Rekonstruktion osteoporotischen Knochengewebes mit Teriparatid

Wie die große, für die Zulassung entscheidende Studie [2] gezeigt hat, weist das kurzkettige Parathormonfragment Teriparatid (rhPTH [1-34]) bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose eine hochsignifikante fraktursenkende Wirkung auf. Die europäische Zulassungsbehörde EMEA schränkt den Einsatz von Teriparatid (einmal 20 µg pro Tag) auf die Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen ein. Die Ergebnisse der für die Zulassung der Indikation postmenopausale Osteoporose relevanten Phase-III-Studie wurden in einem vorangehenden Beitrag zusammengefasst und diskutiert [1]. In den USA ist die Behandlung der Osteoporose des Mannes mit Teriparatid einmal 20 µg pro Tag eine zusätzlich zugelassene Indikation. Die Einschränkung der europäischen Behörde auf die Behandlung der manifesten Osteoporose der postmenopausalen Frau erklärt sich formal aus dem Umstand, dass die Studie, in der die Wirksamkeit von Teriparatid bei Männern mit Osteoporose untersucht wurde, nicht Frakturraten, sondern die Zunahme der Knochendichte als primäres Endziel hatte. Hierzu hat beigetragen, dass vom Zeitpunkt der Studienkonzeption Mitte der 90er Jahre bis heute keine eindeutigen Vorschriften der Zulassungsbehörden vorliegen, wie der Wirksamkeitsnachweis bei der Behandlung der Osteoporose bei Männern zu erbringen ist. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA benutzt offenbar andere Kriterien als die EMEA.

Nachfolgend werden die Ergebnisse der von der FDA für die Zulassung anerkannten Studie zur Behandlung der Osteoporose des Mannes ausführlich dargestellt [3].

In etwa der Hälfte der Fälle findet sich bei Männern mit Osteoporose als Ursache eine Grunderkrankung, wie zum Beispiel Hypogonadismus, Hyperkalzurie, Hypophosphatämie, Glucocorticoid-Therapie oder endogene Cortisol-Überproduktion, Hyperthyreose oder hoher Alkoholkonsum [4, 5]. Die Therapie richtet sich bei diesen so genannten sekundären Osteoporosen, soweit möglich, primär nach der Grunderkrankung. Für etwa 50 % der Männer findet sich jedoch nach den derzeit verfügbaren diagnostischen Möglichkeiten keine zugrundeliegende Ursache, so dass von einer primären oder idiopathischen Osteoporose gesprochen wird. Die idiopathische Osteoporose jüngerer Männer stellt dabei häufig eine besondere therapeutische Herausforderung dar, da sie oft besonders rasch progredient verläuft. Neuere Daten sprechen dafür, dass bei der Mehrzahl der Männer mit idiopathischer Osteoporose nicht ein überhöhter Knochenumbau – wie bei der postmenopausalen Osteoporose – der Erkrankung zugrunde liegt, sondern ein gestörter Knochenaufbau und ein besonders verlangsamter Knochenumbau (= low turnover) [6].

Für die Behandlung der Osteoporose des Mannes ist derzeit nur das Bisphosphonat Alendronsäure (Fosamax®) zugelassen, für das eine fraktursenkende Wirkung in zwei Studien nachgewiesen wurde [7, 8]. Das Prinzip der antiresorptiv wirksamen Bisphosphonat-Therapie beruht primär darauf, den osteoklastären Knochenumbauprozess – und damit primär den Knochenabbau – zu reduzieren. Für die Therapie der Low-turnover-Osteoporose beim Mann scheint die weitere Reduktion des Knochenumbaus somit nicht die optimale Therapieoption zu sein, sondern eher eine Behandlung, die in der Lage ist, den osteoblastären Knochenaufbau zu stimulieren [9].

Bereits in den 80er Jahren wurde in zwei kleinen unkontrollierten Pilotstudien mit Männern gezeigt, dass PTH einen positiven Effekt auf die trabekuläre Knochenmasse hat [10, 11]. Eine deutsche Arbeitsgruppe wies densitometrisch und histologisch die osteoanabole Wirksamkeit von PTH (1–38) – in sequenzieller Kombination mit Calcitonin – bei fünf Männern nach [12].

Im Jahr 2000 wurde die erste monozentrische randomisierte kontrollierte Doppelblind-Studie publiziert, in der PTH bei der idiopathischen Osteoporose des Mannes eingesetzt wurde [13]. Als Einschlusskriterium wurde ein BMD-Z-Score von < –2,0 oder ein BMD-T-Score von < –2,5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals gewählt. 23 eugonadale Männer im Alter zwischen 30 und 68 Jahren mit primärer Osteoporose, bei denen eine erniedrigte Knochenumsatzrate vorlag, wurden über 18 Monate nach randomisierter Zuordnung mit Teriparatid 400 E s. c. täglich (etwa 25 µg) oder Plazebo behandelt. Die Einnahme von mindestens 400 I. E. Vitamin D und 1 500 mg Calciumsalz wurde vor und während der Studie sichergestellt. Die mit dem Parathormon-Fragment behandelte Gruppe zeigte über diesen Behandlungszeitraum einen signifikanten linearen Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule von im Mittel um 13,5 % gegenüber dem Ausgangswert. In der Plazebo-Gruppe blieb die LWS-BMD hingegen gegenüber dem Ausgangswert unverändert. Die BMD am Schenkelhals stieg langsamer, war jedoch am Ende der Studie in der PTH-Gruppe ebenfalls signifikant um etwa 3 % gestiegen, während sich in der Plazebo-Gruppe keine Änderung zeigte. Am distalen Radius zeigte sich im Beobachtungszeitraum für beide Gruppen keine signifikante Änderung der BMD.

