Ludwin Ley und Thomas Herdegen, Kiel
AmT – Korrektur
Neuroprotektion als „Nebenwirkung“
In dem Artikel sind unter der Überschrift CSE-Hemmmer bei der HPS-Studie und der PROSPER-Studie versehentlich falsche Zeiträume für die NNT genannt. So beziehen sich die genannten NNT nicht wie angegeben auf 1 Jahr, sondern auf den gesamten Behandlungszeitraum von 5 Jahren bei der HPS- bzw. 3,2 Jahren bei der PROSPER-Studie.
Die Primär- und Sekundärprävention, die kurative Therapie sowie die Protektion neurovaskulärer und neurodegenerativer Erkrankungen, wie ischämischer und hämorrhagischer Hirninfarkt, Morbus Parkinson und Alzheimer Demenz, sind wesentliche Ziele der neuropharmakologischen Grundlagenforschung und großer klinischer Studien. Diese Erkrankungen sind von besonderem Interesse, da es gegenwärtig weder prophylaktische noch kausale Behandlungsmöglichkeiten gibt und sie aufgrund der Altersentwicklung der Bevölkerung zunehmend an ökonomischer und volkswirtschaftlicher Bedeutung gewinnen. Für Deutschland wurden in einer Modellrechnung aus dem Jahr 1993 die mit der Pflege von 1,1 bis 1,5 Mio. dementen Patienten (in Alten[pflege]heimen, psychiatrischen Fachkrankenhäusern, bei Pflege zu Hause) verbundenen Gesamtkosten auf 27 bis 37 Mrd. jährlich geschätzt, was Einzelfallkosten pro Patient und Jahr von rund 24 000 entspricht. Dabei entfielen etwa 72 % der Kosten auf die Pflege durch die Angehörigen, und etwa 22 % auf die stationäre Versorgung [1]. 1998 wurden in den USA die Gesamtbehandlungskosten eines Demenzpatienten auf durchschnittlich 200 000 US-$ geschätzt.
Modellrechnungen zufolge soll sich die Anzahl der Patienten mit Morbus Alzheimer in den nächsten 50 Jahren verdreifachen [2]. 4 % bis 8 % aller über 65-jährigen Patienten leiden an einer Demenz, davon 50 bis 70 % an Morbus Alzheimer. Bis zum 80. Lebensjahr beträgt die kumulierte Wahrscheinlichkeit, an einer Demenz zu erkranken, etwa 12 %. Für 90-Jährige steigt sie dann dramatisch auf etwa 55 %. Aufgrund der verhältnismäßig niedrigen primären Ereignisraten neurodegenerativer Erkrankungen ist die Primärprävention jedoch vor dem Hintergrund der Kosten-Nutzen-Relation häufig nicht effizient. Einen hilfreichen Parameter zur Abschätzung des Kosten-Nutzen-Verhältnisses stellt die NNT (number needed to treat) dar. In der Sekundärprävention ist eine Effizienz leichter zu erreichen, da es sich um ein vorselektioniertes Risikokollektiv mit erhöhter Inzidenz kardiovaskulärer oder zerebraler Ereignisse handelt.
Eine kausale, dauerhaft wirksame Therapie ist trotz kostenintensiver Forschungsanstrengungen in den letzten Jahren (Ausrufung des „decade of the brain“) bisher für keine dieser Erkrankungen etabliert. Als eine Konsequenz erfahren zunehmend Substanzklassen die Aufmerksamkeit der pharmakologischen Forschung, die nicht primär zur Behandlung neurodegenerativer und neurovaskulärer Erkrankungen entwickelt wurden. Die Ergebnisse großer multizentrischer Studien sowie Zwischenauswertungen von laufenden Studien deuten darauf hin, dass einige dieser Substanzen die Entstehung und den Verlauf neurodegenerativer und neurovaskulärer Erkrankungen abschwächen oder verzögern können [3] (Tab. 1 und 2).
Dabei handelt es sich im Wesentlichen um die Substanzklasse der Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer (ACE-Hemmer), der selektiven Angiotensin-Rezeptor-1-Antagonisten (AT1-Blocker), der Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (DHP), der CSE-Inhibitoren („Statine“) sowie der nicht-selektiven und selektiven Cyclooxygenase-Hemmstoffe (COX-1- und COX-2-Hemmer). Einbezogen werden hier auch Lithiumsalze und der Immunophilin-Hemmstoff Tacrolimus, obwohl die Diskussionsgrundlage eher experimenteller denn klinischer Natur ist [4]. Der Stellenwert dieser Substanzgruppen sowohl in der Primär- und Sekundärprävention sowie in der Therapie neurodegenerativer und neurovaskulärer Erkrankungen als auch die neuroprotektive Potenz werden anhand der Evidenz aus klinischen Studien erörtert. Unter Prävention (primär oder sekundär) ist die Verminderung der Inzidenz eines Ereignisses, zum Beispiel des Schlaganfalls, zu verstehen. Unter Neuroprotektion versteht man am Beispiel des Schlaganfalls die Verminderung des Schadensereignisses oder bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer die verzögerte Progression der Erkrankung oder die Verbesserung der Symptomatik.
ACE-Hemmer
PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study)
Seit der PROGRESS-Studie, der ersten großen Plazebo-kontrollierten Multicenterstudie zur Untersuchung der Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA), wird der Stellenwert der ACE-Hemmer für diese Indikationen wieder diskutiert. Mehr als 6 000 Patienten wurden über fast vier Jahre entweder mit 4 mg Perindopril als Monotherapie oder in Kombination mit 2 bis 2,5 mg des Thiazid-Diuretikums Indapamid behandelt. Normotensive Patienten profitierten in gleichem Maß wie hypertensive Patienten von der Therapie. Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass gemäß Studienprotokoll nur Blutdruck-Werte > 160/90 mm Hg als hypertensiv galten und eine klinisch signifikante Risikoreduktion für einen Schlaganfall im Vergleich zu Plazebo nur in Kombination mit dem Diuretikum Indapamid erreicht wurde. Diese Definition entspricht jedoch nicht den WHO-Kriterien, die bereits bei Blutdruck-Werten > 140/90 mm Hg von erhöhtem Blutdruck sprechen. Warum nur die Kombinationstherapie zu einer signifikanten Reduktion führt und ob es sich überhaupt um einen spezifisch neuroprotektiven Effekt handelt, ist unklar. Subgruppenanalysen ergaben allerdings, dass die Monotherapie mit Perindopril den Blutdruck durchschnittlich um 5/3 mm Hg, die Kombinationstherapie mit Indapamid um 12/5 mm Hg senkte. Während es unter Monotherapie zu keiner Reduktion kardiovaskulärer und zerebraler Ereignisse im Vergleich zu Plazebo kam, zeigte sich bei Kombinationstherapie eine Verminderung zerebraler Ereignisse von 14,4 % auf 8,5 %, was einer RRR (relativen Risikoreduktion) von 41 % und einer NNT4 Jahre von 17 entspricht. Dies deutet darauf hin, dass die Blutdrucksenkung als therapeutisch wirksames Prinzip bei der Prävention zerebraler Ereignisse durch ACE-Hemmstoffe im Vordergrund steht [5, 6].
CAPPP (Captopril prevention project)
In der CAPPP-Studie mit knapp 11 000 Patienten wurde die Wirkung des ACE-Hemmers Captopril (50 bis 200 mg/Tag) im Vergleich zur konventionellen Therapie mit Diuretika und Betablockern auf den kombinierten primären Endpunkt aus tödlichen und nicht-tödlichen Myokardinfarkten, Schlaganfällen und anderen kardiovaskulären Todesfällen bei Patienten mit isolierter diastolischer Hypertonie > 100 mm Hg untersucht. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,1 Jahre. Die Blutdruck-Werte in der Captopril-Gruppe lagen um durchschnittlich 2 mm Hg höher, und es waren mehr Diabetiker (309 vs. 263) eingeschlossen als in die Vergleichsgruppe. Die Subgruppenanalyse ergab, dass tödliche und nicht-tödliche Schlaganfälle in der Captopril-Gruppe sogar etwas häufiger (3,5 % vs. 2,7 %), aber nicht signifikant häufiger als in der Vergleichsgruppe auftraten. Unter Captopril kam es seltener zu einem Typ-2-Diabetes (6,1 % vs. 6,9 %; NNT1 Jahr = 750). Es bleibt offen, inwieweit es sich um eine anti-diabetogene Wirkung des ACE-Hemmers oder um eine pro-diabetogene Wirkung des Thiazid-Diuretikums und/oder des Betablockers handelt. Lediglich in einer zusätzlich zum Protokoll durchgeführten Subgruppenanalyse der Patienten mit Diabetes mellitus profitierten diese vom ACE-Hemmer mit einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität sowie isoliert kardiovaskulärer Ereignisse [7].
