die wenig beachtet worden waren. Eine Reihe möglicher Ursachen für die negativen Ergebnisse wurden benannt [22]:

  • Freies Hämoglobin wirkt neurotoxisch auf Hirnzellkulturen von Ratten und Mäusen [23].
  • Freies Hämoglobin kann durch Oxidation zur Bildung von freien Radikalen führen [24].
  • Freies Hämoglobin kann die Infektanfälligkeit steigern. Septische Mäuse wiesen nach Gabe von Hämoglobin-Lösung eine erhöhte Letalität auf [25].
  • Die Viskositätsverminderung nach Hämodilution mit Hämoglobin-Lösung kann sich auch ungünstig auswirken. Nicht im Gehirn, wohl aber im peripheren Gewebe scheint die Interaktion der Scherkräfte des Bluts mit dem Gefäßendothel ein Regulationsfaktor für die Durchblutung zu sein. Eine verminderte Blutviskosität kann hier zu Vasokonstriktion und zur Verminderung der Durchblutung führen [26].
  • Die Lösung von Diaspirin-stabilisiertem Hämoglobin ist ein schlechter Plasmaexpander. Durch Extravasation von Hämoglobin sinkt der onkotische Druck im Plasma, sodass es zu einer Volumenverschiebung ins interstitielle Gewebe kommt und damit zu einer intravasalen Volumenkontraktion, die im Volumenmangelschock gerade vermieden werden muss [27].
  • Als wahrscheinlichster Grund für die möglichen schädlichen Auswirkungen von Diaspirin-stabilisiertem Hämoglobin wird das vasokonstriktorische Potential in der peripheren Zirkulation diskutiert [22], und zwar durch Bindung von Stickstoffmonoxid, Freisetzung von Endothelin und Sensibilisierung adrenerger Rezeptoren.

In einer Reihe tierexperimenteller Studien wurde belegt, dass Diaspirin-stabilisiertes Hämoglobin zwar zu einer Erhöhung der Sauerstoff-Transportkapazität des Bluts führt, gleichzeitig aber der periphere Gefäßwiderstand steigt und damit die periphere Sauerstoffversorgung durch Verminderung des Herzzeitvolumens in einigen Geweben nicht verbessert oder sogar reduziert wird [22].

Beherrschung der Nebenwirkungen von Hämoglobin-Blutersatzmitteln

Mittlerweile existieren eine Reihe von Handlungsmöglichkeiten, bei den genannten Problemen Abhilfe zu schaffen:

  • Polymerisierung
  • Verwendung von Rinder-Hämo-globin
  • Chemische Aufbereitung
  • Gentechnische Herstellung
  • Mikroverkapselung

Einige sind bereits bei den derzeit klinisch geprüften Hämoglobin-Lösungen verwirklicht.

Polymerisierung

Untersuchungen in Baltimore haben gezeigt, dass die Vasokonstriktion dann erfolgt, wenn Hämoglobin vom interstitiellen Raum her an die Blutgefäße gebracht wird, nicht jedoch wenn es sich intravasal aufhält [28, 29]. Das heißt, die beobachteten Vasokonstriktionen wurden wahrscheinlich durch Hämoglobinmoleküle verursacht, die durch Endothelporen in den interstitiellen Raum diffundiert waren. Eine Abhilfemöglichkeit besteht darin, die Hämoglobinmoleküle zu polymerisieren. Durch die Größe der Polymerisate sind sie dann weniger in der Lage, in
das Interstitium zu diffundieren.

Ebenfalls in Baltimore ist ein experimentelles Hämoglobin-Polymer von 21 Megadalton (etwa 300-mal größer als ein einzelnes Hämoglobinmolekül) synthetisiert worden, das nicht extravasiert und nicht zu Vasokonstriktion führt [29].

Alle Hämoglobine, die derzeit kommerziell im Rennen sind, sind polymerisiert.

Eines dieser Hämoglobine ist PolyHemeTM von Northfield Laboratories. Es ist mit Glutaraldehyd polymerisiert und pyridoxyliert um eine ähnliche Sauerstoffbindungskapazität wie im menschlichen Blut herzustellen. Diese Substanz ist bisher als einzige erfolgreich bei Traumapatienten getestet worden [11, 12], allerdings in einer vergleichenden Studie bei nur 44 Patienten [11]. Die Untersucher hatten während des gesamten Krankheitsverlaufs einzelnen Patientengruppen bis zu 3 l Hämoglobin-Lösung pro Patient infundiert, ohne dass Nebenwirkungen auftraten [11]. Außerdem ist dokumentiert, dass Vasopressoreffekte fast vollständig zu fehlen scheinen. Die klinische Prüfung dieser Substanz ist weit fortgeschritten. Bei einzelnen Patienten wird von Infusionsmengen bis zu
10 l berichtet. PolyHemeTM könnte sich damit zum speziellen Einsatz in der Notfallmedizin eignen.

