Rauchen und Estrogen-Therapie

In der abgebrochenen Women’s Health Initiative, der bislang größten Interventionsstudie mit einer Hormonersatztherapie (HRT) [1], waren 50 % der 8 500 Frauen unter HRT vor oder während der Studie Raucherinnen – demnach ist die Frage äußerst relevant, inwieweit Rauchen die Wirkung von Estrogenen verändern kann. Rauchen ist der wichtigste Risikofaktor in der westlichen Welt, ursächlich beteiligt an Morbidität und Mortalität zahlreicher Erkrankungen. Selbstredend sollte primär alles unternommen werden, um diesen so bedeutsamen Risikofaktor zu eliminieren.

In der bezüglich kardiovaskulärer Risikofaktoren letzten Auswertung der größten Studie mit HRT, der Nurses’ Health Study, einer seit 25 Jahren laufenden Kohortenstudie, konnte bei 85 941 Krankenschwestern für die Altersgruppe 34 bis 59 Jahre im Zeitraum 1980 bis 1994 eine Reduktion koronarer Herzerkrankungen um 31 % erreicht werden [2]. Diese erfreuliche Abnahme der wichtigsten Erkrankung auch bei der Frau wurde vor allem durch Abnahme des Anteils von Raucherinnen in diesem Zeitraum um 41 % erzielt. Andererseits konnten in dieser großen Studie offensichtlich 59 % der Raucherinnen trotz aller Aufklärung und trotz des ausgewählten Kollektivs von Krankenschwestern während der 15-jährigen Hormonbehandlung nicht zum Verzicht auf Zigaretten bewegt werden! Im Zusammenhang mit einer Hormonbehandlung müssen wir uns somit notgedrungen fragen, inwieweit sich speziell für Raucherinnen Veränderungen ergeben können und inwieweit dies bei Indikation für eine HRT beachtet werden sollte.

Rauchen kann die Wirkung von endogenem Estradiol, aber auch von exogen verabreichten Estrogenen stark beeinflussen. Wie die National Coalition for Women against Tobacco feststellt, werden die Chancen für eine Raucher-Entwöhnung mit zunehmendem Alter immer geringer; die meisten Frauen kennen die Risiken des Rauchens, aber nach gezielten Untersuchungen waren nur 18 % von befragten postmenopausalen Raucherinnen darüber informiert, dass die Wirkung einer oral verabreichten HRT stark eingeschränkt sein kann, zum Beispiel für die Osteoporose-Prävention oder die günstige Wirkung von Estrogenen auf Lipide [3]. Nach eigenen Befragungen ist diese Tatsache selbst in Kollegenkreisen noch immer wenig bekannt.

Rauchen hat im Allgemeinen negative Auswirkungen; dies gilt auch für gynäkologische Bereiche. Auf entsprechende Untersuchungen über Einfluss des Rauchens in der reproduktiven Lebensphase der Frau wie auf Fertilität, Schwangerschaft, Plazentafunktion und Fruchtentwicklung sowie die Gefahr von Fehlgeburten und Spätgestosen sei hier nur hingewiesen. Ursächlich dafür sind hier meist die direkt toxischen Wirkungen von Bestandteilen des Rauchs, wobei neben Nicotin zahlreiche weitere Rauch-Inhaltsstoffe von Bedeutung sind, wie verschiedene Teerprodukte (vor allem karzinogene polyzyklische Kohlenwasserstoffe), Cotinin, Kohlenmonoxid, Thiocyanate und andere. Interaktionen mit dem endogenen Estrogen-Stoffwechsel spielen hierbei nur eine zweitrangige Rolle.

Wie Tabelle 1 zusammenfasst, gibt es jedoch eine Reihe von epidemiologischen und klinischen Hinweisen, dass die Wirkung von endogenen Estrogenen bei Raucherinnen verringert ist. Klinische Korrelate finden sich für solche Symptome oder Erkrankungen, die bekannterweise stark Estrogen-abhängig sind: Auffallend ist die Risikoreduktion für das Endometrium-Karzinom, die bis zu 50 % betragen kann [4–6]. In der gleichen Größenordnung zeigt sich die Häufigkeit von Myomen verringert [7], allerdings nur bei starken Raucherinnen, mit mehr als 15 Zigaretten pro Tag. Verringert ist auch die Häufigkeit der Endometriose [8]. Somit gibt es offensichtlich scheinbar positive Auswirkungen der bei Raucherinnen verringerten Estrogen-Effektivität.