Die biochemischen Marker des Knochenanbaus, Osteocalcin, PICP (Prokollagen-Typ-I-N-Propeptid) und die knochenspezifische alkalische Phosphatase, stiegen in der PTH-Gruppe rasch und signifikant, gefolgt von einem zeitlich etwas verzögerten Anstieg der Resorptionsmarker. Dieses Muster der Kinetik der biochemischen Marker des Knochenumbaus spiegelt den Wirkungsmechanismus von PTH wider. Primär erfolgt gewissermaßen „aus dem Stand“ eine rasch einsetzende Stimulation des Knochenanbaus (Modeling) über die Aktivierung der auf der Knochenoberfläche ruhenden Osteoblasten oder Endostzellen und Präosteoblasten. Erst im zweiten Schritt schließen sich die physiologisch gekoppelten Knochenumbauprozesse (Remodeling) an. Das osteoanabole Wirkungsprinzip von PTH bei einmal täglicher Applikation, das zuvor in vitro, im Tiermodell sowie in vorausgegangenen nicht Plazebo-kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen wurde, dokumentiert sich auch in der raschen Nettozunahme der Knochenmineraldichte bei Männern.

Histomorphometrische Analysen der Knochenbiopsien von acht der behandelten Männer vor und nach der 18-monatigen Therapie bestätigten den direkten Nachweis der osteoanabolen Wirkungsweise von PTH. Ebenfalls konnte anhand der Biopsien ein potenziell nachteiliger Effekt auf den kortikalen Knochen ausgeschlossen werden. Durch konventionelle zweidimensionale histomorphometrische Auswertungen und zusätzliche dreidimensionale Mikro-Computertomografie-Analysen wurden nicht nur eine Zunahme des trabekulären Knochenvolumens und der Konnektivität, sondern auch quantitative Verbesserungen der kortikalen Indizes nachgewiesen [14]. Nach 18-monatiger Behandlung waren die Trabekel – im Vergleich zu den Ausgangsbefunden – wieder oder stärker vernetzt. Die höhere Vernetzung ging mit einer Zunahme der Trabekelanzahl und Trabekeldicke einher. Somit wurde im klinischen Einsatz auch histologisch belegt, dass die PTH-Therapie nicht nur zu einem Anstieg des Mineralgehalts des Skeletts führt, sondern eine Verbesserung der defekten trabekulären Mikroarchitektur induziert.

Entscheidend für die Wirksamkeit einer PTH-Therapie sind offenbar auch die Effekte am kortikalen Knochen: Es fand sich eine eindrucksvolle Zunahme der Kortikalisdicke, überwiegend bedingt durch eine Stimulation des periostalen Anbaus, das heißt auch eine Zunahme der Knochendurchmesser. Diese Ergebnisse trugen wesentlich zum Verständnis der bis dahin bekannten densitometrischen Befunde bei. Auf struktureller Ebene wurde bestätigt, dass der therapeutische Effekt von PTH auf einem osteoanabolen Wirkungsprinzip basiert, das sich grundsätzlich von dem der Antiresorptiva unterscheidet. Darüber hinaus wurde belegt, dass der Gewinn an trabekulärer Knochensubstanz nicht auf Kosten des kortikalen Knochen erzielt wird.

Die Ergebnisse einer wesentlich größeren, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblind-Studie [3] zur Therapie der Osteoporose bei Männern mit Teriparatid bestätigen die Beobachtungen der kleineren Vorläuferstudie [13]. 437 Männer im Alter von 30 bis 85 Jahren mit idiopathischer oder hypogonadaler Osteoporose sowie einem BMD-T-Score von mindestens
–2,0 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals wurden in die Studie eingeschlossen. Alle Teilnehmer erhielten als Basistherapie 1 000 mg Calciumsalz und 400 I. E. Vitamin D täglich und wurden randomisiert einer von drei Gruppen zugeteilt, die entweder 20 µg Teriparatid, 40 µg Teriparatid oder Plazebo einmal täglich injizierte. Bei 211 (49 %) der Patienten lag ein Hypogonadismus vor. Von diesen erhielten 19 Männer eine Testosteron-Substitution (7 in der Plazebo-Gruppe, 5 in der 20 µg-Gruppe, 7 in der 40 µg-Gruppe). Die Studie war ursprünglich auf 2 Jahre angelegt. Die Medikation wurde jedoch im Dezember 1998 nach einer medianen Behandlungsdauer von 11 Monaten vorzeitig beendet, nachdem im parallel durchgeführten Langzeitversuch an der Ratte Osteosarkome aufgetreten waren. Die detaillierte Analyse der Befunde sowie erweiterte toxikologische Studien führten zu dem Schluss, dass die Ergebnisse bei der Ratte nicht auf den Menschen übertragbar sind [1] (siehe auch European Public Assessment Report unter http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/forsteo/forsteo.htm).