Verwendung von Rinder-Hämoglobin oder chemischen Aufbereitungen

Nach der intravenösen Infusion einer Lösung von bovinem, Fumaryl-beta-beta-stabilisiertem Hämoglobin bei Katzen konnte gezeigt werden, dass die Vasokonstriktion durch Stickstoffmonoxidbindung auf das Intestinum, die Niere und Nebenniere begrenzt ist, dagegen Hirn, Herz und Skelettmuskel davon ausgenommen sind [30, 31]. Bei Hunden wurde nach einem nahezu vollständigen Austausch des Bluts gegen eine Lösung von bovinem Hämoglobin im Skelettmuskel eine höhere Sauerstoffspannung gefunden als vor dem Austausch [32].

Bei der Verwendung von Rinder-Hämoglobin für die humane Anwendung, wie bei HemopureTM (Biopure) stellt sich die Frage nach dem Risiko der Übertragung der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE). Der Hersteller Biopure gibt dazu an, dass das Hämoglobin für ihr Produkt, zusätzlich zur Verwendung spezieller Reinigungstechniken, von speziell zu diesem Zweck gezüchteten, in separaten Herden gehaltenen Rindern aus den USA, einem BSE-freien Land, gewonnen würde. Herkunft, Gesundheitszustand, Ernährung (kein Säugetierprotein) und jugendliches Alter der Rinder seien wohldokumentiert. Das Risiko einer Übertragung sei kleiner als 1 : 100 Mio.

Weiter besteht die Möglichkeit, das Hämoglobinmolekül zielgerichtet chemisch zu manipulieren. So wurde ein Antioxidans in Form eines kovalent gebundenen Nitroxids in ein Hämoglobinmolekül eingefügt, das den Stickstoffmonoxid-bindenden Effekt hemmt. Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass ein solches Hämoglobin die Erhöhung des peripheren Widerstands in der Zirkulation hemmt und die Überlebensrate bei Resuszitation nach Schock steigert [33].

Kürzlich wurde ein Hämoglobin vorgestellt, das mit Superoxiddismutase und Katalase vernetzt ist und im Tierversuch Reperfusionsschäden in ischämischem Hirngewebe vermeidet [34].

Gentechnische Verfahren

Einen Schritt weiter geht die Ankündigung von Baxter, in Zukunft auf Hämoglobine der zweiten Generation, das heißt auf gentechnisch hergestellte Hämoglobine, zu setzen. Hier lassen sich möglicherweise die Eigenschaften der Hämoglobine im Voraus bestimmen.

Mit gentechnischen Methoden ist vor einigen Jahren ein einzigartiger allosterischer Effekt des Krokodil-Hämoglobins erfolgreich in menschliches Hämoglobin überführt worden. Nach Ersatz von nicht mehr als 12 Aminosäuren konnte der so genannte Hydrogencarbonat-Effekt des Krokodil-Hämoglobins im menschlichen Hämoglobin reproduziert werden („Hb Scuba“). Dieser Effekt ermöglicht es Alligatoren, Kaimanen und Krokodilen, lange Zeit unter Wasser zu verweilen. Der metabolische Stimulus von CO2 führt beim Krokodil-Hämoglobin zur Abgabe großer Mengen von Sauerstoff an das Gewebe. Wenn Hydrogencarbonat dagegen fehlt, ist die Sauerstoff-Affinität von Krokodil-Hämoglobin zu hoch, um Sauerstoff abzugeben [35]. „Hb Scuba“ könnte so die Oxygenierung in den Körpergeweben verbessern, die Sauerstoff am nötigsten brauchen und eine hohe CO2-Produktion aufweisen. Klinische Vorteile würden in einer besseren Oxygenierung ischämischer Gewebe bestehen, zum Beispiel bei Transplantaten, nach koronarer Angioplastie oder während der Kardioplegie beim kardiopulmonalen Bypass.