HOPE (Heart outcomes prevention evaluation)
Die HOPE-Studie, eine Plazebo-kontrollierte Studie zur Untersuchung der primärpräventiven Wirkung des ACE-Hemmers Ramipril bei hypertensiven Patienten, die mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor hatten, umfasste insgesamt knapp 9 300 Patienten, die 55 Jahre oder älter waren. Sie wurden durchschnittlich 4,5 Jahre mit 10 mg Ramipril oder Plazebo behandelt. Bei Therapie mit Ramipril kam es zu einer signifikanten Reduktion des relativen Risikos (RRR) für den primären kombinierten Endpunkt aus Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod um 22 % (NNT = 26). Das relative Risiko eines Schlaganfalls sank um 32 % (4,9 % vs. 3,4 %; NNT = 67). Jedoch wurde nur gegen Plazebo und nicht gegen eine alternative, antihypertensive Therapie als Kontrollgruppe getestet.
Zur Untersuchung der Sekundärprävention wurde eine Subgruppenanalyse an etwa 1 000 Patienten mit vorhergegangenem Schlaganfall durchgeführt. Diese ergab ebenfalls eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Herzinfarkt. Die deutliche Blutdrucksenkung um durchschnittlich 10/4 mm Hg (nachts sogar 17/8 mm Hg) in der Ramipril-Gruppe im Vergleich zu Plazebo (5/2 mm Hg) deutet auch hier auf die Blutdrucksenkung als primäre Ursache der Risikoreduktion hin [8].
ALLHAT (Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial)
In der ALLHAT-Studie war die Primärprävention des Schlaganfalls als sekundärer Endpunkt definiert. In die randomisierte, doppelblinde Studie wurden zum einen 10 355 Patienten mit Hypercholesterolämie (auf diesen Teil der Studie wird später näher eingegangen) und zum anderen 33 357 Patienten mit arterieller Hypertonie eingeschlossen, die mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen und 55 Jahre oder älter waren. Die Patienten wurden durchschnittlich 4,9 Jahre beobachtet.
Bei Therapie mit 12,5 bis 25 mg Chlortalidon oder 2,5 bis 10 mg Amlodipin kam es zu vergleichbaren zerebralen Ereignisraten (auch auf diesen Teil der Studie wird später näher eingegangen), während die Therapie mit 10 bis 40 mg Lisinopril die zerebrale Ereignisrate erhöhte. Lisinopril zeigte im Vergleich zu Chlortalidon ein nicht signifikant höheres absolutes Risiko für einen Schlaganfall (ARR = 0,63 %; NNH5 Jahre =159), aber ein signifikant höheres absolutes Risiko für kombinierte kardiovaskuläre Erkrankungen (ARR = 1,94 %; NNH5 Jahre = 52) sowie für eine Herzinsuffizienz (ARR = 1,06 %; NNH5 Jahre = 94). Diese Ergebnisse unterstützen Erfahrungen aus anderen Studien zum günstigen Nutzen-Risiko-Profil einiger Thiazid-Diuretika zur Therapie und Prophylaxe kardiovaskulärer und zerebraler Erkrankungen. Zu erwähnen ist, dass etwa 20 % der Studienteilnehmer Afro-Amerikaner waren, die bekanntermaßen schlechter auf die Therapie mit ACE-Hemmern ansprechen [9, 10].
Fazit
Die PROGRESS-Studie zeigt, dass es bei der Kombinationstherapie aus ACE-Hemmer und Diuretikum im Vergleich zur Monotherapie zu einer signifikanten Senkung zerebraler Sekundärereignisse kommt. In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass die meisten Patienten der HOPE-
Studie ebenfalls zusätzlich mit einem Diuretikum behandelt wurden. Die Kombinationstherapie reduziert das Risiko eines primären oder sekundären zerebralen Ereignisses (Schlaganfall) bei Hochrisikopatienten, sodass eine Therapie zur Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall heute auch unabhängig vom Vorliegen einer Hypertonie empfohlen wird.
Angiotensin-Rezeptorantagonisten
LIFE (Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study)
Die LIFE-Studie, die 9 222 Patienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit essentieller Hypertonie (> 160/95 mm Hg) und linksventrikulärer Hypertrophie einschloss, verglich den Angiotensin-Rezeptorantagonisten Losartan (50 mg/Tag) mit dem Betablocker Atenolol (50 mg/Tag) in der Primärprävention des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Herzinfarkt. Falls der Blutdruck unter Therapie nicht unter 140/90 mm Hg sank, wurde zunächst mit dem Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid (12,5 mg/Tag) kombiniert und, falls dies nicht ausreichend war, die Dosis der Studienmedikation verdoppelt. Insgesamt bekamen 50 % der Patienten in der Losartan-Gruppe und 43 % in der Atenolol-Gruppe die doppelte Dosis von Losartan oder Atenolol. Die Behandlung dauerte im Durchschnitt 4,8 Jahre. Obwohl in beiden Gruppen der Blutdruck vergleichbar sank, war die Risikoreduktion für den Endpunkt Schlaganfall in der Losartan-Gruppe signifikant größer als in der Atenolol-Gruppe. Mit einer Losartan-Therapie erlitten 11 % der Patienten einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall oder verstarben an einem kardiovaskulären Ereignis im Vergleich zu 13 % in der Atenolol-Gruppe. Dies entspricht einer signifikanten relativen Risikoreduktion von 15 % (NNT1 Jahr = 240), die hauptsächlich durch die deutliche Verringerung der Schlaganfälle zustande kam (5 % vs. 7 %; RRR = 29 %; NNT1 Jahr = 270). Die Inzidenz von Herzinfarkten und kardialer Letalität war mit beiden Therapieformen nicht signifikant verschieden. In der Losartan-Gruppe kam es signifikant seltener zum Auftreten eines Diabetes mellitus (6 % vs. 8 %; RRR = 25 %; NNT1 Jahr = 227) und es zeigte sich eine bessere Compliance im Vergleich zu Atenolol. Bezogen auf den primären Endpunkt profitierten Diabetiker signifikant von der Therapie mit Losartan (23 % vs. 18 %; NNT1 Jahr = 69), die Gesamtsterblichkeit verringerte sich ebenfalls signifikant (11 % vs. 17 %; RRR = 35 %; NNT1 Jahr = 68) [11].
SCOPE (Study on cognition and prognosis in the elderly)
In die SCOPE-Studie wurden 4 937 ältere Patienten (Durchschnittsalter 76 Jahre) mit leichter diastolischer Hypertonie (90 bis 99 mm Hg) eingeschlossen, und der Angiotensin-Rezeptorantagonist Candesartancilexetil (8 bis 16 mg) wurde zunächst mit Plazebo, im weiteren Studienverlauf aus ethischen Gründen mit einer antihypertensiven Standardtherapie verglichen. Die Behandlung dauerte durchschnittlich etwa zwei Jahre. Endpunkte waren die Primärprävention von kardiovaskulären und zerebralen Ereignissen sowie der Erhalt der kognitiven Leistungsfähigkeit. Trotz geringer systolischer Blutdrucksenkung um 3,2 mm Hg kam es bei Behandlung mit Candesartan zu einer signifikanten RRR von 11 % für kardiovaskuläre Ereignisse und von 28 % für nicht-tödliche Hirninfarkte. Alle Patienten mit einer antihypertensiven Therapie wurden zu Studienbeginn auf eine Basistherapie mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid eingestellt [12, 13].
ACCESS (Acute Candesartancilexetil evaluation in stroke survivors)
In der ACCESS-Studie mit 342 Patienten kam es zu einer signifikanten Risikoreduktion für zerebrale und kardiovaskuläre Ereignisse, wenn hypertensive Patienten innerhalb von 72 Stunden nach einem Schlaganfall für sieben Tage mit Candesartan (4 bis 16 mg) behandelt wurden. Einschränkend muss gesagt werden, dass das Studiendesign nicht zur Untersuchung eines möglichen Vorteils der Behandlung ausgelegt war, sondern dass geprüft wurde, ob die akute Blutdrucksenkung mit Angiotensin-Rezeptorblockade keine negativen Effekte auf den klinischen Verlauf nach Schlaganfall hat [14].
MOSES (Morbidity and mortality after stroke – Eprosartan versus Nitrendipin for secondary prophylaxis)
In der zur Zeit laufenden MOSES-Studie mit etwa 4 000 Patienten wird der sekundärpräventive Effekt des Angiotensin-Rezeptorantagonisten Eprosartan mit dem des Calciumantagonisten Nitrendipin nach Schlaganfall verglichen. Von dieser Studie erhofft man sich weitere richtungsweisende Erkenntnisse für die Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall [15].
