HIV-Therapie

Resistenzen von Anfang an vermeiden


Dipl.-Biol. Andrea Warpakowski, Itzstedt

Die lang anhaltende Wirksamkeit der HIV-Behandlung wird entscheidend von der Wahl der ersten Therapie beeinflusst. Wichtige Ursache für den Wirkungsverlust der initialen Therapie sind Resistenzmutationen im Virusgenom, die sich auch auf die Folgetherapien negativ auswirken. Mit der fixen Kombination des Proteasehemmers Lopinavir mit niedrig dosiertem Ritonavir (Kaletra®) wurde bisher seit vier Jahren in klinischen Studien und seit zwei Jahren im klinischen Alltag kein resistenzbedingtes Therapieversagen beobachtet. Der Proteasehemmer vermindert auch die Resistenzentwicklung gegen begleitend eingesetzte HIV-Medikamente.

Resistente Viren können sich aufgrund subtherapeutischer Wirkspiegel, hervorgerufen durch verminderte Therapietreue oder mangelnde Bioverfügbarkeit, trotz antiretroviraler Therapie vermehren. Neben Toxizität sind resistenzbedingtes virologisches oder immunologisches Versagen ein wichtiger Grund, die initiale Therapie bei der Hälfte der Patienten schon nach einem Jahr umstellen zu müssen.

Die Boosterung eines Proteaseinhibitors mit geringen Dosen Ritonavir, die selbst nicht antiretroviral wirksam sind, bewirkt eine Hemmung Proteaseinhibitor-abbauender Enzyme. So werden höhere Talspiegel des Proteaseinhibitors erzielt, die eine zuverlässige antivirale Wirkung garantieren, da sie deutlich über der benötigten minimalen Virushemmkonzentration liegen. Die zweimal tägliche Gabe von 400 mg Lopinavir und 100 mg Ritonavir führt zu einem günstigen Verhältnis des Lopinavir-Talspiegels zur minimalen Hemmkonzentration EC50, bei der die Virusvermehrung zu 50 % unterdrückt wird. Dieser so genannte inhibitorische Quotient beträgt für Lopinavir/Ritonavir etwa 70 in Bezug auf die EC50 für Wildtypvirus.

In einer seit vier Jahren laufenden Phase-II-Studie erhielten 100 Patienten als erste Therapie Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit den nucleosidischen Reverse-Transcriptase-Inhibitoren Lamivudin (3TC; z. B. EpivirTM) und Stavudin (d4T; Zerit®). Nach 204 Wochen lag bei 99 % der 72 in der Studie verbliebenen Patienten die Virusmenge < 400 HIV-RNS-Kopien/ml Blut, davon bei 97 % der Patienten auch < 50 Kopien/ml. In der Analyse aller eingeschlossenen Patienten lagen diese Werte bei 71 und 70 % (Intent-to-treat-Analyse). Resistenzmutationen gegen Lopinavir/Ritonavir konnten auch nicht bei den Patienten mit mehr als 400 HIV-RNS Kopien nachgewiesen werden. Insgesamt 28 Patienten brachen die Therapie ab, davon nur sieben wegen Nebenwirkungen von Lopinavir/Ritonavir. Am häufigsten wurden Durchfall und Übelkeit beobachtet.

Die Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir wirkt sich auch auf die Entwicklung viraler Resistenzen gegen die anderen HIV-Medikamente in der Kombinationsbehandlung aus. In einer doppelblinden Vergleichsstudie erhielten insgesamt 653 bisher nicht vorbehandelte Patienten den nicht geboosterten Proteasehemmer Nelfinavir (Viracept®) oder Lopinavir/Ritonavir plus Lamivudin und Stavudin. Nach 60 Wochen Behandlung war die virologische Wirksamkeit signifikant unterschiedlich: mit Lopinavir/Ritonavir erreichten 64 % der Patienten eine Virusmenge < 50 HIV-RNS-Kopien/ml Blut im Vergleich zu 53 % der Patienten mit Nelfinavir. Die genotypische Resistenzanalyse der Patienten mit mehr als 400 HIV-RNS-Kopien/ml ergab nach 96 Wochen im Lopinavir/Ritonavir-Arm keine Lopinavir-Resistenzen und 37 % der untersuchten Proben waren gegen Lamivudin resistent. Die nachgewiesenen Sekundärmutationen und Polymorphismen hatten keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Lopinavir/Ritonavir. Bei den mit Nelfinavir behandelten Patienten traten bei 48 % Resistenzen gegen Nelfinavir und 82 % gegen Lamivudin auf.

Quelle

Dr. Jan van Lunzen, Hamburg, Priv.-Doz. Dr. Keikawus Arastéh, Berlin, Pressegespräch „Resistenzvermeidung – Schlüssel für eine langfristig erfolgreiche Therapie?“, veranstaltet von Abbott im Rahmen des 9. Deutschen und 14. Österreichischen AIDS-Kongresses, Hamburg, 15. Mai 2003.

Arzneimitteltherapie 2003; 21(08)