Mikroverkapselung

Schließlich wird seit langem daran gearbeitet, in einer dritten Generation von Hämoglobinen wieder zum Ausgangspunkt zurückzukehren, nämlich das Hämoglobin, möglicherweise zusammen mit einigen nützlichen Enzymen, in künstliche Erythrozyten einzuschließen. In solchen Systemen ist das Hämoglobin nicht der intravaskulären Umgebung ausgesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass das vasoaktive Potential von Hämoglobin unter diesen Bedingungen reduziert ist [36–40]. Zusätzlich ermöglicht die Mikroverkapselung den Einschluss von Antioxidanzien, Enzymen und Medikamenten [41, 42]. Die Entwicklung dieser Mikrokapseln leidet derzeit allerdings an ihrer raschen Entfernung aus dem Blut durch das retikuloendotheliale System und an immunologischen Problemen.

Perfluorcarbone beim Notfalleinsatz in klinischen Studien

Bei sauerstofftragenden Perfluorcarbonen sind dagegen die weitere Entwicklung der Studien und eventuelle Zulassungen abzuwarten. Anfang 2001 wurde eine klinische Studie begonnen, bei der Patienten mit schweren Schlaganfällen durch eine Perfusion der Liquorräume mit einer sauerstofftragenden Perfluorcarbon-Lösung behandelt werden sollen. Im Tierversuch konnten mit einer solchen Behandlung gute Erfolge erzielt werden. Ergebnisse dieser klinischen Untersuchung liegen derzeit noch nicht vor.

Einsatz künstlicher Sauerstoffträger als Pharmaka

Aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften können künstliche Sauerstoffträger neben der Behandlung von Blutverlusten auch für Zwecke eingesetzt werden, die durch die Transfusion von Erythrozyten nicht zu ereichen sind. Nachfolgend werden Einsatzgebiete, in denen derzeit klinische Studien durchgeführt werden, genannt.

Transplantationsmedizin

Transplantatorgane konnten durch Perfusion mit künstlichen Sauerstoffträgern erfolgreich konserviert [43, 44] und auch nach prolongierter Perfusion erfolgreich transplantiert werden [45].

Renale Anämie

Nach der Infusion von Diaspirin-stabilisiertem Hämoglobin bei Dialysepatienten wurden keine Spuren von Hämoglobin im Dialysat gefunden [46]. Diese Applikation scheint demnach sicher zu sein. Weitere Studien mit Raffinose-stabilisiertem, polymerisiertem menschlichem Hämoglobin (HemoLinkTM, Hemosol) bei chronischer renaler Anämie werden derzeit durchgeführt.

Sichelzellenerkrankung

Hämoglobin-Lösungen sind bereits Patienten mit latenter Sichelzellenanämie ohne größere Nebenwirkungen infundiert worden [47]. Der beobachtete Anstieg der Herzfrequenz war dabei geringer als nach Infusion von Kochsalz-Lösung. Weiter wurde in diesen Untersuchungen postuliert, dass die Infusion von Hämoglobin-Lösungen auch eine effiziente therapeutische Maßnahme bei vasooklusiven Perioden der Sichelzellenkrankheit sein könnte [47].

Therapie des septischen Schocks

Während im Allgemeinen Wege gesucht werden, die Stickstoffmonoxid-bindenden Eigenschaften von Sauerstoffträgern auf Hämoglobin-Basis und die damit verbundene Vasokonstriktion zu reduzieren, nützen einige klinische Untersuchungen gerade diese Effekte zur Therapie des septischen Schocks [48, 49]. Mit Diaspirin-stabilisiertem Hämoglobin war es möglich, den Noradrenalin-Bedarf von Patienten mit septischem Schock oder SIRS (systemic inflammatory response syndrome) um die Hälfte zu reduzieren [50].

Chemotherapie von Karzinomen

Hypoxische Tumorzellen sind sehr resistent gegen Radio- und Chemotherapie. Die Infusion künstlicher Sauerstoffträger erhöht die Sauerstoffversorgung solider Tumoren und damit ihre Radiosensitivität. Sowohl im Tierversuch als auch in klinischen Studien konnte dies nach Infusion von Perfluorcarbonen gezeigt werden [51]. Derzeit haben Phase-II-Studien mit Polyoxyethylenglycol-konjugiertem bovinem Hämoglobin (PEG-Hb, Enzon) dasselbe Ziel.