Fazit
In der SCOPE- und der LIFE-Studie kam es zu einer signifikanten Reduktion von Schlaganfällen, die deutlich stärker war als die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse. Dies könnte ein Hinweis auf eine spezifische, zerebrale Wirkung von Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems unabhängig von ihrer antihypertensiven Wirkung sein.
Neuroprotektion durch Antagonisierung von Angiotensin II
Neben kardiovaskulären Wirkungen kann Angiotensin II direkt über AT1- oder AT2-Rezeptoren auf Nervenzellen wirken. So beschleunigt Angiotensin II über den AT2-Rezeptor die Regeneration von peripheren Nervenfasern [16]. Es ist noch völlig unklar, ob dieser an der Ratte erhobene Befund eine therapeutische Relevanz für den Menschen besitzt oder ob die ACE-Hemmung eine periphere Nervenregeneration beeinträchtigt. Im Gegensatz dazu wirkt Angiotensin II über den AT1-Rezeptor degenerativ auf Nervenzellen. Eine zentrale Rolle spielt dabei die über Beta-Arrestin stimulierte Aktivität der c-Jun-N-terminalen Kinasen [17]. Unser Institut und andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass ACE-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptorantagonisten unabhängig von der zerebralen Autoregulation und vom zerebralen Blutdruck sowohl das Infarktareal verkleinern als auch das neurologische Defizit nach zerebraler Ischämie im Tierversuch vermindern [18, 19]. Neben der Aktivierung von prodegenerativen und proapoptotischen Signalwegen wird auch die Generierung von freien Radikalen durch Angiotensin II als degenerativer Wirkungsmechanismus diskutiert [20].
Calciumantagonisten
SYST-EUR (Systolic hypertension in Europe)
In der SYST-EUR-Studie verminderte eine blutdrucksenkende Therapie die Inzidenz der vaskulären Demenz und des Morbus Alzheimer. Damit wurde die Theorie vom Zusammenhang zwischen kardiovaskulärer Erkrankung und dem Auftreten einer Demenz unterstützt.
In diese Plazebo-kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Primärpräventionsstudie wurden 4 695 Patienten eingeschlossen, die ≥ 60 Jahre alt waren und eine isolierte systolische, arterielle Hypertonie (systolischer RR > 160 und < 219 mm Hg¸ diastolischer RR < 95 mm Hg) hatten. Der primäre Endpunkt war definiert als tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfall. Die durchschnittliche Behandlungszeit betrug jedoch nur 24 Monate.
Durch die Therapie mit dem Calciumantagonisten Nitrendipin (10 bis 40 mg/Tag) allein oder in Kombination mit dem ACE-Hemmer Enalapril (5 bis 20 mg/Tag) und dem Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid (12,5 bis 25 mg/Tag), falls dies zur Senkung des systolischen Blutdrucks unter 150 mm Hg erforderlich war, wurde nicht nur die Inzidenz von Schlaganfällen und kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zu Plazebo signifikant gesenkt, sondern auch die Inzidenz der vaskulären Demenz und des Morbus Alzheimer. Das relative Risiko für tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfall sank bei Therapie signifikant um 42 %. Der Blutdruck wurde durchschnittlich um 23/7 mm Hg gesenkt, unter Plazebo um 13/2 mm Hg [21, 22].
SYST-China Trial (Systolic hypertension in China)
In diese Primärpräventionsstudie wurden 2 394 chinesische Patienten, 60 Jahre oder älter, mit isolierter systolischer Hypertonie zwischen 160 und 219 mm Hg eingeschlossen. Sie erhielten entweder eine antihypertensive Therapie beginnend mit dem Calciumantagonisten Nitrendipin und, falls erforderlich, zusätzlich einen ACE-Hemmer und/oder ein Thiazid-Diuretikum, oder Plazebo. Insbesondere Hochrisikopatienten wie Diabetiker profitierten von der Blutdruck senkenden Therapie bezüglich der Häufigkeit des Auftretens tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfälle.
ALLHAT (Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial)
In der ALLHAT-Studie, die in Bezug auf die ACE-Hemmer-Therapie bereits dargestellt wurde, war die Primärprävention des Schlaganfalls als sekundärer Endpunkt definiert. In die randomisierte, doppelblinde Studie wurden 33 357 Patienten mit arterieller Hypertonie eingeschlossen, die mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen und 55 Jahre oder älter waren. Die Patienten wurden durchschnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Bei Therapie mit 12,5 bis 25 mg Chlortalidon oder 2,5 bis 10 mg Amlodipin kam es zu vergleichbaren zerebralen Ereignisraten, während die Therapie mit 10 bis 40 mg Lisinopril die zerebrale Ereignisrate erhöhte. Der Vergleich von Amlodipin mit Chlortalidon ergab jedoch ein etwas höheres absolutes Risiko (ARR = 2,1 %) für eine Herzinsuffizienz (NNH5 Jahre = 48) und ein etwas höheres absolutes Risiko (ARR = 1,64 %) für eine Hospitalisierung oder eine tödliche Herzinsuffizienz (NNH5 Jahre = 61) unter Amlodipin [9].
Fazit
Diese Studienergebnisse geben deutliche Hinweise darauf, dass Calciumantagonisten in der Primär- und Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls wirksam sind, das heißt die Inzidenz des Schlaganfalls vermindern. Für eine neuroprotektive Wirkung im Sinne einer Verminderung der Infarktgröße oder der klinischen Symptomatik beim Schlaganfall gibt es jedoch bisher keine eindeutigen Befunde.
Neuroprotektion durch Calcium-Blockade
Chronischer Bluthochdruck wird begleitet von mikrodegenerativen Veränderungen im Gehirn wie dem Verlust von Nervenzellen und strukturellen Veränderungen der zerebrokortikalen Kapillaren infolge eines chronischen Bluthochdrucks mit Hypertrophie der arteriellen Gefäßwand und Remodelling der Gefäße [23]. Dies erhöht das Verhältnis der Gefäßwanddicke zum Lumen des Gefäßes und nachfolgend den arteriellen Widerstand. Hypertensiv bedingte, strukturelle Gefäßveränderungen führen ebenfalls zu einem erhöhten Widerstand der zerebralen Gefäße, konsekutiv zur zerebralen Minderperfusion und somit zur Minderversorgung des Gehirns mit Sauerstoff und Nährstoffen. Dies führt zu einem gestörten zerebralen Metabolismus [24]. Die zerebrale Hypoperfusion kann zu einem zerebrokapillären Schaden führen, der die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie einer Demenz begünstigt. Elektronenmikroskopische Analysen belegen, dass die degenerativen Veränderungen an zerebrokortikalen Gefäßen von spontan-hypertensiven Ratten strukturelle Ähnlichkeit mit denen von Patienten mit Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson haben [25].
Calciumantagonisten wirken nicht nur durch ihre blutdrucksenkenden Eigenschaften präventiv [26]. Der Calciumionen-Einstrom durch spannungsabhängige Calcium-Kanäle scheint bei der Dysregulation der neuronalen Calciumionen-Konzentration im fortgeschrittenen Alter eine entscheidende Rolle zu spielen. Typische altersbedingte neuronale Funktionseinschränkungen wie das Nachlassen der kognitiven und sensomotorischen Hirnleistungsfunktionen kann durch das Ungleichgewicht der intrazellulären Calcium-Homöostase bedingt sein [27]. Das Enzym Gelsolin verhindert die Calciumionen-Überladung von Neuronen, die durch Aktivierung der Caspase-3 zur Apoptose führen kann [28]. Calciumkanal-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ (DHP) binden an L-Typ-Calciumkanäle und schützen die Zelle vor übermäßigem, schädlichem Einstrom von Calciumionen [29]. Über diesen Mechanismus wirken Calciumantagonisten vasodilatatorisch an der glatten Muskulatur der Gefäßwände und erniedrigen den Gefäßwiderstand sowie den Blutdruck [30].
Für die neuen Dihydropyridin-Calciumantagonisten Lacidipin und Lercanidipin konnten im Tiermodel ebenfalls präventive Effekte auf das Auftreten und Fortschreiten hypertensiv bedingter, zerebraler Mikrozirkulationsschäden gezeigt werden [31]. Neben einer neuroprotektiven Wirkung wird den Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ auch eine Verbesserung der Regeneration zugeschrieben [32].
CSE-Hemmer
In den letzten Jahren ist eine Reihe großer Studien mit CSE-Hemmern durchgeführt worden, die jedoch nicht alle die Risikoreduktion von zerebralen Ereignissen als primären oder sekundären Endpunkt hatten. Bei einigen Studien sind zusätzlich zum Protokoll Subgruppenanalysen zur Untersuchung zerebraler Effekte durchgeführt worden. In einer retrospektiven Untersuchung konnten CSE-Hemmer die Inzidenz des Morbus Alzheimer senken [33].
