Pharmakologische Interaktionen bei der antiretroviralen Therapie


Hartwig Klinker, Würzburg

In der Behandlung der HIV-Infektion sind in den vergangenen zehn Jahren große Fortschritte erzielt worden. Derzeit stehen über 20 Medikamente aus vier Substanzklassen zur Verfügung, die zu einer drastischen Verminderung der HIV-Replikation führen. Standard ist eine kontinuierliche Kombinationstherapie mit meist drei bis fünf Substanzen. Hierdurch kann in vielen Fällen eine Senkung der HI-Viruskonzentration unter die Nachweisgrenze erzielt werden, die in der Regel von einer Verbesserung der immunologischen Parameter gefolgt ist.Gleichzeitig ist mit Zunahme der therapeutischen Möglichkeiten die Behandlung der HIV-Infektion allerdings auch sehr viel komplizierter geworden. Ein besonderes Problem stellen pharmakologische Interaktionen zwischen den HIV-Therapeutika selbst und auch zwischen diesen und anderen Substanzen dar. Dies trifft insbesondere auf nicht-nucleosidische Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (NNRTI) und Protease-Inhibitoren (PI) zu, die intensiv durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden und daher ein großes Interaktionspotenzial haben.Wegen der Vielzahl möglicher Interaktionen ist ein Rückgriff auf bestehende Datenbanken häufig von großem Nutzen. Ein Verfahren zur Überwachung von pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen stellt das therapeutische Drug-Monitoring (TDM) von NNRTI und Protease-Inhibitoren dar, welches zunehmend Eingang in die therapiebegleitende Diagnostik der HIV-Infektion findet.Grundkenntnisse über mögliche Interaktionen sollte nicht nur der HIV-Schwerpunktarzt besitzen, sondern auch jeder Arzt, der auf anderen Fachgebieten medikamentöse Behandlungen durchführt.
Arzneimitteltherapie 2005;23:80–8.

Die HIV-Infektion gehört zu den weltweit häufigsten Infektionserkrankungen. Nach Schätzungen von UNAids lebten Ende 2003 weltweit etwa 45 Millionen Menschen mit HIV/AIDS, von den 15- bis 49-Jährigen ist jeder 100ste betroffen. Etwa 4,8 Millionen Menschen haben sich im Jahre 2003 neu infiziert.

In Deutschland leben derzeit etwa 43 000 Menschen mit HIV/AIDS, die Anzahl der Neuinfektionen beträgt etwa 2 000 pro Jahr mit zuletzt gering steigender Tendenz.

Unbehandelt entwickelt sich im Verlauf von zehn bis zwölf Jahren bei etwa 95 % der Infizierten infolge einer HIV-induzierten T-Helfer-Lymphozyten-Depletion die Immunschwächekrankheit AIDS, die für viele Patienten nach wie vor tödlich endet.

Nachdem Mitte der 90er Jahre erkannt wurde, dass die Höhe der HI-Virus-Replikation entscheidend für den Abfall der T-Helferzellzahl ist und zugleich mehrere Substanzen entwickelt wurden, die in Kombination zu einer effektiven und anhaltenden Hemmung der HI-Virus-Replikation führen, haben sich die Behandlungsmöglichkeiten der HIV-Infektion in der westlichen Welt erheblich verbessert.

Bei vielen HIV-Infizierten ist heute durch die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) eine langfristige Senkung der HI-Viruskonzentration unter die Nachweisgrenze möglich, die in der Regel mit einer immunologischen Stabilisierung und sogar Restitution verbunden ist. Hierdurch ist es dort, wo ausreichende Ressourcen für diese sehr kostenintensive Therapie zur Verfügung stehen, zu einem dramatischen Rückgang der HIV-assoziierten Morbidität und Letalität gekommen.

Mit der Zulassung neuer antiretroviral wirksamer Substanzen ist die Behandlung der HIV-Infektion jedoch nicht nur immer effizienter, sondern auch komplexer geworden. Derzeit sind in Deutschland über 20 verschiedene Medikamente zugelassen. Die Behandlung ist nach heutigem Verständnis lebenslang durchzuführen und besteht grundsätzlich in der Einnahme einer Kombination von drei oder mehr unterschiedlichen Substanzen. Entsprechend ihres Wirkungsmechanismus werden vier verschiedene Medikamentenklassen unterschieden:

  • Fusions-Inhibitoren (FI)
  • Nucleosidische Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (NRTI)/nucleotidische Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (NtRTI)
  • Nicht-nucleosidische Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (NNRTI)
  • Protease-Inhibitoren (PI)

Die Behandlungsstrategien für unterschiedliche klinische, virologische und immunologische Situationen werden regelmäßig in nationalen und internationalen Konsensuskonferenzen aktualisiert [28]. Die antiretrovirale Therapie stellt sowohl an die Patienten als auch an die behandelnden Ärzte hohe Anforderungen.

Zur Erzielung einer kontinuierlichen Suppression der HIV-Replikation, die für einen langfristigen Erfolg der Therapie von entscheidender Bedeutung ist, ist ein konstanter und ausreichend hoher Wirkspiegel der antiretroviralen Substanzen und damit die sehr regelmäßige Einnahme der Medikation erforderlich. Dies erfordert von den Patienten ein hohes Maß an Therapieadhärenz (Compliance). Komplizierend liegt bei Patienten mit HIV-Infektion häufig eine Komorbidität in Form opportunistischer Infektionen und Tumoren, Drogenabhängigkeit, psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen oder Leberfunktionsstörungen vor, die einerseits eine zusätzliche Medikation erfordert, andererseits die Behandlung weiter erschwert.