Reduktion von Luftembolien beim kardiopulmonalen Bypass

Nach kardiopulmonalem Bypass sind neurologische und neuropsychologische Schäden als Folge von Mikroembolien, entstanden durch Kanülierung, Hypothermie und extrakorporale Oxygenierung, eine erhebliche Quelle postoperativer Morbidität. Im Tierversuch konnten Perfluorcarbone durch ihre Fähigkeit, Gas zu lösen, solche Mikroembolien reduzieren. Selbst massive Luftembolien hatten keinen Hirninfarkt zur Folge, wenn das Priming des Bypass mit Perfluorcarbon statt einer kristalloiden Lösung durchgeführt worden war [52, 53]. Derzeit wird in klinischen Studien eine Emulsion von Perfluorodichloroctan (OxyfluorTM, HemaGen) für diesen Zweck geprüft.

In der Grundlagenforschung können künstliche Sauerstoffträger als Werkzeuge für vereinfachte Versuchsabläufe benutzt werden, die das Verständnis von Sauerstofftransport und -verbrauch, Gefäßfunktionen und Regulation der Gewebeperfusion unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen erweitern [54–57].

Schlussfolgerungen

Sauerstofftragende Blutersatzmittel besitzen zwar die wichtigste Eigenschaft des normalen Bluts, Sauerstoff in die peripheren Gewebe zu transportieren, es wäre jedoch zu gewagt, sie bereits als „künstliches Blut“ zu bezeichnen (Tab. 3). Es fehlen ihnen nahezu alle anderen Eigenschaften des natürlichen Bluts. Diese bestehen unter anderem in den immunologischen und hämostatischen Funktionen der korpuskulären Blutbestandteile und des Blutplasmas, den Enzym- und Transportfunktionen der Plasmaproteine, der Trägerkapazität für diverse organische Moleküle und den metabolischen und Pufferfunktionen der Erythrozyten.

Sauerstofftragende Blutersatzmittel eignen sich dagegen als temporärer perioperativer Blutersatz bei elektiven chirurgischen Eingriffen, verringern die Transfusion von Fremdblut und vermeiden sie in vielen Fällen ganz. Auf diesem Feld werden sie in Zukunft sicher eine Rolle spielen.

Bei den im Tierexperiment simulierten Notfallsituationen von Gewebe-Ischämien zeigen sich ebenfalls therapeutische Möglichkeiten.

Um jedoch sauerstofftragende Blutersatzmittel erfolgreich als Pharmaka für Notfälle mit drohender oder bestehender Gewebe-Ischämie beim Menschen einzusetzen, sind noch weitere klinische Studien, wahrscheinlich auch mit neueren Blutersatzstoffen, nötig.

Die Erfahrung zeigt, dass die Entwicklung sauerstofftragender Blutersatzmittel einen derartigen finanziellen, organisatorischen und zeitlichen Aufwand beinhaltet, dass nicht jede im Labor synthetisierte Substanz den Weg in die klinische Prüfung findet, auch wenn sie interessante theoretische Eigenschaften aufweist.

Die ersten internationalen Zulassungen für sauerstofftragende Blutersatzmittel zum Routinegebrauch werden ein breites Feld für klinische Beobachtungen und Erfahrungen liefern.

Literatur

1. „Perftoran“ Scientific-Production Company. Perftoran-Blood substitute with gas-transporting function. Moscow, Russian Academy of Sciencies, “Perftoran” Scientific-Production Company (o. J.).

2. Rebel A, Frietsch T, Quintel M, Lenz C, et al. Zerebrale Effekte von Perfluorcarbonen. Nervenarzt 1999;70:679–87.

3. Frietsch T, Lenz C, Waschke KF. Artificial blood. Recent advances in anaesthesia and analgesia 2000;21:103–26.

4. Hughes GS Jr, Antal EJ, Locker PK, Francom SF, et al. Physiology and pharmacokinetics of a novel hemoglobin-based oxygen carrier in humans. Crit Care Med 1996;24:756–64.

5. Levy JH, Goodnough LT, Greilich PE, Parr GV, et al. Polymerized bovine hemoglobin solution as a replacement for allogeneic red blood cell transfusion after cardiac surgery: results of a randomized, double-blind trial.
J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:35–42.

6. LaMuraglia GM, O’Hara PJ, Baker WH, Naslund TC, et al. The reduction of the allogenic transfusion requirement in aortic surgery with a hemoglobin-based solution. J Vasc Surg 2000;
31:299–308.