Primäres Wirksamkeitskriterium der Studie war die Änderung der BMD an der LWS im Behandlungszeitraum von 2 Jahren.

Am Ende der verkürzten medianen Behandlungsdauer von 11 Monaten fand sich in den Behandlungsgruppen unter den beiden Teriparatid-Dosierungen bereits ein hochsignifikanter Anstieg (p< 0,001) der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule von 6 % respektive 9 % (Abb. 1). Die Knochenmineraldichte am Oberschenkelhals stieg um 1,5 % unter der 20-µg-Dosis (p = 0,029) und um 2,9 % unter der 40-µg-Dosis (p = 0,001). Der Gesamtkörpermineralgehalt war am Ende der 11-monatigen Behandlung um 0,6 % (20 µg; p = 0,021) und 0,9 % (40 µg; p = 0,005) gegenüber dem Ausgangswert angestiegen. Der Anstieg der Knochenmineraldichte war unabhängig vom Alter der Patienten, ihrer Ausgangs-BMD – wie bei den postmenopausalen Frauen mit Osteoporose – und auch unabhängig davon, ob ein Hypogonadismus vorlag oder nicht und ob dieser mit Testosteron substituiert wurde. Die letztere Beobachtung ist klinisch wichtig, da bei Männern mit Hypogonadismus nicht selten aufgrund von objektiven Kontraindikationen oder aus subjektiven Gründen keine Testosteron-Substitution erfolgt.

Ebenso wie in der Studie bei den postmenopausalen Frauen [2] war auch bei den Männern bereits zum frühesten Messzeitpunkt, nämlich nach 3 Monaten, der BMD-Anstieg an der LWS gegenüber der Plazebo-Gruppe signifikant höher.

Ein direkter Vergleich der absoluten Änderung der BMD-LWS bei Frauen und Männern in (g/cm² zeigt, dass der mittlere Dichteanstieg unter der Gabe von 20 μg Teriparatid s. c. pro Tag über einen vergleichbaren Zeitraum nahezu identisch war (Abb. 2). Dies gilt ebenso für die Messorte Oberschenkelhals und gesamter proximaler Femur.

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Teriparatid war ähnlich gut wie bei den Frauen [1, 2]. Ein erwünschter pharmakodynamischer Effekt unter Teriparatid ist die positive Calcium-Bilanz. Dabei kommt es zu einem transienten Anstieg des Serum-Calciumspiegels jeweils vier bis sechs Stunden nach der subkutanen Applikation; spätestens 16 Stunden nach einer Applikation sinkt der Serum-Calcium-Spiegel auf den individuellen Ausgangswert ab. Dosisabhängig war die Anzahl der Männer, bei denen mindestens einmalig ein Serum-Calcium-Wert oberhalb des oberen Referenzbereichs lag – gemessen jeweils vier bis sechs Stunden nach der Applikation – unter der 40-µg-Dosis höher als unter der Dosis von 20 µg. Bei der 20-µg-Dosierung lag bei einer wiederholten Messung das Serum-Calcium nur bei zwei Männern (1,3 %) leicht oberhalb des Referenzbereichs. Nierensteine, mit denen bei einer persistierenden Hyperkalzämie zu rechnen ist, waren nicht mit der Therapie assoziiert.

Klinische Nebenwirkungen, bei denen statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Plazebo nachweisbar waren, waren Übelkeit und Kopfschmerzen. Übelkeit wurde von 18,7 % der Männer unter der Dosis von 40 µg, von 5,3 % der Männer unter der Dosis von 20 µg und von 3,4 % der Männer unter Plazebo angegeben. Kopfschmerzen traten ebenfalls dosisabhängig häufiger unter der 40-µg-Dosis auf (40 µg: 11 %; 20 µg: 5,3 %; Plazebo: 4,1 %). Wadenkrämpfe traten bei den männlichen Patienten so selten auf, dass diese Nebenwirkung – anders als bei den Frauen – als nicht relevant eingestuft wurde. Der häufigste Grund für einen Therapieabbruch war Übelkeit mit 3,6 % in der 40-µg-Gruppe; kein Patient aus der 20-µg-Gruppe oder der Plazebo-Gruppe brach die Studienteilnahme wegen Übelkeit ab.