HPS (Heart protection study)
Die HPS ist die größte randomisierte Interventionsstudie zur Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen mit CSE-Hemmern. Mehr als 20 500 Patienten wurden durchschnittlich fünf Jahre entweder mit täglich 40 mg Simvastatin oder einer Vitaminkombination (600 mg Vitamin E, 250 mg Vitamin C und 20 mg Beta-Carotin) oder Plazebo behandelt.
Die Subgruppenanalyse zur Untersuchung der Sekundärprävention von Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall ergab eine signifikante Risikoreduktion des kombinierten Endpunkts Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulärer Tod bei Behandlung mit Simvastatin. Die Simvastatin-Gruppe zeigte eine signifikant niedrigere Gesamtmortalität von 12,9 % im Vergleich zu 14,7 % unter Plazebo (RRR = 12 %; NNT1 Jahr = 56). Schwere vaskuläre Ereignisse wie nicht-tödliche und tödliche Herzinfarkte (8,7 % vs. 11,8 %; RRR = 26 %; NNT = 33), Schlaganfälle (4,3 % vs. 5,7 %; RRR = 25 %; NNT = 72) sowie Revaskularisierungseingriffe (9,1 % vs. 11,7 %; NNT = 39) wurden jeweils einzeln und in der Gesamtheit (18,8 % vs. 25,2 %; NNT = 19) signifikant vermindert. Das Auftreten von hämorrhagischen Schlaganfällen blieb unbeeinflusst. Am meisten profitierten Patienten mit vorangegangenen Ischämien (Herzinfarkt oder Schlaganfall) und Diabetiker. Es gab jedoch keinen Hinweis auf eine Verbesserung der Hirnleistungsfunktionen unter Simvastatin bei bestehenden kognitiven Störungen.
Alle Altersgruppen und auch Patienten, die keine erhöhten LDL-Cholesterol-Werte hatten, profitierten unabhängig vom Geschlecht gleichermaßen von der Therapie. Die Inzidenz von schwerwiegenden Muskelschäden (Rhabdomyolyse) war nicht signifikant erhöht (0,05 % vs. 0,03 % mit Plazebo) [34].
PROSPER (Prospective study of Pravastatin in the elderly at risk)
In diese randomisierte, Plazebo-kontrollierte Primärpräventionsstudie wurden 5 804 Patienten im Alter von 70 bis 82 Jahren mit Hypercholesterolämie eingeschlossen, die entweder eine zerebrale, koronare oder periphere Gefäßerkrankung oder mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor wie Hypertonus oder Diabetes mellitus hatten. Die Patienten wurden täglich mit 40 mg Pravastatin oder Plazebo für durchschnittlich 3,2 Jahre behandelt.
Die Häufigkeit tödlicher und nicht-tödlicher Herzinfarkte und Schlaganfälle betrug 16,2 % in der Plazebo-Gruppe und 14,1 % in der Pravastatin-Gruppe (RRR = 13 %; NNT1 Jahr = 48). Der Nutzen beruhte jedoch fast ausschließlich auf der Senkung kardialer Ereignisse (12,2 % vs. 10,1 %; RRR = 17 %; NNT1 Jahr = 48). Im Unterschied zur HP-Studie blieb die Inzidenz von Schlaganfällen praktisch unbeeinflusst (4,5 % vs. 4,7 %). Es konnte ebenfalls keine Verbesserung der kognitiven Hirnleistungsfunktionen festgestellt werden. Allerdings zeigte sich ein Trend zur Abnahme von transitorisch-ischämischen-Attacken. Die Gesamtsterblichkeit blieb nahezu unverändert (10,5 % mit Plazebo vs. 10,3 % mit Verum).
Bei Gabe von Pravastatin kam es signifikant häufiger zu einer Krebserkrankung (8,5 % vs. 6,8 %; RRR = 20 %; NNH1 Jahr = 59) [35]. Dieser Trend findet sich auch in der LIPID-Studie, während die HP-Studie keine erhöhte Inzidenz von Krebserkrankungen bei Simvastatin-Therapie zeigte. Metaanalysen geben jedoch keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential der CSE-Hemmer [36].
LIPID (Long–term intervention with Pravastatin in ischaemic disease)
In dieser Studie zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse wurden 9 014 Patienten (Durchschnittsalter 62 Jahre) mit Hypercholesterolämie durchschnittlich 6,1 Jahre mit 40 mg Pravastatin oder Plazebo behandelt. Die Gesamtmortalität sank bei Pravastatin-Therapie um 22 % (ARR = 3,1 %; NNT1 Jahr = 196). Die kardiovaskuläre Letalität sank um 25 % (ARR 2,3 %; NNT1 Jahr = 264) [37].
CARE (Cholesterol and recurrent events trial)
In der CARE-Studie wurden 4 159 Patienten (Durchschnittsalter 59 Jahre) mit Hypercholesterolämie über durchschnittlich fünf Jahre mit 40 mg Pravastatin oder Plazebo zur Primärprävention behandelt. Die Gesamtmortalität sank unter Pravastatin-Therapie um 9 % (ARR = 0,8 %), die kardiovaskuläre Letalität um 15 % (ARR = 0,9 %). Das Auftreten eines Schlaganfalls war als sekundärer Endpunkt definiert. Mit Pravastatin kam es zu einer relativen Risikoreduktion bei Schlaganfällen um 32 % im Vergleich zu Plazebo. Da die Ereignisrate mit 7,3 pro 1 000 insgesamt aber sehr gering war, ist die Anzahl Patienten, die man behandeln muss, um einen Schlaganfall zu vermeiden, mit 435 relativ hoch und rechtfertigt keine primärpräventive Therapie [38].
4S (Scandinavian Simvastatin survival study)
In der 4S-Studie wurden 4 444 Patienten mit Hypercholesterolämie im Durchschnittsalter von 59 Jahren über durchschnittlich 5,4 Jahre mit 20 bis 40 mg Simvastatin oder Plazebo primärpräventiv behandelt. Die Gesamtmortalität sank unter Simvastatin-Therapie um 30 %, dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion (ARR) von 3,3 % und einer NNT1 Jahr von 162. Die kardiovaskuläre Letalität nahm um 35 % ab (ARR 3,2 %; NNT1 Jahr = 166). Eine Post-hoc-Analyse der Daten dieser Studie zeigt eine ähnlich hohe relative Risikoreduktion (RRR = 29 %) für Schlaganfall mit Simvastatin. Auch hier war die Inzidenz von Schlaganfällen gering (etwa 8 von 1 000), sodass die NNT ebenfalls relativ hoch ist [39].
ALLHAT-LLT (Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial)
Auch in diesem Zusammenhang soll die ALLHAT-Studie erwähnt werden. Insgesamt 10 355 Patienten mit erhöhtem LDL-Cholesterol wurden randomisiert entweder mit Pravastatin plus Diät oder nur mit einer empfohlenen Diät primärpräventiv behandelt. Am Ende des Beobachtungszeitraums von sechs Jahren ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Therapiestrategien bezogen auf alle definierten Endpunkte wie koronare Herzerkrankung (RR 9,3 % vs. 10,4 %), Schlaganfall (RR 5,3 % vs. 5,8 %), Herzinsuffizienz (RR 6,0 vs. 6,2 %) und Krebserkrankungen (RR 9,6 % vs. 9,3 %) [40, 41].
ASCOT (Anglo-scandinavian cardiac outcome trial)
In der derzeit laufenden ASCOT-Studie wird die Frage untersucht, ob Patienten mit arterieller Hypertonie und mindestens drei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren sowie Gesamtcholesterol-Werten ≤ 250 mg/l neben der antihypertensiven Behandlung mit dem Calciumantagonisten Amlodipin oder dem Betablocker Atenolol von einer zusätzlichen lipidsenkenden Therapie mit 10 mg Atorvastatin profitieren. In die primärpräventive Studie wurden insgesamt 19 342 Patienten eingeschlossen, von denen 10 297 im Plazebo-kontrollierten, doppelblinden Lipidarm der Studie teilnehmen. Primärer Endpunkt ist der nicht-tödliche Herzinfarkt und die tödliche koronare Herzerkrankung. Als sekundärer Endpunkt ist unter anderem der tödliche und nicht-tödliche Schlaganfall definiert. Die Behandlungsdauer ist für fünf Jahre, das Ende der Studie für 2004 geplant [42].