7. Sprung J, Kindscher JD, Wahr JA, Levy JH, et al. The use of bovine hemoglobin glutamer-250 (Hemopure) in surgical patients: results of a multicenter, randomized, single-blinded trial. Anaesth Analg 2002;94:799–808.

8. Jacobs E. Clinical update: HemopureTM – a room temperature stable hemoglobin oxygen carrier. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2001;36(Suppl 2):S121–2.

9. Cheng D, Martineau R, MacAdams C, Cain J, et al. Safety of HemolinkTM as an oxygen therapeutic in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Anaesth Analg 2001;92:SCA3.

10. Hill SE, Gottschalk L, Chelly J, Carmichael L, et al. Safety and efficacy of o-raffinose crosslinked human hemoglobin in patients undergoing coronary bypass grafting. Anaesth Analg 2001;92:SCA4.

11. Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Burch JM, et al. The first randomized trial of human polymerized hemoglobin as a blood substitute in acute trauma and emergent surgery. J Am Coll Surg 1998;187:113–20.

12. Gould SA, Moore EE, Moore FA, Haenel JB, et al. Clinical utility of human polymerized hemoglobin as a blood substitute after acute trauma and urgent surgery. J Trauma 1997;43:325–31.

13. Spahn DR, van Brempt R, Theilmeier G, Reibold JP, et al. Perflubron emulsion delays blood transfusions in orthopedic surgery. European Perflubron Emulsion Study Group. Anesthesiology 1999;91:1195–208.

14. Hill SE, Leone BJ, Faithfull NS, Flaim KE, et al. Perflubron emulsion (AF0144) augments harvesting of autologous blood: A phase II study in cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002;16:555–60.

15. Spahn DR, Waschke KF, Standl T, Motsch J, et al. Use of perflubron emulsion to decrease allogeneic blood transfusion in high-blood-loss non-cardiac surgery: results of an European phase 3 study. Anesthesiology 2002;97:1338–49.

16. Kemming G, Habler O, Zwissler B. Augmented acute normovolemic hemodilution (A-ANHTM) in cardiac and non-cardiac patients. Anaesthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2001;36(Suppl 2):S107–9.

17. Garcia JH, Liu KF, Yoshida Y, et al. Brain microvessels: factors altering their patency after the occlusion of a middle cerebral artery (Wistar rat). Am J Pathol 1994;145:728–40.

18. Lenz C, Waschke KF. Artificial oxygen carriers and the cerebral circulation. ains 2001;36:S110–3.

19. Saxena R, Wijnhoud AD, Carton H, Hacke W, et al. Controlled safety study of a hemoglobin-based oxygen carrier, DCLHb, in acute ischemic stroke. Stroke 1999;30:993–6.

20. Sloan EP, Koenigsberg M, Gens D, Cipolle M, et al. Diaspirin cross-linked hemoglobin (DCLHb) in the treatment of severe traumatic hemorrhagic shock: a randomized controlled efficacy trial. JAMA 1999;282:1857–64.

21. Sloan EP, Koenigsberg M, Brunett PH, Bynoe RP, et al. Post hoc mortality analysis of the efficacy trial of diaspirin cross-linked hemoglobin in the treatment of severe traumatic hemorrhagic shock. J Trauma 2002;52:887–95.

22. Winslow RM. alphaalpha-crosslinked hemoglobin: was failure predicted by preclinical testing? Vox Sang 2000;79:1–20.

23. Panter SS, Vandegriff KD, Yan PO, Regan RF. Assessment of hemoglobin-dependent neurotoxicity: alpha-alpha crosslinked hemoglobin. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 1994;22:399–413.

24. Alayash AI, Fratantoni JC, Bonaventura C, Bonaventura J, et al. Nitric oxide binding to human ferrihemoglobins cross-linked between either alpha or beta subunits. Arch Biochem Biophys 1999;303:332–8.

25. Griffiths E, Cortes A, Gilbert N, Stevenson P, et al. Haemoglobin-based blood substitutes and sepsis. Lancet 1995;345:158–60.

26. Tsai AG, Friesenecker B, McCarthy M, Sakai H, et al. Plasma viscosity regulates capillary perfusion during extreme hemodilution in hamster skinfold model. Am J Physiol 1998;275:H2170–80.

27. Migita R, Gonzales A, Gonzales ML, Vandegriff KD, et al. Blood volume and cardiac index in rats after exchange transfusion with hemoglobin-based oxygen carriers. J Appl Physiol 1997;82:1995–2002.