Das Frakturrisiko für vertebrale Frakturen wurde nicht prospektiv, sondern lediglich retrospektiv und erst 18 Monate nach Beendigung der aktiven Behandlungsphase im Rahmen einer Nachbeobachtungsstudie analysiert [15]. An dieser Nachbeobachtungsstudie nahmen 81 % (355) der Studienteilnehmer teil. 22 % (79/355) der Männer nahmen während der Nachbeobachtungszeit neben Calciumsalz und Vitamin D wenigstens einmal ein anderes Osteoporose-Therapeutikum ein (zuvor Plazebo, 29 %; zuvor Teriparatid 20 µg, 16 %; zuvor Teriparatid 40 µg, 22 %). Von 269 Männern lagen auswertbare Röntgenbilder der Wirbelsäule vor, die zu Beginn der aktiven Studienphase sowie 18 Monate nach Beendigung der aktiven Studienphase angefertigt wurden. Insgesamt traten in der Männer-Studie weit weniger neue Wirbelkörperfrakturen auf als in der Studie von Neer bei postmenopausalen Frauen. Die statistische Power zum Nachweis einer Fraktursenkung war in der Männer-Studie für die beiden Dosierungen gesondert daher nicht ausreichend. Die Auswertung beider Dosis-Gruppen 20 und 40 µg zusammengefasst, ergab eine nicht signifikante Reduktion des relativen Risikos, mindestens eine neue Fraktur zu erleiden, um 50 % (RR = 0,50 p = 0,086; 95-%-Konfidenzintervall 0,23–1,12) (Abb. 3a). Das relative Risiko für das Auftreten einer prognostisch besonders ungünstigen, mittelschweren oder schweren vertebralen Fraktur wurde signifikant um 83 % gesenkt (RR 0,17 p = 0,029; 95-%-Konfidenzintervall 0,04–0,81) (Abb. 3b). Numerisch war kein Unterschied in der Anzahl vertebraler Frakturen zwischen den Dosierungen erkennbar (Abb. 3a und b) [15].

Die beobachtete Reduktion der Frakturrate sowohl für alle vertebralen Frakturen als auch für das Auftreten neuer mittelschwerer und schwerer Frakturen lag in der gleichen Größenordnung wie die bei postmenopausalen Frauen.

Die Glucocorticoid-induzierte Osteoporose (GIOP) ist die häufigste Form einer medikamentös induzierten, sekundären Osteoporose. Diese ist mit einem hohen Frakturrisiko verbunden. Die Knochenmineraldichte kann durch eine begleitende Bisphosphonat-Gabe erzielt werden, auch das Frakturrisiko wird hierdurch reduziert [16–18]. Charakteristisch für die GIOP ist der besonders rasche Verlust an Knochenmasse, dem eine gesteigerte Knochenresorption, vor allem aber eine substanzielle und prolongierte Suppression der Knochenformation zugrunde liegt, das heißt eine Entkopplung der normalen Knochenumbauvorgänge. Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus als wesentliche pathophysiologische Komponente trägt zu dieser Form der Osteoporose nicht in dem Ausmaß bei, wie früher angenommen [19]. Der therapeutische Einsatz von Parathormon zur Behandlung der GIOP erscheint somit insbesondere wegen des antagonistischen Effekts auf die antianabole Wirkung der Glucocorticoide plausibel und attraktiv.

Die erste kontrollierte GIOP-Studie wurde an 51 postmenopausalen Frauen (50 bis 82 Jahre) mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoider Arthritis), die unter einer Langzeit-Glucocorticoid-Therapie (> 5 mg Prednisonäquivalent/Tag) standen, durchgeführt [20]. Die Patientinnen hatten bereits seit mindestens einem Jahr eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und wurden über zwölf Monate zusätzlich randomisiert mit Teriparatid 25 µg/Tag oder weiterhin nur mit Hormonersatztherapie behandelt (Plazebo-Injektionen erfolgten nicht). Beide Gruppen wurden kontinuierlich mit Vitamin D und Calciumsalzen supplementiert, die Glucocorticoid-Therapie wurde fortgeführt. Bei den Frauen, die Teriparatid plus Estrogen erhalten hatten, fand sich nach zwölf Monaten mit DXA-Messung (Dual x-ray absorptiometry) ein BMD-Anstieg an der LWS um 11 %. In der Gruppe, die nur die Estrogen-Substitution fortgeführt hatte, veränderte sich die BMD nicht (0 ± 0,9 %). Mit quantitativer Computertomografie (QCT) an der LWS wurde nach einem Jahr Behandlung ein Anstieg der BMD von 35 % in der Teriparatid-Gruppe dokumentiert (vs. 1,7 % in der Hormon-Gruppe). Am Oberschenkelhals stieg die BMD (DXA) nicht signifikant um 2 % in der Teriparatid-plus-Estrogen-Gruppe, um 1,2 % in der Estrogen-Gruppe und blieb bei beiden Gruppen am distalen Radius unverändert.

Die Studie wurde nach Absetzen der Parathormon-Behandlung unter Weiterführung der Hormonersatztherapie und auch der Glucocorticoid-Therapie über weitere zwölf Monate fortgesetzt (Gesamtbeobachtungszeit 24 Monate, 51 Patientinnen) [21]. Die LWS-BMD nach 24 Monaten war in der ursprünglichen Teriparatid-Gruppe um 46 % bei der QCT- und um 12,6 % bei DXA-Messung gestiegen. Die bis zum ersten Messzeitpunkt nach 12 Monten Teriparatid nur wenig veränderten BMD-Werte an Gesamthüfte und Oberschenkelhals waren nach 24 Monaten um 4,7 % und 5,2 % gestiegen; im Vergleich dazu betrugen die Anstiege in der nur mit Hormonen behandelten Gruppe 1,3 % und 2,6 %. Die Autoren hoben hervor, dass der maximale Therapie-Effekt auf die BMD am proximalen Femur erst 6 bis 12 Monate nach Beendigung der aktiven Teriparatid-Therapie erkennbar war (Abb. 4).