Fazit
Es ist bekannt, dass die Behandlungsdauer die Inzidenz kardialer und zerebraler Ereignisse beeinflusst. Weiterhin spielt die Bioverfügbarkeit der CSE-Hemmer eine entscheidende Rolle für eine zerebralen Wirkung, die jedoch im Zusammenhang mit der muskelschädigenden Potenz (Stichwort Rhabdomyolyse) bedacht werden muss. Zur Prävention kardialer Ereignisse benötigt man kürzere Behandlungszeiten als zur Prävention zerebraler Ereignisse. Dies deutet darauf hin, dass sich die Pathogenese und der protektive Mechanismus unterscheiden. Unter diesem Gesichtpunkt ist die Behandlungsdauer in der
PROSPER-Studie mit 3,2 Jahren vermutlich zu kurz, um einen Vorteil bezüglich zerebraler Ereignisse zu zeigen.
Anhand der vorliegenden Ergebnisse kann derzeit keine generelle Therapieempfehlung zu CSE-Hemmern zur Primär- und/oder Sekundärprävention zerebraler neurodegenerativer und neurovaskulärer Erkrankungen gegeben werden.
Neuroprotektion durch CSE-Hemmer
CSE-Hemmer besitzen neben ihrer Fähigkeit zur Cholesterol-Senkung im Blut auch direkte protektive Wirkungen auf die Zelle einschließlich der Neuronen [43]. Im Tierversuch konnten CSE-Hemmer nach einem Schlaganfall die Produktion von Radikalen und die Einwanderung von Entzündungszellen ebenso verhindern [44] wie das Absterben von kortikalen Nervenzellen nach NMDA-Exzitotoxizität [45].
Damit können die neuroprotektiven Wirkungen zu den überwiegend vaskulär antiphlogistischen und antioxidativen Eigenschaften der CSE-Hemmer als mögliches therapeutisches Prinzip beitragen. Jedoch wird diese Neuroprotektion durch die niedrige Bioverfügbarkeit der CSE-Hemmer deutlich eingeschränkt, da CSE-Hemmer primär an der Leber ihre Wirkung entfalten und eine stärkere generalisierte Bioverfügbarkeit mit einem erhöhten Risiko der Rhabdomyolyse und der Muskelschädigung einhergeht. In diesem Zusammenhang ist auch ungeklärt, warum CSE-Hemmer an Neuronen neuroprotektiv, an Skelettmuskelzellen jedoch toxisch-degenerativ wirken. Dennoch ist die mögliche Neuroprotektion durch CSE-Hemmer einen Kommentar wert, da sich therapeutische Wirkprinzipien daraus ableiten lassen. Infolge der Hemmung der HMGCoA-Reductase kommt es auch zur Verminderung der Farnesylierung und damit der Verankerung von GTPasen wie Rho oder Rac an der Zellmembran. Diese Proteine spielen eine wesentliche Rolle für die Vermittlung von protektiven und degenerativen Effekten. Über den transmembranären Cholesterol-Stoffwechsel können CSE-Hemmer auch in die Bildung von Aβ eingreifen, das einen pathogenetischen Faktor beim Morbus Alzheimer darstellt [46, 47].
Daneben wirken CSE-Hemmer direkt auf die zerebrale Perfusion, zum Beispiel durch Aktivierung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) [48] und durch Hemmung der vaskulären GTP-Bindungsaktivität [49] insbesondere in der Penumbra nach experimenteller Ischämie im Tierversuch [50].
Cholesterol spielt jedoch auch im Gehirn bei der Bildung und Regeneration von Zellen eine wichtige Rolle. Daher wurde in einer doppelblinden randomisierten Untersuchung an 209 Patienten mit Hypercholesterolämie die Wirkung von Lovastatin auf spezifische neurophysiologische und psychomotorische Parameter untersucht. Tatsächlich ergab sich unter Lovastatin die Tendenz einer Verschlechterung [51].
Zusammenfassend stehen den eindeutigen vaskulären Schutzeffekten der CSE-Hemmer fragliche neuroprotektive Wirkungen gegenüber, wobei neben einer pharmakokinetisch bedingten Wirkungsschwäche (geringe Bioverfügbarkeit) auch noch mit Nebenwirkungen durch die Hemmung der physiologischen Funktionen des Cholesterols zu rechnen ist.
Cyclooxygenase-Inhibitoren
Bei neurodegenerativen Erkrankungen sind die COX-Hemmstoffe als mögliche Behandlungsstrategie des Morbus Alzheimer zunehmend in den Blickpunkt der pharmakologischen Forschung gerückt. So soll eine mindestens zweijährige Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) das Risiko für das Auftreten eines Morbus Alzheimer signifikant reduzieren [52]. Bis heute konnte jedoch in keiner prospektiven Studie eine Verbesserung der kognitiven Hirnleistungsfunktionen von Patienten mit Morbus Alzheimer oder anderen Demenzformen durch Inhibitoren der Cyclooxygenase gezeigt werden [53]. Es gibt jedoch Hinweise auf eine verzögerte Progression des Morbus Alzheimer bei Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika [54].
Präklinische Studien mit Celecoxib lassen darauf schließen, dass das Arzneimittel die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Dies gilt für die meisten NSAR, sodass neben der erwünschten Wirkung auch zentralnervöse Nebenwirkungen auftreten können. Dies ist insbesondere für die Salicylate bekannt, die in therapeutischen Dosen Symptome wie Konfusion, bei Intoxikation sogar delirante Zustände verursachen können. Paracetamol kann bei Überdosierung zur Beeinträchtigung kognitiver Funktionen führen. Müdigkeit, Verwirrung und Gedächtnisstörungen sind für die Arylpropionsäurederivate Naproxen und Ibuprofen sowie für COX-2-Hemmstoffe beschrieben.
BLSA (Baltimore longitudinal study of aging)
In dieser primärpräventiven Studie wurde an 1 686 Patienten der Einfluss von nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Substanzen auf die Inzidenz des Morbus Alzheimer untersucht. Die Patienten wurden durchschnittlich 15 Jahre beobachtet, die Dauer, Dosis und Art der Medikation war nicht fest vorgeschrieben. Bei Patienten, die Acetysalicylsäure oder Paracetamol einnahmen, findet sich kein Hinweis auf eine Risikoreduktion. Ibuprofen und Naproxen hingegen zeigen eine signifikante Risikoreduktion mit Zunahme des Behandlungsintervalls [55].
In einer weiteren randomisierten, doppelblinden Studie an 44 Patienten mit Morbus Alzheimer, die für sechs Monate mit dem nichtsteroidalen Antiphlogistikum Indometacin behandelt wurden, kam es zu einer signifikanten Verbesserung der kognitiven Hirnleistungsfunktionen im Vergleich zu Plazebo [56].
ADAPT (Alzheimer‘s disease anti-inflammatory prevention trial)
In den USA läuft derzeit die Plazebo-kontrollierte ADAPT-Studie, die Patienten über 70 Jahre mit Morbus Alzheimer oder einer anderen Form der Demenz einschließt. Die Behandlung soll fünf bis sieben Jahre dauern. Es werden die beiden COX-Hemmer Naproxen und Celecoxib gegen Plazebo untersucht.
VIGOR (Vioxx gastrointestinal outcomes research study)
In dieser Studie mit 8 076 Patienten zur Untersuchung der gastrointestinalen Verträglichkeit des COX-2-Antagonisten Rofecoxib im Vergleich zu Naproxen kam es mit Rofecoxib signifikant häufiger zu Schlaganfällen. Das bessere Abschneiden von Naproxen wurde durch die zusätzliche thrombozytenaggregationshemmende Wirkung erklärt [57]. Die Studie war jedoch nicht Plazebo-kontrolliert, sodass ein Nutzen von Naproxen letztlich nicht feststeht.
Thrombozytenaggregationshemmung
Darüber hinaus können thrombozytenaggregations- und gerinnungshemmende Substanzen wie Acetylsalicylsäure (ASS) und Heparin die Inzidenz zerebraler Ischämien vermindern. In zwei großen Studien, CAST und IST, wurde die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure in der Akutphase des Schlaganfalls untersucht.
CAST (Chinese acute stroke trial)
Die CAST-Studie ist eine Plazebo-kontrollierte Studie mit mehr als 21 100 Patienten zur Sekundärprävention nach Schlaganfall. Die Behandlung mit 160 mg/Tag Acetylsalicylsäure oder Plazebo für vier Wochen begann innerhalb von 48 Stunden nach Schlaganfall. Die signifikante RRR der Mortalität mit Acetylsalicylsäure betrug 14 % (3,3 % vs. 3,9 %; 343 vs. 398 tödliche Ereignisse) und es kam signifikant seltener zu einem erneuten ischämischen (1,6 % vs. 2,1 %; 167 vs. 215 Fälle), aber etwas häufiger (nicht signifikant) zu einem hämorrhagischen Infarkt (1,1 % vs. 0,9 %; 115 vs. 93 Fälle). Für den kombinierten primären Endpunkt Tod und nicht-tödlicher Schlaganfall nach vier Wochen betrug die RRR 12 % (5,3 % vs. 5,9 %; 545 vs. 614 Fälle), das entspricht 6,8 Fällen weniger bei 1 000 mit Acetylsalicylsäure behandelten Patienten [58].