Im Gegensatz zum Endometrium-Karzinom lässt sich für das Brustkrebsrisiko keine Risikoverminderung bei Raucherinnen nachweisen. Dies korreliert damit, dass es nur zu einem geringen Anteil Estrogen-abhängig ist und andere Mechanismen in der über zehn Jahre erfolgenden Karzinogenese der Mammakarzinome wichtiger sind. In epidemiologischen Studien mit der Auswertung von Raucherinnen wurde zumeist kein Einfluss oder eine (relativ geringe) Risikoerhöhung beobachtet. So lag das relative Risiko (RR) in einer kürzlichen Metaanalyse aller seit 1966 publizierten Studien bei 1,10 (95 % KI 1,02–1,18), allerdings höher für prämenopausale Frauen (RR 1,21; 95 % KI 1,08–1,36), was darauf hinweist, dass die für diese Frauen noch vorhandene endogene Estradiol-Produktion doch eine gewisse Rolle spielen könnte [9].

In den statistischen Durchschnittserhebungen ist offensichtlich das Risiko – im Vergleich zu anderen bekannten Risikofaktoren – relativ gering, was jedoch nicht ausschließt, dass es in einzelnen Fällen besonders stark erhöht sein könnte. Nach jüngsten Untersuchungen dürften Mechanismen zur Wirkung kommen, welche die durch Rauchen induzierte verminderte Estrogen-Aktivität (die eine Risikominderung bedingen würde) überlagern und sich besonders unter einer Langzeit-HRT auswirken. Nachgewiesen wurden durch Rauchen induzierte toxische, potentiell mutagene Estrogen-Metaboliten, die in Einzelfällen, zum Beispiel bei Vorliegen genetischer Polymorphismen, nicht wie üblich inaktiviert werden können [10–12].

Weitgehend eindeutige Hinweise auf eine bei Raucherinnen verringerte endogene Estrogen-Wirkung finden sich für menopausale Beschwerden und Erkrankungen, die als typische „Estradiol-Mangelsymptome“ wohlbekannt sind: So zeigen prä- und perimenopausale Raucherinnen häufiger klimakterische Symptome wie vor allem Hitzewallungen [13] sowie auch häufiger irreguläre Blutungen [13] im Vergleich zu Nichtraucherinnen gleichen Alters – Letzteres erklärt sich durch einen verringerten Estradiol-Effekt am Endometrium, was zum Beispiel bei einer Estrogen-Substitution bekanntlich zu Durchbruchblutungen führen kann. Da bei postmenopausalen Raucherinnen auch urogenitale Symptome vermehrt auftreten [14], ist offensichtlich auch die Inaktivierung von Estron, dem wichtigsten Estrogen in der Postmenopause, durch Rauchen betroffen.

Auch positive Estrogen-Effekte im metabolischen Stoffwechsel wie etwa die günstigen Wirkungen im Lipidprofil werden durch Rauchen stark eingeschränkt. So finden sich regelmäßig höhere LDL- und oft auch niedrigere HDL-Cholesterol-Konzentrationen; insbesondere zeigen sich Gesamtcholesterol und Triglyceride häufig im Vergleich zu Nichtraucherinnen erhöht [15–17].

Besonders gut belegt ist der Zusammenhang zwischen Rauchen und höherer Inzidenz menopausaler Erkrankungen und Symptomen für die Postmenopausen-Osteoporose. Bei Raucherinnen ist die Knochendichte verringert und das Risiko von Wirbelsäulen-, Femur- und Hüftfrakturen bis fünffach erhöht [18–20]. Dabei zeigt sich ein erhöhtes Osteoporose-Risiko auch unter Berücksichtigung des bei Raucherinnen zumeist niedrigeren Körpergewichts, das aufgrund der im Fettgewebe verringerten Estron-Bildung weiter zu einem relativen endogenen Estrogen-Defizit beiträgt [21, 22]. Entsprechend ausgeprägt sind auch die Unterschiede zwischen Raucherinnen und Nichtraucherinnen, die sich bei einer Behandlung mit einer HRT gerade auch für diese Indikation – Prävention der Postmenopausen-Osteoporose – ergeben können.