Die biochemischen Marker des Knochenanbaus waren innerhalb der ersten 3 Monate der Therapie in der PTH-Gruppe um beinahe 150 % gegenüber den Ausgangswerten gestiegen, die Resorptionsmarker um etwa 100 % [20, 21].

Diese Ergebnisse weisen zusammengefasst darauf hin, dass die GIOP bei postmenopausalen Frauen durch eine Therapie aus Teriparatid in Kombination mit Estrogen effektiv behandelt werden kann. Der erzielte Anstieg an Knochenmineralgehalt als Surrogatparameter des therapeutischen Effekts der Teriparatid-Therapie bleibt auch nach dessen Absetzen in vollem Umfange erhalten und wird weiter stabilisiert, wenn bei diesen postmenopausalen Frauen im Anschluss eine Hormonersatztherapie weiter geführt wird.

In frühen Studien zum klinischen Einsatz von Parathormon bei postmenopausaler Osteoporose wurde PTH meist mit einer Hormonersatztherapie kombiniert. Dabei ließ man sich von der Überlegung leiten, die zuvor beobachtete osteoanabole Wirkung von Parathormon auf die Osteoblasten voll auszunutzen, gleichzeitig aber die osteoklastäre Umbaurate zu senken, um den Parathormon-Effekt noch weiter zu optimieren. In den 90er Jahren ist eine Reihe kleinerer randomisierter klinischer Studien durchgeführt worden, die übereinstimmend zeigten, dass eine Behandlung mit Teriparatid im gesamten Skelett – insbesondere aber an der Wirbelsäule – zu einem starken Anstieg der Knochenmasse führte, wenn Dosen von 400 bis 800 E/Tag (etwa 20–50 µg) über 1 bis 3 Jahre verabreicht wurden. Teriparatid wurde dabei in Kombination mit Hormonen angewendet [22–24].

Beispielhaft soll hier die randomisierte kontrollierte Studie von Cosman et al. [24] an 52 postmenopausalen Frauen kurz dargestellt werden. Die Patientinnen hatten für mindestens 2 Jahre vor Studienbeginn eine Hormonersatztherapie durchgeführt, und die Knochendichte war unter der Estrogen-Therapie stabil. Einschlusskriterien waren ferner das Vorliegen einer postmenopausalen Osteoporose mit einem BMD-T-Score unter –2,5 an der LWS oder am Oberschenkelhals und/oder das Vorliegen einer radiologisch dokumentierten vertebralen Fraktur. Randomisiert führten die Frauen entweder nur ihre Hormon-Behandlung weiter (n = 25) oder sie erhielten zusätzlich zur Hormon-Behandlung eine tägliche subkutane Injektion von Teriparatid 400 E (n = 27), was einer Dosierung von etwa 25 μg/Tag entspricht. Alle Studienteilnehmerinnen wurden mit 1 500 mg/Tag Calciumsalz und 400 I. E./Tag Vitamin D supplementiert. Die Patientinnen wurden über 3 Jahre behandelt und für ein weiteres Jahr nach Absetzen von Teriparatid nachbeobachtet. Während dieser Zeit wurde die Hormonersatztherapie fortgesetzt. BMD-Messungen an Wirbelsäule und proximalem Femur, die Bestimmung des Gesamtkörpermineralgehalts sowie der biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels wurden alle 6 Monate durchgeführt. Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule erfolgten zu Beginn der Therapie und danach in jährlichen Abständen.

Am Ende der dreijährigen Behandlung war in der Gruppe mit der kombinierten Hormon-plus-PTH-Behandlung die LWS-BMD um 13,4 ± 1,4 % gestiegen. Am proximalen Femur nahm die Knochendichte ebenfalls zu und erreichte nach 3 Jahren einen Zuwachs von 4,4 ± 1,0 % in der Kombinationsgruppe. Der höchste BMD-Zuwachs wurde jeweils in den ersten 6 bis 12 Monaten verzeichnet. In der nur mit Hormonersatztherapie behandelten Gruppe änderte sich die Knochenmineraldichte an sämtlichen Messorten nur unwesentlich.
Für ein weiteres Jahr – nach Absetzen der Teriparatid-Behandlung – führten die Frauen nur noch die Hormonersatztherapie fort; die Knochenmineraldichte änderte sich weder an der LWS noch am proximalen Femur signifikant. Auch der Gesamtkörpermineralgehalt nahm nicht ab. Neu aufgetretene vertebrale Frakturen wurden über den 3-Jahreszeitraum erfasst. Als Schwellenwert wurde eine 20%ige Höhenminderung eines Wirbelkörpers herangezogen. Bei Anwendung dieses Kriteriums trat keine neue Wirbelkörperfraktur in der Teriparatid-plus-Hormonersatz-Gruppe auf, während sieben neue vertebrale Frakturen in dem nur mit Hormonersatz behandelten Studienarm aufgetreten waren (p = 0,003). Die Teriparatid-Behandlung reduzierte somit den Anteil von Frauen, die neue vertebrale Frakturen erlitten, von 25 % auf 0 % (p = 0,020).