IST (International stroke trial)
Die IST-Studie mit 19 435 Patienten mit Schlaganfall hatte ein ähnliches Design wie die CAST-Studie. In dieser ebenfalls sekundärpräventiven Studie wurde bei Patienten mit Schlaganfall die Wirksamkeit einer 14-tägigen Behandlung mit 300 mg Acetylsalicylsäure und unfraktioniertem Heparin 5 000 I. E. beziehungsweise 12 500 I. E. zweimal pro Tag (in Kombination oder jeweils alleine) im Vergleich zu unbehandelten Patienten untersucht. Die Patienten in der Heparin-Gruppe erlitten signifikant seltener einen ischämischen Reinfarkt innerhalb von 14 Tagen (2,9 % vs. 3,8 %) im Vergleich zu unbehandelten Patienten, aber häufiger hämorrhagische Infarkte (1,2 % vs. 0,4 %). Insgesamt gab es keinen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt Tod und nicht-tödlicher Schlaganfall (11,7 % vs. 12 %). Bei Gabe von 12 500 I. E. Heparin kam es im Vergleich zu 5 000 I. E. Heparin häufiger zu schweren Blutungen ohne eine verbesserte Wirkung auf den primären Endpunkt. In der Acetylsalicylsäure-Gruppe waren die Reinfarkte (2,8 % vs. 3,9 %) im Vergleich zu unbehandelten Patienten vermindert, ohne dass die Zahl hämorrhagischer Infarkte stieg (0,9 % vs. 0,8 %). Ein Kombination von Acetylsalicylsäure und Heparin ergab keine zusätzliche Verbesserung [59].
Fazit
CAST und IST ergaben eine signifikante, wenn auch geringe Reduktion des kombinierten Endpunkts Tod oder erneuter Schlaganfall unter Acetylsalicylsäure-Therapie. Insgesamt kann Acetylsalicylsäure, wenn es in der Akutphase eines Schlaganfalls gegeben wird, etwa 10 Reinfarkte oder tödliche Ereignisse bei 1 000 behandelten Patienten verhindern. Das entspricht etwa der Anzahl Patienten, die von einer prophylaktischen Langzeitbehandlung mit Acetylsalicylsäure pro Jahr durch Verhinderung eines Schlaganfalls profitieren. Für eine neuroprotektive Wirkung von Acetysalicylsäure im Sinne einer Verminderung der Ischämie oder der klinischen Symptomatik beim Schlaganfall gibt es jedoch keinen eindeutigen Nachweis [60].
Neuroprotektion durch COX-Hemmer
Acetylsalicylsäure entfaltet seine antiphlogistische Wirkung durch Hemmung der Prostaglandin-Synthese. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation und die dadurch verbesserten rheologischen Eigenschaften des Blutstroms sind ein weiteres mögliches Therapieprinzip in der Behandlung neurodegenerativer und neurovaskulärer Erkrankungen [61, 62]. Acetylsalicylsäure und sein Metabolit Natriumsalicylat wirken im ZNS durch Abschwächung der neurotoxischen Wirkung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat über die Hemmung der Transkriptionsfaktoren NF-κB und Rel, die die Expression von Entzündungs-relevanten Genen kontrollieren. Diese Wirkung scheint unabhängig von der antiinflammatorischen Potenz und der Hemmung der Cyclooxygenase [63]. Es gibt Hinweise darauf, dass die 5-Lipoxygenase, die die Bildung der Leukotriene katalysiert, eine Rolle bei der Neurogenese und Neuroprotektion spielt [64].
Immunologische und entzündliche Faktoren wie Immunglobuline, Komponenten der Komplement-Kaskade (C3a), sowie Zytokine wie TNFα und Interleukine (IL-1 und IL-6) spielen möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der degenerativen Plaques beim Morbus Alzheimer, indem sie die Mikroglia und Astrozyten aktivieren. Das Komplement-System im Gehirn von Patienten mit Morbus Alzheimer ist stark aktiviert und stellt somit ein mögliches Ziel für therapeutische Interventionen dar, zum Beispiel durch die Hemmung Membran-destruierender Reaktionen durch Komplement-Komplexe. Auch in der Mikroglia ist das Komplementsystem aktiviert, was sich an einer hohen Expression von Komplement-Rezeptoren zeigt, deren Hemmung eine weitere Therapieoption darstellt [65].
Die Hemmung der Cyclooxygenase-Isoenzyme COX-1 und -2 zeigte neuroprotektive Effekte im MPTP-Maus-Modell für Morbus Parkinson [66]. Darüber hinaus ist COX-2 ein Entzündungsmarker beim Morbus Alzheimer [67, 68]. COX-2-Hemmer wie Celecoxib haben in therapeutischen Dosen eine sehr schwache Affinität für das konstitutiv exprimierte Enzym Cyclooxygenase-1 (COX-1). Folglich wirkt Celecoxib in therapeutischen Dosen kaum auf die Prostanoide, die durch Aktivierung der COX-1 synthetisiert werden. In höheren Dosierungen nimmt diese Affinität jedoch zu und kann therapeutisch wirksam werden, aber auch für Nebenwirkungen verantwortlich sein.
Lithiumsalze
Aus der Grundlagenforschung und klinischen Einzelfallbeschreibungen gibt es Hinweise auf eine günstige Beeinflussung neurodegenerativer Erkrankungen mit Lithiumsalzen [69]. Groß angelegte Patientenstudien zur Untersuchung dieses Phänomens sind bisher jedoch nicht durchgeführt worden, sodass keine klaren Nachweise vorliegen. Es ist dringend notwendig, das neuroprotektive Potential von Lithiumsalzen in geeigneten klinischen Studien zu untersuchen.
Neuroprotektion durch Lithiumsalze
Lithiumionen greifen in die komplexen Abläufe bei der Apoptose ein und können antiapoptotisch wirken [70]. So verringert sich nach transienter Ischämie in der Ratte einerseits die Caspase-3-Aktivität insbesondere in den Zellen der Penumbra eines Infarktareals, andererseits steigt das antiapoptotische Protein Bcl-2 bei chronischer Lithiumsalz-Therapie im Gehirn [71]. Darüber hinaus finden sich eine erhöhte Aktivität des Transkriptionsfaktors AP-1 und erhöhte Konzentrationen von aktivierten c-Jun-N-terminalen Kinasen (JNK) in einigen Regionen des ZNS, wie Hippocampus und frontalem Cortex [72], und es kommt zu einer signifikanten (56 %) Abnahme des Infarktareals im Infarktmodell der Ratte [73]. Zwei Lithium-sensitive Signaltransduktionswege sind im ZNS bekannt, die durch Glycogen-Synthase-Kinase-3β (GSK-3β) [74] und Inositol-1,4,5-Trisphosphat (Ins[1,4,5]P3) gesteuert werden [75]. Lithium hemmt das Enzym GSK-3β [74, 74a], welches unter anderem die neuronalen Zytoskelettproteine Tau und Beta-Catenin phosphoryliert, die bei der Pathogenese des Morbus Alzheimer eine Rolle zu spielen scheinen [76]. Darüber hinaus schützen Lithiumionen neuronale Zellen vor Glutamat-induziertem Zelltod durch Interaktion am NMDA-Rezeptor [77, 78].
Einige Faktoren limitieren jedoch die Anwendung von Lithiumsalzen zur Prophylaxe und Dauertherapie neurodegenerativer Erkrankungen. Lithiumsalze besitzen nur eine geringe therapeutische Breite und können selbst neurotoxisch wirken. Es kann zur Beeinträchtigung von kognitiven und psychomotorischen Funktionen bis hin zu deliranten Symptomen kommen. Lithiumsalze stehen auch im Verdacht, selbst eine der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ähnliche Demenz auslösen zu können. Dies wird auf die Hemmung der Proteinkinase C zurückgeführt, die für die Regulation von neuronalem Wachstum und Differenzierungsprozessen von zentraler Bedeutung ist [79].
Tacrolimus
In der Transplantationsmedizin hat Tacrolimus einen festen Stellenwert als Immunsuppressivum. Weil es einerseits die Nervenregeneration am Menschen unterstützt und in zahlreichen präklinischen Studien neuroprotektiv wirkt, andererseits aber ein eindeutiges neurotoxisches Nebenwirkungsprofil besitzt, wird im Folgenden auf die Substanz näher eingangen.