Der Osteoporose-präventive Effekt einer HRT kann durch Rauchen in Abhängigkeit von Dauer und Dosis des Zigarettenkonsums teilweise bis ganz aufgehoben werden, jedoch nur bei oraler Applikation [16, 20, 23–29]. Dies ist sowohl mit densitometrischen Messungen als auch durch Feststellung von Frakturhäufigkeit sowie auch aufgrund osteologischer Markerveränderungen zweifelsfrei nachgewiesen.

So wurde in einer prospektiven, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie mit 110 postmenopausalen Frauen (davon 56 Raucherinnen) eine Osteoporose-Prävention für Raucherinnen nur mit transdermaler Behandlung (z. B. Estradiol-Gel) festgestellt, nicht aber mit oraler HRT, obwohl über zwei Jahre therapiert wurde und mit 2 mg Estradiolvalerat eine nach heutiger Beurteilung relativ hohe Dosis verabreicht wurde [16]. Unter oraler HRT verloren die Raucherinnen pro Jahr durchschnittlich 1,5 % ihrer Knochendichte, während diese unter transdermalem Estradiol erhalten blieb oder leicht zunahm (Abb. 1). Gleichzeitig wurden unter oraler HRT bei Raucherinnen im Vergleich zu den Nichtraucherinnen etwa 30 % niedrigere Estradiol- und Estron-Konzentrationen gemessen.

Unter anderem wurde die verringerte osteoprotektive Wirkung einer oralen HRT auch in der bekannten Framingham-Studie (Kohorten-Langzeitstudie) nachgewiesen [25]: In der Auswertung von 2 873 postmenopausalen Frauen für den Zeitraum 1948 bis 1987 mit insgesamt 34 700 verschiedenen Untersuchungen, insbesondere mit Erfassung proximaler Femurfrakturen, ließen sich 45 % Raucherinnen mit den 55 % Nichtraucherinnen vergleichen. Dabei zeigte sich – unter Berücksichtigung anderer Faktoren wie Alter, Gewicht, Konsum von Alkohol und Kaffee – nur für die Nichtraucherinnen ein präventiver HRT-Effekt, wobei das Risiko für Frakturen um über 60 % reduziert wurde (p < 0,005). Demgegenüber war die Hormonbehandlung bei den Raucherinnen nicht osteoprotektiv.

Während hormonale Kontrazeptiva bei vorliegenden kardiovaskulären Erkrankungen möglichst vermieden werden sollen, galten diese bis vor kurzem nicht als Kontraindikation für eine HRT oder es wurde eine HRT eher empfohlen, da in etwa 30 Fall/Kontroll- und Kohortenstudien eine kardiovaskuläre Protektion beobachtet wurde. Allerdings waren kardiovaskuläre Erkrankungen noch nie in den Fach- und Gebrauchsinformationen als Indikation für eine HRT ausgewiesen [30]. Nach dem nun eingeleiteten Stufenplanverfahren zur Neubewertung der HRT werden zumindest akute Erkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall als Kontraindikationen gelistet werden [31].

Zu den möglichen Effekten des Rauchens auf die Wirkungen von Estrogenen im kardiovaskulären System erfolgten bislang in großen Studien nur ausnahmsweise gezielte Auswertungen. Die genannte Framingham-Studie wurde auch nach Häufigkeit von Herzinfarkten ausgewertet [32]: Bekanntlich ist sie eine der wenigen Kohortenstudien, für die sich unter HRT keine kardiovaskuläre Protektion nachweisen ließ, es wurde im Gegenteil unter achtjähriger Behandlung mit oralen Estrogenen ein bei zu 50 % erhöhtes Risiko beobachtet – wie die Subgruppen-Analysen zeigten, ergaben sich diese Risikoerhöhungen jedoch nur bei den Raucherinnen! Auch in der bekannten Leisure-World-Studie, wie Framingham eine Kohorten-Langzeitstudie, sowie auch in einer ersten Auswertung der kontinuierlich geführten Datenbasis des British National Health Service (Datenpool von über 567 000 postmenopausalen Frauen), zeigten sich vergleichbare Ergebnisse, also fehlende kardiovaskuläre Protektion und eher Risikoerhöhung für die Subgruppen-Analysen mit Raucherinnen unter HRT [33, 34]. Obwohl die kardiovaskulären Wirkungen des Rauchens äußerst komplex sind, liegt die Erklärung nahe, dass Estrogen-inaktivierende Raucheffekte für die offensichtlichen Unterschiede zu Ergebnissen anderer Studien mit von Bedeutung sind.