In der einjährigen Nachbeobachtungszeit nach Absetzen des PTH traten klinische Frakturen in keiner der beiden Behandlungsgruppen auf. Erneute Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule zur Evaluation nur radiologisch diagnostizierbarer nicht-klinischer vertebraler Frakturen wurden nicht angefertigt.

Die Frage, ob eine intermittierende PTH-Therapie durch eine jeweils in der Therapiepause antiresorptiv wirksame Therapie optimiert werden kann, wurde in einer Studie an 30 Frauen im Alter von 67 ± 8 Jahren mit niedriger BMD (T-Score > –3 SD) und Wirbelkörperfrakturen untersucht [25]. Sie erhielten über 2 Jahre randomisiert entweder 800 E (= 50 µg) Teriparatid oder Teriparatid in gleicher Dosierung plus Calcitonin:

Die Gruppe, die nur Teriparatid erhielt (n = 16), applizierte jeweils über 28 Tage Teriparatid als tägliche subkutane Injektion. Diese Behandlung wurde in dreimonatlichen Intervallen wiederholt. Die Kombinationsgruppe mit Teriparatid plus Calcitonin (n = 14) folgte bezüglich PTH dem gleichen Behandlungsschema. Zusätzlich erhielten diese Frauen jedoch noch im Anschluss an die PTH-Phase eine Behandlung mit Lachs-Calcitonin (75 E) über jeweils 42 Tage. Alle Studienpatientinnen erhielten 500 mg Calciumsalz/Tag. Die Knochenmineraldichte-Messungen erfolgten mit DXA (dual energy X-ray absorptiometry).

Die LWS-BMD nahm im 2-Jahreszeitraum in der nur mit PTH behandelten Gruppe um 10,2 % zu. Der LWS-BMD-Zuwachs in der PTH/Calcitonin-Gruppe lag bei 7,9 %. Die Änderungen gegenüber dem Ausgangswert waren für beide Therapiearme hoch signifikant (p < 0,001), zwischen den Gruppen ergab sich jedoch kein Unterschied. Am Oberschenkelhals fand sich in der Knochendichte sowohl gegenüber dem Ausgangswert als auch zwischen den Therapiegruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (nur PTH +2,7 %; PTH/Calcitonin –1,8 %).

Die kombinierte Behandlung ergab somit gegenüber dem alleinigen Behandlungsschema mit PTH keinen Vorteil.

Der gleichzeitige Einsatz dieser grundsätzlich gegenteilig wirkenden Therapeutika wurde in der Vergangenheit im Tiermodell untersucht. Die zeitgleiche Behandlung mit einer antiresorptiv wirksamen Substanz (Risedronsäure, Calcitonin oder Estrogen) und PTH führte bei der Ratte nicht zu höherer Knochenmasse oder höherer Knochenfestigkeit als mit PTH allein [26]. In einer weiteren tierexperimentellen Studie wurde nachgewiesen, dass die gleichzeitige Gabe von Tiludronsäure beim Schaf den osteoanabolen Effekt von PTH sogar hemmt [27]. Nach der tierexperimentellen Datenlage ist somit von einer gleichzeitigen Behandlung mit PTH und Bisphosphonat kein Vorteil zu erwarten. Klinische Studien zu dieser Frage bestätigten jüngst diese Beobachtung. So wurde in der PaTH-Studie (The PTH and Alendronate Trial) die gleichzeitige Anwendung von PTH mit einem Bisphosphonat bei 238 postmenopausalen Frauen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die gleichzeitige Gabe von Alendronsäure den osteoanabolen Effekt von hPTH (1–84) – gemessen an Markern der Knochenneubildung und der BMD – abschwächt und nicht verstärkt [28]. Gleiche Ergebnisse erbrachte auch eine randomisierte Studie an 83 Männern mit idiopathischer Osteoporose. Auch hier wurde der Anstieg der Knochenmineraldichte an der LWS und an der Hüfte behindert und die alkalische Phosphatase als Marker des Knochenanbaus stieg unter der Kombination signifikant geringer an als unter der alleinigen Parathormon-Gabe [33].

Im klinischen Alltag wird sich derzeit jedoch eher die Frage stellen, ob nach einer längerfristigen Therapie mit einem Antiresorptivum eine PTH-Therapie in gleicher Weise wirksam sein kann wie eine Ersttherapie der Osteoporose mit PTH. In der größten bisher vorliegenden klinischen Studie, in der die eindrucksvolle Wirksamkeit von Teriparatid auf vertebrale und auch nicht-vertebrale osteoporotische Frakturen nachgewiesen wurde [2], war die Osteoporose der meisten Studienteilnehmerinnen pharmakologisch nicht vorbehandelt. Im Tiermodell (Ratte) wurde gezeigt, dass eine lang dauernde Vorbehandlung mit einem Antiresorptivum (Alendronsäure, Raloxifen oder Estrogen) das Ansprechen auf eine Teriparatid-Therapie nicht negativ beeinflusst. Der knochenaufbauende Effekt von Teriparatid, gemessen an mechanischer Festigkeit, mit histomorphometrischen Parametern und der BMD, setzte rasch ein und war eindrucksvoll – unabhängig davon, welche der drei genannten Therapieformen vorausging [29].