Neuroprotektion durch Tacrolimus
Tacrolimus bindet an FK506 binding proteins (FKBP), die wie die Cyclophiline (die Bindungsproteine für Ciclosporin) als Rotamasen oder Isomerasen an der Faltung von Proteinen beteiligt sind [80]. Durch die Hemmung des FKBP12 kommt es in Immunzellen zur Hemmung von Calcineurin und nachfolgend zur Unterdrückung der für die Immunantwort wesentlichen Synthese von Interleukinen und anderen immunologischen Aktivatoren. Es ist noch nicht eindeutig geklärt, wie weit die Hemmung von Calcineurin auch bei der neuroregenerativen und neuroprotektiven Wirkung von Tacrolimus und seiner Derivate beteiligt ist [81]. Im Tierversuch und am Primaten haben sich an Modellen des Schlaganfalls und des Morbus Parkinson eindeutige neuroprotektive Effekte nachweisen lassen, ebenso wie für die Beschleunigung der peripheren Nervenregeneration [82]. So wurde Tacrolimus in kleineren klinischen Studien nach handchirurgischen Eingriffen zur Verbesserung der manuellen Funktionen eingesetzt [83]. Unter experimentellen Bedingungen unterdrückt Tacrolimus die Aktivierung der proentzündlichen Mikroglia, die Aktivierung der Stresskinasen und der Expression von so genannten Todesliganden wie Fas und induziert als möglicherweise wichtigsten Mechanismus die Expression von Hitze-Schock-Proteinen (HSP) [80, 81, 84, 84a].
Schlussfolgerung und Ausblick
Substanzen, die über das Renin-Angiotensin-System wirken, wie die ACE-Hemmer und die Angiotensin-Rezeptorantagonisten, haben ihren festen Stellenwert in der Therapie der arteriellen Hypertonie und der Herzinsuffizienz. Dass eine arterielle Hypertonie die Entstehung neurodegenerativer und neurovaskulärer Erkrankungen begünstigt, steht außer Frage. Ob die vorgestellten Substanzen darüber hinaus in der Lage sind, über spezifische Mechanismen unabhängig von der Blutdrucksenkung eine Primär- oder Sekundärprävention des Schlaganfalls zu erreichen und/oder die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen zu verhindern, abzuschwächen oder zu verzögern, wird unterschiedlich beurteilt.
Es mehren sich Hinweise, dass Dihydropyridin-Calciumantagonisten durch Modulation der Calciumhomöostase der Neuronen neuroprotektive Effekte entwickeln könnten.
Die CSE-Hemmer wurden, nicht zuletzt aufgrund ihrer günstigen Eigenschaften auf das Gefäßendothel, ebenfalls als potentielle Kandidaten einer neuroprotektiven Therapie gehandelt. Die bisher vorliegenden Ergebnisse sind jedoch eher ernüchternd und geben bislang keinen Anlass, CSE-Hemmer zur Primär- oder Sekundärprophylaxe neurodegenerativer und vaskulärer Erkrankungen zu empfehlen.
Große Hoffnung auf eine klinisch relevante Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen bieten die Cyclooxygenase-Hemmstoffe. Hier steht nach bisherigen Erkenntnissen die entzündungshemmende und eine antiapoptotische Wirkungskomponente als Wirkungsprinzip im Vordergrund. Der wirksamste Kandidat für eine Sekundärprävention zerebrovaskulärer Ereignisse wie TIA und Schlaganfall ist die Acetylsalicylsäure, für die Nachweise aus großen randomisierten Studien (CAST und IST) vorliegen. Sehr wahrscheinlich wirkt Acetysalicylsäure, im Gegensatz zu den selektiven COX-2-Antagonisten, nicht nur über die Hemmung der Cyclooxygenase, sondern auch über die Modulation der Expression von Transkriptionfaktoren wie NF-κB, die grundlegende Zellfunktionen steuern [63]. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass nichtsteroidale Antiphlogistika eine signifikante Verbesserung der kognitiven Hirnleistungsfunktionen bei Patienten mit Demenz bewirken können. Diesbezüglich verspricht man sich von der derzeit laufenden ADAPT-Studie weitere Erkenntnisse. Der Stellenwert der selektiven COX-2-Inhibitoren in der Neuroprotektion ist bisher in Ermangelung großer randomisierter Studien nicht klar. Die vorliegenden Ergebnisse geben jedoch Anlass zur Zurückhaltung. Darüber hinaus ist auch bei den selektiven COX-2-Inhibitoren das Risiko gastrointestinaler Blutungen klinisch bedeutsam, das insbesondere bei Langzeittherapie und älteren, multimorbiden Patienten beachtet werden muss.
Man weiß heute, dass auch das Gehirn des Erwachsenen in der Lage ist, Neuronen neu zu bilden [85]. Das Gehirn verfügt über eine Population von neuronalen Stammzellen, die in der Lage sind, neue Neuronen hervorzubringen. Diese Zellen könnten zur Erneuerung defekter Neuronen im Rahmen einer Gen-Therapie genutzt werden [86]. Eine weitere Möglichkeit besteht darin Fibroblasten, die mit Transfektion der entsprechenden Gene neuronale Wachstumsfaktoren exprimieren, in die geschädigten Areale einzubringen und dadurch die Regeneration oder Neubildung von Neuronen zu induzieren [87]. Oxidativer Stress kann zu DNS- und Membranschäden führen und ist einer der initialen Faktoren, die eine Schädigung und nachfolgenden Tod von neuronalen Zellen bewirken. Der Natrium-Kanal-Blocker Riluzol, Gabapentin, aber auch Acetylsalicylsäure, die dem exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat entgegenwirken, sind in vitro wie auch im Tierversuch neuroprotektiv [88].
Die Blut-Hirn-Schranke stellt für viele pharmakologische Wirkstoffe eine schwer überwindbare Barriere dar. Um ausreichende Konzentrationen von pharmakologisch wirksamen Substanzen im ZNS zu erreichen, bedarf es noch intensiver Grundlagenforschung [89]. Mögliche Optionen sind die Modulation der Permeabilität der zerebralen Gefäße der Blut-Hirn-Schranke oder ein entsprechendes chemisches Design der Wirkstoffe. Es gibt jedoch Hinweise, dass es zu Funktionsstörungen und erhöhter Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke beim Morbus Alzheimer kommt. Daher könnten auch Substanzen, die primär nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren, zentrale Wirkung entfalten [90]. Andererseits kann jedoch die Störung der Blut-Hirn-Schranke sekundär zu einer Demenz führen [91].