Nach den Ergebnissen der Studien HERS (Heart and estrogen/progestin replacement study) [35] und WHI (Women’s health initiative) [1] wird derzeit keine HRT zum Zwecke einer kardiovaskulären Prävention empfohlen [30, 31, 36, 37], obwohl die Diskussion anhält, inwieweit bei rechtzeitigem Beginn und differenziert gewählter HRT mit einer Primärprävention gerechnet werden kann [31, 38]. Weitere kürzlich publizierte Interventionsstudien mit klinischen Endpunkten wie WHISP (Women’s
hormone intervention secondary prevention), PHASE (Papworth HRT atherosclerosis study) und ESPRIT (Estrogen for prevention of reinfarct trial) sind wegen zu kleiner Fallzahlen lediglich hinweisend, dass mit anderen Präparaten oder unter anderen Bedingungen andere Ergebnisse möglich erscheinen [39].

Bei bestehenden arteriosklerotischen Veränderungen sind wohl initiale kardiovaskuläre Risiken nicht auszuschließen [37, 38]. Nach jüngsten, auch eigenen Untersuchungen lassen sich solche Risiken möglicherweise durch Kombination mit CSE-Hemmern vermeiden [40], nachgewiesen kürzlich auch durch Nachanalysen von HERS [41]. Spezielle Auswertungen zu den Raucherinnen (in der WHI 50 %!), die ja besonders durch Herzinfarkte, Angina pectoris oder Schlaganfälle gefährdet sind, liegen allerdings noch nicht vor. Grundprinzip ist daher, bei vorliegenden kardiovaskulären Erkrankungen und Indikation für eine HRT durch Dosisreduktion solche Risiken zu minimieren [31, 42] und – auch entsprechend Empfehlungen der Arbeitsgruppen in der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, des Berufsverbandes der Gynäkologen und der Deutschen Menopause-Gesellschaft – möglichst nicht gerade das in WHI und HERS verwendete Präparat zu verwenden [31, 36, 43, 44].

Soweit – wie für diese Fragestellung – eine Verringerung der Estrogen-Wirkung wünschenswert erscheint, kann es kaum im Interesse eines Therapeuten liegen, dies dem potentiellen Effekt des Rauchens zu überlassen. Man muss davon ausgehen, dass bei Raucherinnen die Wirkung einer oralen HRT unsicher ist, wobei hier aufgrund des bekannt hohen kardiovaskulären Risikos es gerade besonders notwendig ist, die Form der HRT zu wählen, mit der eine wirkungsvolle Behandlung zum Beispiel von Hitzewallungen mit primär niedrigen Dosen auch bei Raucherinnen gewährleistet ist – und dies ist möglich mit der transdermalen Hormontherapie.

Die zumeist antiestrogene Wirkung des Rauchens wird am häufigsten mit einer Verringerung der Estradiol-Konzentrationen begründet. Die Senkung der Estradiol-Spiegel erscheint jedoch nicht immer so stark ausgeprägt, um die Wirksamkeitsunterschiede zu erklären; auch ließen sich Unterschiede in den Estradiol-Spiegeln zwischen Raucherinnen und Nichtraucherinnen nicht immer nachweisen. Es müssen daher weitere Mechanismen eine Rolle spielen, die zu einer verringerten estrogenen Wirksamkeit führen können.

Die Inaktivierung verabreichter Estrogene erfolgt vorwiegend durch Metabolisierung in der Leber (Abb. 2ab) [45, 46], die durch Rauchen in Abhängigkeit von Anzahl und Dauer der gerauchten Zigaretten verstärkt wird [47–52]. Für die Wirkung des Rauchens im Estrogen-Stoffwechsel spielen neben der Inaktivierung der Muttersubstanz auch Menge und Art der gebildeten Metaboliten und veränderte Enzmyaktivitäten eine wichtige Rolle.