28. Asano Y, Koehler RC, Ulatowski JA, Traystman RJ, et al. Effect of cross-linked hemoglobin transfusion on endothelial-dependent dilation in cat pial arterioles. Am J Physiol 1998;275:H1313–21.

29. Bucci E, Watts TL, Kwansa HE, Fasano A, et al. Cell-free hemoglobin, oxygen off-load and vasoconstriction. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2001;36(Suppl 2):S123–4.

30. Ulatowski JA, Nishikawa T, Matheson-Urbaitis B, Bucci E, et al. Regional blood flow alterations after bovine fumaryl beta beta-crosslinked hemoglobin transfusion and nitric oxide synthase inhibition. Crit Care Med 1996;24:558–65.

31. Ulatowski JA, Bucci E, Nishikawa T, Razynska A, et al. Cerebral O2 transport with hematocrit reduced by cross-linked hemoglobin transfusion. Am J Physiol 1996;270:H466–75.

32. Standl TG, Reeker W, Redmann G, Kochs E, et al. Haemodynamic changes and skeletal muscle oxygen tension during complete blood exchange with ultrapurified polymerized bovine haemoglobin. Intensive Care Med 1997;23:865–72.

33. Buehler PW, Mehendale S, Wang H, Xie J, et al. Resuscitative effects of polynitroxylated alpha alpha-cross-linked hemoglobin following severe hemorrhage in the rat. Free Radic Biol Med 2000;29:764–74.

34. Powanda DD, Chang TM. Cross-linked polyhemoglobin-superoxide dismutase-catalase supplies oxygen without causing blood-brain barrier disruption or brain edema in a rat model of transient global brain ischemia-reperfusion. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 2002;30:23–37.

35. Komiyama NH, Miyazaki G, Tame J, Nagai K. Transplanting a unique allosteric effect from crocodile into human hemoglobin. Nature 1995;373:244–6.

36. Rabinovici R, Rudolph AS, Vernick J, Feuerstein G. Lyophilized liposome encapsulated hemoglobine: evaluation of hemodynamic, biochemical, and hematologic responses. Crit Care Med 1994;22:480–5.

37. Rabinovici R, Neville LF, Rudolph AS, Feuerstein G. Hemoglobin-based oxygen-carrying resucitation fluids. Crit Care Med 1995;23:801–4.

38. Rudolph AS. Biomaterial biotechnology using self-assembled lipid microstructures. J Cell Biochem 1994;56:460–8.

39. Yu WP, Chang TM. Submicron biodegradable polymer membrane hemoglobin nanocapsules as potential blood substitutes: a preliminary report. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 1994;22:889–93.

40. Yu WP, Chang TM. Submicron polymer membrane haemoglobin nanocapsules as potential blood substitutes: preparation and characterization. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 1996;24:169–83.

41. Takeoka S, Ohgushi T, Sakai H, Kose T, et al. Construction of artificial methaemoglobin reduction systems in Hb vesicles. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 1997;25:31–41.

42. D’Agnillo F, Chang TM. Polyhemoglobin-superoxide dismutase-catalase as a blood substitute with antioxidant properties. Nat Biotechnol 1998;16:667–71.

43. Skibba JL, Sonsalla J, Petroff RJ Jr, Denor P. Canine liver isolation-perfusion at normo- and hyperthermic temperatures with perfluorochemical emulsion (Fluosol-43). Eur Surg Res 1985;17:301–9.

44. Funakoshi Y, Fujita S, Fuchinoue S, Agishi T, et al. Neo red cell as an organ preservation solution. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 1997;25:407–16.

45. Fuchinoue S, Takahashi K, Toma H, Ashishi T, et al. Clinical experience in kidney preservation with a new fluorocarbon emulsion perfusate. Transplant Proc 1986;18:566–70.

46. Swan SK, Halstenson CE, Collins AJ, Colburn WA, et al. Pharmacologic profile of diaspirin cross-linked hemoglobin in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1995;26:918–23.

47. Gonzalez P, Hackney AC, Jones S, Strayhorn D, et al. A phase I/II study of polymerized bovine hemoglobin in adult patients with sickle cell disease not in crisis at the time of study.
J Investig Med 1997;45:258–64.

48. Privalle C, Talarico T, Keng T, DeAngelo J. Pyridoxalated hemoglobin polyoxyethylene: a nitric oxide scavenger with antioxidant activity for the treatment of nitric oxide-induced shock. Free Radic Biol Med 2000;28:
1507–17.