Da der Rattenknochen jedoch wesentlich empfindlicher auf den osteoanabolen Effekt von PTH reagiert [vgl. 1], muss geprüft werden, ob und wie eine vorausgegangene Anwendung eines Antiresorptivums die Wirksamkeit von Teriparatid beim Menschen beeinflusst. Dies wird derzeit in klinischen Studien untersucht. Erste Ergebnisse einer dieser Untersuchungen liegen vor. In dieser Studie (Anabolic After Antiresorptive = AAA-Trial) werden BMD-Verlauf sowie Kinetik der biochemischen Marker des Knochenumbaus bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose untersucht, die bis unmittelbar vor dem Start einer Teriparatid-Therapie (20 µg/Tag) für mehr als zwei Jahre mit Alendronsäure (10 mg/Tag) (n = 33) oder mit Raloxifen (60 mg/Tag) (n = 26) vorbehandelt worden waren. Die Studienteilnehmerinnen hatten trotz mindestens 70%iger Compliance mit der vorausgegangenen Medikation weiterhin einen erniedrigten BMD-T-Score von ≤ –2,0 an LWS oder proximalem Femur.

Erste Ergebnisse [30] zeigten, dass bei Patientinnen, die zuvor mit Alendronsäure behandelt worden waren, die Knochenmineraldichte langsamer stieg als bei Patientinnen, die zuvor Raloxifen erhalten hatten. Obwohl es diesen Unterschied im Ausmaß des initialen Anstiegs der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule gab, und obwohl in der Alendronsäure-Gruppe die biochemischen Marker des Knochenumbaus zum Zeitpunkt der Therapieumstellung erwartungsgemäß stärker supprimiert waren als in der Raloxifen-Gruppe, zeigte sich in beiden unterschiedlich vorbehandelten Gruppen trotzdem ein rascher Anstieg der biochemischen Marker des Knochenanbaus. Bereits einen Monat nach Beginn der Therapie mit Teriparatid 20 µg/Tag waren Serum-Osteocalcin (OC) und Prokollagen-Typ-I N-Propeptid (PINP) sowohl bei den mit Raloxifen vorbehandelten Patientinnen als auch bei den mit Alendronsäure vorbehandelten Patientinnen gestiegen. Der Anstieg der Marker des Knochenanbaus war nach dieser kurzen Behandlungsdauer in der Raloxifen-Gruppe signifikant stärker ausgeprägt als in der Alendronsäure-Gruppe. Diese vorläufigen Daten sprechen dafür, dass der osteoanabole Effekt von Teriparatid auch dann einsetzt, wenn eine vorausgegangene Bisphosphonat-Therapie den Knochenumbau hochgradig supprimiert hat.

Das wichtigste Ziel jeder Osteoporose-Behandlung ist es,

1. das Fraktur-Risiko für den individuellen Patienten zu senken und

2. diesen Status möglichst lebenslang aufrecht zu erhalten.

Die Behandlung mit Teriparatid führt zu einer raschen Zunahme der Knochenmasse, der sich in einem deutlichen Anstieg der Knochenmineraldichte widerspiegelt. Das Risiko, eine vertebrale oder extravertebrale Fraktur zu erleiden, wird nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von 18 Monaten signifikant gesenkt. Insbesondere wird das Auftreten schwerer vertebraler Frakturen um bis zu 90 % reduziert [2].

Eine wichtige Frage ist, ob und wie der Nutzen einer osteoanabolen Behandlung mit Teriparatid langfristig am besten aufrecht erhalten werden kann. In der für die Zulassung von Teriparatid durchgeführten Phase-III-Studie zur Reduktion der Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurde die aktive Behandlung mit Teriparatid nach einer Behandlungszeit von median 19 Monaten abgesetzt. Beim Einsatz von Teriparatid bei Männern mit Osteoporose betrug die Therapiedauer median nur elf Monate. Anschließend war es den betreuenden Ärzten und den Patienten freigestellt, die Osteoporose-Therapie mit einer anderen Medikation (als Teriparatid) fortzuführen. Die Ergebnisse der Nachbeobachtungsstudien sprechen dafür, dass der Frakturschutz, der durch die osteoanabole Therapie mit Teriparatid erzielt wurde, auch nach Absetzen der aktiven Behandlung aufrecht erhalten wird. Dies ist für die Wirbelfrakturen für einen Zeitraum von weiteren 18 Monaten belegt (Gesamtbeobachtungszeit etwa drei Jahre). Dabei zeigte die multiple logistische Regressionsanalyse, dass die anhaltende Frakturreduktion nur durch die Teriparatid-Therapie, nicht jedoch durch die sich anschließende Behandlung mit Antiresorptiva erklärbar war.