Im Einzelnen sind an metabolischen Prozessen beschrieben eine durch Rauchen bewirkte Verringerung der Estradiol-Produktion durch verminderte Aktivität von Aromatasen [53, 54] und/oder eine Verringerung der Synthese aus Cholesterol [55]. Des weiteren wurde eine Veränderung der Aktivität von NADPH-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen (Cytochrom-P450-Enzymsystem) nachgewiesen, mit vor allem erhöhter Produktion und Clearance von A-Ring-Metaboliten (Catechol-Estrogene) [51, 52, 56–59].

Art und Menge der Metaboliten sind natürlich abhängig vom Substratangebot sowie von der Anflutung in der Leber, wo die Metabolisierung vorrangig abläuft. Mit Estradiol-Pflaster wird nur ein Bruchteil oraler Dosen appliziert und gleichzeitig auch eine estrogene Überflutung der Leber vermieden. Insbesondere werden zu keinem Behandlungszeitpunkt physiologische Konzentrationen im Blut und Gewebe überschritten. Entsprechend fanden wir in verschiedenen Studien unter Behandlung postmenopausaler Frauen mit transdermalem Estradiol (0,05 mg/Tag) eine physiologische Metabolisierung, mit oralem Estradiol (2 mg/Tag) jedoch eine extreme Metaboliten-Überproduktion (Abb. 3) [60–63].

Veränderungen des Leberstoffwechsels haben bekanntlich für eine transdermale HRT keine relevanten Auswirkungen – dies gilt auch für die durch Rauchen induzierten hepatischen Effekte mit den beschriebenen klinisch sichtbaren „antiestrogenen“ Folgen: Im Gegensatz zur oralen HRT wird die durch Rauchen verstärkte hepatische Clearance mit exzessiver Metabolisierung und damit schneller Elimination des verabreichten Estrogens vermieden [64]. Durch Verwendung hoher oraler Estrogendosen könnte man dies zum Teil kompensieren, obwohl die Metabolisierungsrate dosisabhängig erhöht wird. Aufgrund neuer Forschungsergebnisse ist davon aber dringend abzuraten, da aus den Sekundär-Metaboliten in Verbindung mit Rauchen potentiell toxische Metaboliten entstehen können.

Wie Untersuchungen mit sehr sensitiven Labortechniken wie Gaschromatographie gekoppelt mit Massenspektroskopie zeigen, können insbesondere die bei Raucherinnen verstärkt entstehenden A-Ring-Metaboliten zu weiteren Metaboliten wie Chinonen abgebaut werden (Abb. 2b), die selbst in geringsten Konzentrationen äußerst reaktiv sind und für die genotoxische Wirkungen beschrieben sind [12]. Dies gilt vor allem für die 4-Hydroxyestrogene, da sie irreversible Bindungen mit der DNS eingehen, die zu einer Depurinierung und somit zu Mutationen bei Zellteilungen führen können.

Normalerweise werden im Organismus umgehend entsprechende protektive Mechanismen in Gang gesetzt, zum Beispiel Repairmechanismen, verstärkte Bildung gegenläufig wirkender Metaboliten oder schnelle Entgiftung dieser genotoxischen Metaboliten. Rauchen kann jedoch nicht nur zu einer Veränderung der Metabolisierungsraten, sondern auch zu einer Entgleisung des Metabolismus führen. So wurde unter anderem kürzlich nachgewiesen, dass bei Raucherinnen unter Behandlung mit oralem Estradiol im direkten Vergleich zu Nichtraucherinnen wesentlich mehr 4-Hydroxyestradiol entsteht, wogegen das antikarzinogen wirkende 2-Methoxyestradiol in geringerem Umfang gebildet wird [10]. Nach Schlussfolgerung der Autoren könnte dies das Brustkrebsrisiko erhöhen.

Es sei in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen, dass die analogen 4-Chinone der equinen Estrogene wesentlich toxischer sind als diejenigen des Estradiols [65]. Ansonsten sind allerdings Aussagen nach pharmakologisch definierten Kriterien für die in den Studien WHI und HERS verwendeten so genannten „konjugierten equinen Estrogene“, nahezu unmöglich, da das Gemisch mindestens zehn estrogene Komponenten in variabler Zusammensetzung enthält und dabei noch weiter zu aktiven Metaboliten umgewandelt wird – unserer Ansicht nach sind daher die mit diesem Gemisch gewonnenen Ergebnisse nicht auf eine Behandlung mit dem physiologischen Estradiol zu übertragen [66].