49. Bone HG. Hemoglobin-based oxygen carriers in sepsis. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2001;36(Suppl 2):S114–6.

50. Reah G, Bodenham AR, Mallick A, Daily EK, et al. Initial evaluation of diaspirin cross-
linked hemoglobin (DCLHb) as a vasopressor in critically ill patients. Crit Care Med 1997;
25:1480–8.

51. Teicher BA. Use of perfluorochemical emulsions in cancer therapy. Biomater Artif Cells Immobilization Biotechnol 1992;20:875–82.

52. Spiess BD, Cochran RP. Perfluorocarbon emulsions and cardiopulmonary bypass: a technique for the future. J Cardiothorac Vasc Anesth 1996;10:83–9.

53. Briceno JC, Rincon IE, Velez JF, Castro I, et al. Oxygen transport and consumption during experimental cardiopulmonary bypass using oxyfluor. ASAIO J 1999;45:322–7.

54. Waschke KF, Krieter H, Hagen G, Albrecht DM, et al. Lack of dependence of cerebral blood flow on blood viscosity after blood exchange with a Newtonian O2 carrier. J Cereb Blood Flow Metab 1994;14:871–6.

55. Waschke K, Schröck H, Albrecht DM, van Ackern K, et al. Local cerebral blood flow and glucose utilization after blood exchange with a hemoglobin-based O2 carrier in conscious rats. Am J Physiol 1993;265:H1243–8.

56. Vogel J, Waschke KF, Kuschinsky W. Flow-independent heterogeneity of brain capillary plasma perfusion after blood exchange with a Newtonian fluid. Am J Physiol 1997;272:H1833–7.

57. Lenz C, Rebel A, Bucci E, van Ackern K, et al. Lack of hypercapnic increase in cerebral blood flow at high blood viscosity in conscious blood-exchanged rats. Anesthesiology 2001;95:408–15.

Für die Verfasser:
Dr. med. Christian Lenz, Institut für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Universitätsklinikum Mannheim, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68163 Mannheim

Tab. 1. Hämoglobin-Lösungen (Hb: Hämoglobin, Met-Hb: Methämoglobin, P50: Halbsättigungsdruck, KOD: kolloidosmotischer Druck)

HemolinkTM / HemopureTM / PolyHemeTM / HemAssistTM

(HBOC-201)

Hersteller Hemosol Inc., Toronto, Canada BioPure Corp., Cambridge, USA Northfield Laboratories Inc., Baxter Healthcare Corp.,
Evanston, USA Deerfield, USA

Vertriebspartner Fresenius Pharmacia Upjohn, Braun Pharmacia –

Rohstoffquelle Human Bovin Human Human

Chem. Modifikation o-Raffinose polymerisiert Polymerisiert mit Glutaraldehyd Pyridoxyliert und polymerisiert Vernetzt mit Diaspirin
mit Glutaraldehyd

Status Phase III, Zulassung bei FDA Phase III, zugelassen in Südafrika Phase III Produktion und Erforschung
beantragt eingestellt

Indikation Perioperativ für orthopädische Chirurgischer Blutverlust, Traumatischer und chirur- Traumatischer und chirur-
und herzchirurgische Eingriffe, hämorrhagischer Schock, gischer Blutverlust gischer Blutverlust
renale Anämie Herzstillstand

Hb-Gehalt 10 ± 0,5 g/dl 13 g/dl 10 g/dl 10 g/dl

Met-Hb < 10 % < 10 % < 3 % 7 %

pH 7,5 7,6–7,9 – 7,36–7,4

Intravaskuläre Dosisabhängig 15–18 h 24 h 24 h Dosisabhängig 4–16 h
Verweildauer

P50 [mm Hg] 34 ± 10 38 28–30 32

KOD [mm Hg] 26 ± 4 18 28–30 40 ± 3

Viskosität [cst] 1,15 ± 0,15 1,3 1,3

Lagerung > 12 Monate Bei Raumtemperatur 24 Monate Bei 4 °C > 12 Monate Gefroren 9 Monate,
bei 4 °C wenige Wochen

Unerwünschte Völlegefühl und Ösophagus- Milde Immunisierung – Blutdruckanstieg, Ikterus, Hämo-
Wirkungen spasmen > 500 mg/kg (Endotoxin < 0,5 EU/ml) globinurie, Serumamylase-Erhö- hung

Besonderheiten Geringe Vasokonstriktion Keine Vasokonstriktion – Massive Vasokonstriktion, in hohen Dosen NO-Scavenging

Abb. 1. Sauerstoffbindungskurven und Löslichkeit von Sauerstoff für Blutplasma, Hämoglobin und Perfluorcarbone in Abhängigkeit vom arteriellen Sauerstoffpartialdruck.