Es erscheint dennoch naheliegend zu unterstellen, dass eine Anschlusstherapie mit einer antiresorptiv wirksamen Substanz in der Lage sein könnte, den Behandlungserfolg weiter zu optimieren. Dabei ließe sich das Potential der Antiresorptiva ausnutzen, vorhandene Knochensubstanz zu stabilisieren, indem der Knochenabbau gehemmt und die Mineralisierung der neu gebildeten Knochenstrukturen weiter verbessert und stabilisiert wird.

Rittmaster et al. [31] untersuchten prospektiv 66 postmenopausale Frauen mit Osteoporose, die für ein Jahr mit rekombinantem hPTH(1–84) (50, 75 oder 100 µg) behandelt worden waren und im Anschluss für ein weiteres Jahr das Bisphosphonat Alendronsäure 10 mg/Tag erhielten. Bei diesem sequenziellen Behandlungsprotokoll zeigte sich, dass die durch die PTH-Therapie erzielte Zunahme der BMD durch die Anschlusstherapie mit Alendronsäure nicht nur aufrecht erhalten wird, sondern weiter zunahm. Vermutlich kam es dabei zu einer verstärkten sekundären Mineralisierung, die für die Wirkung der Bisphosphonate typisch ist. Ob dies auch mit einer verbesserten Frakturreduktion einhergeht, bleibt jedoch weiter zu überprüfen. Noch unklar ist, ob sich Unterschiede zwischen den verschiedenen zur Verfügung stehenden Substanzklassen von Antiresorptiva ergeben werden. Weiterführende Studienergebnisse zu diesem Aspekt werden in naher Zukunft zur Verfügung stehen.

Mit Teriparatid steht zur Behandlung der Osteoporose erstmals eine osteoanabol wirkende Substanz zu Verfügung, mit der eine Knochenneubildung erzielt werden kann. Der neugebildete Knochen ist histologisch normal, es kommt nicht zur Bildung von Faserknochen, wie dies unter einer relativ hochdosierten, kontinuierlichen Fluorid-Therapie beschrieben wurde. Das Konzept einer osteoanabolen Therapie unterscheidet sich grundsätzlich von dem der antiresorptiv wirksamen Therapeutika. Das Potenzial von Teriparatid liegt darin, Knochenmasse zu regenerieren und somit möglicherweise das Frakturrisiko in einem größeren Ausmaß zu reduzieren, als dies Antiresorptiva vermögen [32]. In allen bis heute veröffentlichten Studien wurden Parathormon und seine Fragmente zum einen gut toleriert, zum anderen fand sich ein robuster therapeutischer Effekt, gemessen nicht nur an der Knochenmineraldichte-Zunahme sondern auch gemessen an der Senkung des Frakturrisikos – und zwar nach einer relativ kurzdauernden Therapie.

Ergebnisse verschiedener Studien legen nahe, dass der therapeutische Einsatz von Teriparatid auch bei anderen Formen der Osteoporose – wie der bei primären und sekundären Osteoporosen des Mannes oder der Glucocorticoid-induzierten Osteoporose bei Frauen – sinnvoll sein kann. Ausreichend große Phase-III-Studien stehen jedoch noch aus.

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*Teil 1 ist erschienen in Arzneimitteltherapie 2003;21:194-9.

Prof. Dr. med. Johann D. Ringe, Medizinische Klinik IV/Allgem. Inn. Medizin, Dhünnberg 60, 51375 Leverkusen, E-Mail: ringe@klinikum-lev.de (Korrespondenzanschrift)
Dr. med. Heide Oertel, Lilly Deutschland, Saalburgstr. 153, 61350 Bad Homburg

Abb. 1. Teriparatid erhöht die Knochendichte an der Wirbelsäule bei Männern mit Osteoporose. Bereits nach 3 Monaten ist ein signifikanter BMD-Anstieg an der LWS gegenüber der Plazebo-Gruppe nachweisbar.

Abb. 2. Konsistente Effekte der Therapie mit Teriparatid (20 µg einmal täglich s. c.) auf die LWS-BMD bei Männern und Frauen [2, 3].

Abb. 3. Bei Männern ermittelte Frakturinzidenz für alle neuen vertebralen Frakturen (a) und für mittelschwere und schwere Wirbelbrüche (b) während einer Gesamtbeobachtungszeit von 30 Monaten, wobei die aktive Behandlung mit Teriparatid im Median 11 Monate betrug (a: p < 0,086, b: p < 0,029). Während der randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie hatten 437 Männer, im Alter von 30 bis 85 Jahren, mit primärer oder sekundärer Osteoporose neben einer oralen Basistherapie von Calciumsalzen und Vitamin D, einmal täglich entweder 20 µg oder 40 µg Teriparatid oder Plazebo erhalten.

Abb 4. Mittlere Änderungen der BMD an LWS und Oberschenkelhals unter Therapie mit Teriparatid + Hormonersatztherapie vs. Hormonersatztherapie allein bei Frauen mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose (unter Fortführung der Glucocorticoid-Therapie).