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Für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Thomas Herdegen, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Institut für Pharmakologie, Hospitalstraße 4, 24105 Kiel, E-Mail: t.herdegen@pharmakologie.uni-kiel.de
Tab. 1. Studien zur Schlaganfallprävention mit ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorantagonisten und Calciumantagonisten
Studie, Dauer |
Substanzen/Dosis |
Population |
Design |
Endpunkte |
Ergebnis |
ACE-Hemmer |
|||||
PROGRESS (Ø knapp 4 Jahre) (Sekundärprävention) |
4 mg Perindopril, 2–2,5 mg Indapamid, Plazebo |
Etwa 6 100, hyper- und normotensiv; Zustand nach Schlaganfall oder TIA |
Randomisiert, Plazebo-kontrolliert, doppelblind, |
Erneutes kardiovaskuläres oder zerebrales Ereignis nach Schlaganfall |
Perindopril + Indapamid signifikant überlegen gegenüber Plazebo, Perindopril alleine nicht |
CAPPP (Ø 6,1 Jahre) (Primärprävention) |
50–200 mg Captopril vs. konventionelle Therapie |
Etwa 10 985, diastolische Hypertonie > 100 mm Hg, 25–66 Jahre |
Randomisiert, |
Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskuläres Ereignis |
Diabetiker profitieren signifikant vom ACE-Hemmer |
HOPE (Ø 4,5 Jahre) (Primär- und Sekundärprävention) |
10 mg Ramipril vs. Plazebo vs. Vitamine |
Etwa 1 000 (insgesamt 9 297), hypertensiv; > 55 Jahre (Subgruppenanalyse bei Patienten mit Schlaganfall) |
Randomisiert, |
Erneutes kardiavaskuläres Ereignis nach Schlaganfall |
Ramipril verringert Zweitereignisse nach Schlaganfall signifikant im Vergleich zu Plazebo |
ALLHAT (Ø 4,9 Jahre) (Primärprävention) |
12,5–25 mg Chlortalidon vs. |
33 357, hypertensiv; > 55 Jahre |
Randomisiert, doppelblind, parallel |
Kardiovaskuläres Ereignis, Schlaganfall (sekundärer Endpunkt) |
Chlortalidon und Amlodipin gleichwertig, Lisinopril schlechter |
Angiotensin-Rezeptorantagonisten |
|||||
LIFE (Ø 4,8 Jahre) (Primärprävention) |
50–100 mg Losartan vs. 50–100 mg Atenolol ggf. plus 12,5 mg Hydrochlorothiazid |
Subgruppenanalyse mit 1 195 (insgesamt 9 193) mit essentieller Hypertonie; 55–80 Jahre |
Randomisiert, |
Schlaganfall oder Herzinfarkt bei Diabetikern |
Losartan signifikant überlegen gegenüber Atenolol |
SCOPE (Primärprävention) |
8–16 mg Candesartancilexetil vs. Plazebo bzw. Standardtherapie |
Etwa 4 900 mit diastolischer Hypertonie |
Randomisiert, |
Primärprävention kardiovaskulärer und zerebraler Ereignisse |
Mit Candasartan signifikant weniger zerebrale Ereignisse |
ACCESS (7 Tage) (Sekundärprävention) |
4–16 mg Candesartancilexetil |
342 mit akutem Schlaganfall |
Randomisiert, |
Erneutes kardiovaskuläres oder zerebrales Ereignis nach Schlaganfall |
Candasartan signifikant überlegen gegenüber Plazebo |
MOSES (Sekundärprävention) |
Eprosartan vs. Nitrendipin |
Etwa 4 000 mit Zustand nach Schlaganfall |
Randomisiert, |
Erneutes zerebrales Ereignis nach Schlaganfall |
Studie noch nicht abgeschlossen |
Calciumantagonisten |
|||||
SYST-EUR (Ø 1 Jahr) (Primärprävention) |
10–40 mg Nitrendipin ggf. in Kombination mit 2–20 mg Enalapril und 12,5–25 mg Hydrochlorothiazid |
4 695 mit systolischer Hypertonie; > 60 Jahre |
Randomisiert, Plazebo-kontrolliert, doppelblind, parallel |
Tödliches und nicht-tödliches kardiovaskuläres Ereignis, Schlaganfall, Demenz |
Signifikante Reduktion aller |
SYST-China (Primärprävention) |
Nitrendipin ggf. in Kombination mit Enalapril und Hydrochlorothiazid vs. Plazebo |
2 394 mit systolischer |
Randomisiert, Plazebo-kontrolliert, doppelblind, parallel |
Tödlicher oder nicht-tödlicher Schlaganfall |
Diabetiker profitieren signifikant von der Therapie gegenüber Plazebo |
ALLHAT (Ø 4,9 Jahre) (Primärprävention) |
12,5–25 mg Chlortalidon vs. 2,5–10 mg Amlodipin vs. 10–40 mg Lisinopril |
33 357, hypertensiv; > 55 Jahre |
Randomisiert, |
Kardiovaskuläres Ereignis, Schlaganfall (sekundärer Endpunkt) |
Chlortalidon und Amlodipin gleichwertig, Lisinopril schlechter |
CSE-Hemmer |
|||||
HPS (Ø 5 Jahre) (Primär- und Sekundärprävention) |
40 mg Simvastatin |
> 20 000, LDL > 135 mg (Subgruppenanlyse an Patienten mit Schlaganfall) |
Randomisiert, |
Erneutes kardiovaskuläres oder zerebrales Ereignis nach Schlaganfall |
Mit Simvastatin signifikant weniger kardiovaskuläre Ereignisse |
PROSPER (Ø 3,2 Jahre) (Primärprävention) |
40 mg Pravastatin vs. Plazebo |
5 804, 70–82 Jahre, manifeste Gefäßerkrankung oder mindestens ein |
Randomisiert, |
Kardiovaskuläres oder |
Signifikante Reduktion kardialer Ereignisse, nicht aber zerebraler Ereignisse und Funktionsverluste |
LIPID (Ø 6,1 Jahre) (Primärprävention) |
40 mg Pravastatin vs. Plazebo |
9 014 mit Hyperlipidämie; Durchschnittsalter 62 Jahre |
Randomisiert, |
Gesamtmortalität, kardiovaskuläres Ereignis |
Pravastatin signifikant überlegen gegenüber Plazebo |
CARE (Ø 5 Jahre) (Primärprävention) |
40 mg Pravastatin vs. Plazebo |
837 mit Hyperlipidämie; Durchschnittalter 59 Jahre |
Randomisiert, |
Kardiales Ereignis, Schlaganfall (sekundärer Endpunkt) |
Pravastatin signifikant überlegen gegenüber Plazebo |
4S (Ø 5,4 Jahre) (Primärprävention) |
20–40 mg Simvastatin vs. Plazebo |
4 444 mit Hyperlipidämie; Durchschnittalter 59 Jahre |
Randomisiert, |
Kardiovaskuläres Ereignis bei symptomatischer koronarer Herzkrankung |
Simvastatin signifikant überlegen gegenüber Plazebo |
ALLHAT-LLT (Ø 6 Jahre) (Primärprävention) |
40 mg Pravastatin vs. Standard-Diät |
10 355 mit Hyperlipidämie |
Randomisiert, |
Gesamtmortalität und |
Kein signifikanter Unterschied |
ASCOT (für 5 Jahre geplant) (Primärprävention) |
Antihypertensive |
10 297 (insgesamt 19 342) hypertensive Patienten im Alter von 40–79 Jahren |
Randomisiert, |
Tödlicher oder nicht-tödlicher Schlaganfall (sekundärer Endpunkt) |
Ergebnisse voraussichtlich 2004 |
COX-1/2-Hemmer |
|||||
CAST (4 Wochen) (Sekundärprävention) |
160 mg Acetylsalicylsäure vs. Plazebo |
21 106 mit akutem Schlaganfall oder TIA |
Randomisiert, |
Erneutes zerebrales Ereignis innerhalb von 4 Wochen nach akutem Schlaganfall oder TIA |
Acetylsalicylsäure signifikant überlegen gegenüber Plazebo |
IST (6 Monate) (Sekundärprävention) |
300 mg Acetylsalicylsäure vs. 10 000 bzw. 25 000 I. E. Heparin |
Etwa 20 000 mit |
Randomisiert, |
Erneutes Ereignis nach Schlaganfall |
Acetylsalicylsäure besser, aber nicht signifikant gegenüber |
BLAS (Ø 15 Jahre) (Primärprävention) |
Nichtsteroidale Anti-Rheumatika (Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen und Naproxen) |
1 686 weitgehend |
Randomisiert, parallel |
Entwicklung eines Morbus Alzheimer |
Acetylsalicylsäure und Paracetamol hatten keinen Einfluss Mit Ibuprofen und Naproxen seltener M. Alzheimer |
ADAPT (geplante Dauer 5–7 Jahre) (Primärprävention) |
COX-2-Hemmer Celecoxib vs. Naproxen vs. Plazebo |
> 70 Jahre mit Demenz |
Randomisiert, |
Entwicklung einer Demenz/Alzheimer Demenz |
Studie noch nicht abgeschlossen (Beginn: Januar 2001) |
VIGOR |
50 mg Rofecoxib vs. 1 000 mg Naproxen |
8 076 |
Randomisiert, |
Gastrointestinale Verträglichkeit |
Unter Rofecoxib häufiger |

Abkürzungen |
|
ACE |
Angiotensin-Konversionsenzym |
ACCESS |
Acute Candesartancilexetil evaluation in stroke survivors |
ADAPT |
Alzheimer’s disease anti-inflammatory prevention trial |
ALLHAT |
Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial |
ARR |
Absolute Risikoreduktion |
ASCOT |
Anglo-scandinavian cardiac outcome trial |
BLSA |
Baltimore longitudinal study of aging |
CAPPP |
Captopril prevention project |
CARE |
Cholesterol and recurrent events trial |
CAST |
Chinese acute stroke trial |
COX |
Cyclooxygenase |
CRP |
C-reaktives Protein |
DHP |
Dihydropyridin |
FKBP |
FK506-bindendes Protein |
GSK |
Glycogen-Synthase-Kinase |
HOPE |
Heart outcomes prevention |
HPS |
Heart protection study |
IST |
International stroke trial |
JNK |
c-Jun-N-terminale Kinasen |
NNT(H) |
Number needed to treat (harm) |
NSAR |
Nichtsteroidale Antirheumatika |
LIFE |
Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study |
LIPID |
Long-term intervention with Pravastatin in ischaemic disease |
MOSES |
Morbidity and mortality after stroke – Eprosartan versus Nitrendipin |
PROGRESS |
Perindopril protection against recurrent stroke study |
PROSPER |
Prospective study of Pravastatin in the elderly at risk |
RAS |
Renin-Angiotensin-System |
RRR |
Relative Risikoreduktion |
RR |
Relatives Risiko |
4S |
Scandinavian Simvastatin survival study |
SCOPE |
Study on cognition and prognosis in the elderly |
SYST-EUR |
Systolic hypertension in Europe |
VIGOR |
Vioxx gastrointestinal outcomes research study |
Arzneimitteltherapie 2004; 22(01)