Die Pfeile zeigen den Sauerstoffpartialdruck im Blut an (gestrichelt), bei dem die Perfluorcarbon-Emulsionen bei normalem Gewebepartialdruck von Sauerstoff (senkrechte Linie links) genausoviel Sauerstoff abgeben wie menschliches Blut bei einer Hämoglobinkonzentration von 15 g x dl–1 (5 ml, Pfeil). PFC: Perfluorcarbon

Tab. 2. Perfluorcarbon-Emulsionen

Echogen®

ImagentTM

Fluosol-DATM 20 und -35

Perftoran

OxygentTM

OxyfluorTM

Hersteller

Sonus Pharmaceuticals, Bothell, USA

Alliance Corp., San Diego, USA

Green Cross Corp., Osaka, Japan

Perftoran, Moskau, Russland

Alliance Corp., San Diego, USA

HemaGen/PFC, St. Louis, USA

Perfluorcarbon (PFC)

Dodeca-Perfluorpentan (DDFP)

Mischung aus Perfluorhexan, -propan, -butan, -pentan und -heptan

Perfluorodecalin (PFD) und Perfluortripropylamin (PFTP)

Perfluormethylcyclohexylpiperidin (PFMCP) 2 : 1

Perfluoroctylbromid (PFOB) 98 %,
Perfluor 2 %, AF0144

Perfluordichloroctan (PFDCO)

Formel

C5F12

C3–7F8–16

C10F18 + C9NF21

C10F18 + C12NF23

C8F17Br

C8F16Cl2

Status

Zugelassen

Zugelassen

Vertrieb und Produktion eingestellt

Zugelassen

Phase III

Phase I–II

Indikation

Kontrastmittel

Kontrastmittel für Echokardiographie

Koronarangioplastie bei Risikopatienten

Als sauerstofftransportierender Plasmaersatz

Traumatischer und chirurgischer Blutverlust

Reduktion von Luftembolien bei der Herzchirurgie

Emulgator

Peg Telomer B

DMPC mit Poloxamer 188 und HAES

Pluronic F68

Proxanol 268

Eiweiß-Phospholipid

Eiweiß-Phospholipid

Verhältnis
PFC/Emulgator

2 % w/v

?

20 %/35 % w/v

40 % w/v

60 % w/v

60 % w/v

Abb. 2. a) Reaktionen von freiem Hämoglobin im Blut, b) Verhinderung durch technische Behandlung (2,3-DPG: 2,3-Diphosphoglycerat, KOD: kolloidosmotischer Druck)

Tab. 3. Vor- und Nachteile sauerstofftragender Blutersatzmittel gegenüber der
Bluttransfusion

Vorteile

  • Unbeschränkte Verfügbarkeit (Ausnahme: Hämoglobin-Produkte aus verfallenen menschlichen Blutkonserven)
  • Blutgruppentestung entfällt; deshalb ubiquitäre Anwendbarkeit, auch bei Notfällen vor Ort
  • Längere Lagerungsdauer (1 bis 2 Jahre)
  • Lagerung bei Raumtemperatur möglich; deshalb Entfall der Kühlkette und einfachere Handhabung
  • Übertragung von Bakterien und Viren (Hepatitis, HIV) ausgeschlossen (allerdings auch bei Bluttransfusion mittlerweile extrem selten)
  • Keine Transfusionsreaktionen
  • Preis?

Nachteile

  • Geringe Plasmaverweildauer
  • Neue Nebenwirkungen möglich durch die Hämoglobin-Präparation selbst oder durch den Emulgator bei Perfluorcarbonen
  • Dosisbegrenzung bei Perfluorcarbonen
  • Immunologische Reaktionen bei Hämoglobinen möglich
  • Freisetzung von halogenierten Kohlenwasserstoffen in die Atmosphäre bei Perfluorcarbonen
  • Übertragung von BSE bei Rinder-Hämoglobin theoretisch denkbar
  • Preis?

Arzneimitteltherapie 2003; 21(08)