Das durch die Bildung toxischer Estrogen-Metaboliten erhöhte Risiko betrifft allerdings vermutlich nur bestimmte einzelne Patientinnen, die sich in den epidemiologischen Studien nicht erfassen lassen. So ist zum Beispiel von einem hohen Risiko auszugehen, wenn gleichzeitig noch die Entgiftung der potentiell mutagenen Metaboliten durch genetisch bedingte Enzymveränderungen gestört ist, wie das für die Glutathion-S-Transferase und Superoxid-Dismutase nachgewiesen ist [67]. Die Erfassung solcher Patientinnen mit vermutlich exzessiv hohem Risiko insbesondere für Brustkrebs ist eine Option für ein Screening auf genetische Polymorphismen, die möglicherweise durch neue Labortechniken kosten- und zeitgünstig erfüllt werden kann, deren Validierung jedoch sicher noch einige Jahre benötigen wird [68].

Wie unter anderem auch in „Science“ zusammenfassend beschrieben wurde [11], könnten diese Wirkungsmechanismen im Einzelfall große Bedeutung haben [46]. Daher werden derzeit von einer Reihe internationaler Arbeitsgruppen – wie auch in unserem Labor – große Anstrengungen unternommen, um mögliche Reaktionsketten und ihre klinischen Auswirkungen weitergehend aufzuklären. Zum Beispiel durch intraoperative Entnahme von malignem Brustgewebe und Messungen einzelner Metaboliten mit Massenspektrographie gekoppelt mit Gaschromatographie.

Fest steht, dass durch Rauchen infolge Bildung von potentiell toxischen und mutagenen Estrogen-Metaboliten zusätzliche Risiken entstehen. Für die Praxis relevant ist, auch (nur) potentielle Risiken zu minimieren oder möglichst ganz auszuschließen – die Patientinnen sollten demnach auf dieses durch Rauchen erhöhte zusätzliche Risiko unter HRT hingewiesen werden.

Die Wirkung oral verabreichter Estrogene kann bei Raucherinnen abgeschwächt bis ganz aufgehoben werden, betreffend Linderung von klimakterischen und urogenitalen Beschwerden, Osteoporose-Prävention, Verbesserung des metabolischen Stoffwechsels wie das Lipidprofil, günstigen Gefäßwirkungen und anderen positiven Effekten. Zum Teil korreliert dies mit einer Verringerung der Estradiol-Konzentrationen.

Die Effekte sind variabel, kaum kalkulierbar, und der Wirkungsverlust nach oraler HRT sollte nicht durch Dosiserhöhung ausgeglichen werden, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass so verstärkt potentiell (geno-)toxische Metaboliten gebildet werden, die im Einzelfall möglicherweise nicht entgiftet werden können.

Rauchen verursacht Lungenkarzinom, zählt zu den wichtigsten Risikofaktoren für Herz-Kreislauferkrankungen, ist Risikofaktor für Diabetes mellitus, für arterielle Thromboembolien, ist mit die schädlichste Noxe in unserer industrialisierten Welt. Wenn postmenopausale Frauen trotz dieser Hinweise (weiter) rauchen und eine HRT indiziert ist, sollte man diese möglichst transdermal verabreichen.

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Für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Dipl. Chem. Dr. rer. nat. Alfred O. Mueck, Leiter des Schwerpunktes für Endokrinologie und Menopause, Universitäts-Frauenklinik, Calwer Strasse 7, 72076 Tübingen

Tab. 1. Epidemiologische und klinische Hinweise für eine verringerte Wirkung endogener Estrogene bei Raucherinnen im Vergleich zu Nichtraucherinnen. * = Multifaktorielle Ursachen, direkt toxische Effekte des Rauchens sind vermutlich wichtiger als verringerte Estradiol-Wirkung (im Gegensatz zu Endometrium-Karzinom), vgl. Text.

Abb. 1. Erhalt der Knochendichte bei Raucherinnen mit transdermaler, nicht mit oraler HRT [nach 16]

Abb. 2. Estradiol-Metabolismus, a) primäre Metaboliten, b) sekundärer Metabolismus der A-Ringmetaboliten

Abb. 3. Estradiol-Metaboliten im Vergleich von transdermaler und oraler Applikation (Estradiol transdermal 0,05 mg, oral 2 mg/Tag; n = 37, vierwöchige Behandlung) [60]