Die Wirkspiegel der einzelnen HIV-Therapeutika werden von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst. Dabei spielen angesichts der notwendigen Multimedikation pharmakologische Interaktionen eine besondere Rolle.

Mechanismen pharmakologischer Interaktionen

Arzneimittelinteraktionen können pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Natur sein.

Die Einflüsse eines Pharmakons auf den Organismus werden mit dem Begriff Pharmakodynamik beschrieben. Die Wirksamkeit einer Therapie ist für die HIV-Infektion durch Senkung der HI-Viruskonzentration und Anstieg der CD4-Zellzahl definiert.

Pharmakodynamische Interaktionen beinhalten, dass mehrere Pharmaka potenzierend, synergistisch, additiv oder antagonistisch in dasselbe biologische System, hier also die HIV-Replikation und seine Folgen für den Organismus, einwirken. Bei Kenntnis der Wirkungsmechanismen der beteiligten Substanzen sind diese Effekte meist vorhersagbar.

Unter dem Begriff Pharmakokinetik werden alle Einflüsse des Organismus auf ein Pharmakon zusammengefasst, die letztlich das Schicksal der Substanz im Organismus bestimmen.

Pharmakokinetische Interaktionen sind oft schwieriger zu erkennen und beziehen sich auf Störungen der Absorption, des Transports, der Verteilung, des Metabolismus und der Exkretion. Dadurch kommt es zu Konzentrationsänderungen eines Pharmakons in Plasma und Geweben, oft mit der Folge einer Wirkungsverstärkung oder -abschwächung sowie Änderung des Nebenwirkungsprofils.

Bereits eine Beeinflussung des gastralen pH-Werts, eine Komplexbildung, eine Hemmung der Magenentleerung, die Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität oder des intestinalen Blutflusses kann durch eine Variation der Absorption eine signifikante Veränderung der Plasmaspiegel einer Substanz zur Folge haben. So kann beispielsweise die Verabreichung der gepufferten Didanosin-Tablette, die den pH-Wert des Magens anhebt, die Solubilisierung des Antimykotikums Ketoconazol behindern oder zu einer Komplexbildung mit Fluorochinolon-Antibiotika führen. Ein Einfluss der EC(enteric coated)-Formulierung von Didanosin auf die Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC, Area under curve) als Maß für die Substanzexposition von Ketoconazol, Ciprofloxacin oder Indinavir konnte dagegen ausgeschlossen werden [5].

Arzneimittelinteraktionen, die auf einer Beeinflussung der renalen Elimination durch Änderung der tubulären Sekretion oder glomerulären Funktion beruhen, spielen bei der antiretroviralen Therapie eine untergeordnete Rolle. Lediglich für Nucleosidanaloga ist mit einer gewissen Beeinflussung bei einer Komedikation mit Probenecid, Trimethoprim oder Aminoglykosid-Antibiotika zu rechnen.

Dagegen kommt in der HIV-Therapie der Störung des Transmembrantransports und des Metabolismus durch Arzneimittelinteraktionen eine große Bedeutung zu. Wesentlich beteiligt sind hier das Cytochrom-P450-System in der Darmmukosa und in der Leber sowie das P-Glykoprotein. Betroffen hiervon sind vor allem NNRTI und Protease-Inhibitoren.

Cytochrom P450

Der für viele Pharmaka entscheidende hepatische Metabolismus erfolgt in einer Phase-I-Reaktion vorwiegend als Oxidation durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem (CYP) des endoplasmatischen Retikulums. Die weitere Metabolisierung durch eine Phase-II-Reaktion besteht beispielsweise aus einer Konjugation mit Schwefelsäure oder Glucuronsäure, die eine Ausscheidung des Substrats ermöglicht.

Das mikrosomale Cytochrom-P450-Enzymsystem mit über 70 Isoenzymen unterschiedlicher Genfamilien spielt eine bedeutende Rolle im Arzneimittelmetabolismus. Besondere Bedeutung kommt den Isoenzymen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 zu, wobei über 50 % des CYP-Gehalts der Leber durch CYP3A4 gebildet wird. Eine Auswahl wichtiger Substrate ist Tabelle 1 zu entnehmen.

Cytochrom P450 kann durch Fremdstoffe (z. B. Pharmaka, auch Nahrungsbestandteile wie Grapefruitsaft-Komponenten), Hormone und Metaboliten in seiner Aktivität moduliert werden. Eine Enzyminduktion führt zu einer erhöhten Clearance von Cytochrom-P450-abhängigen Pharmaka, was in der Regel mit einer verkürzten Halbwertszeit und niedrigeren Plasmakonzentrationen einhergeht. Die Inhibition des Enzymsystems geht umgekehrt mit einer Verringerung der Clearance, einer Verlängerung der Halbwertszeit und höheren Plasmaspiegeln einher. Tabelle 2 zeigt Inhibitoren und Induktoren einzelner Cytochrom-P450-Isoenzyme.

Medikamente, die intensiv mit Hilfe des Cytochrom-P450-Systems (häufig handelt es sich um das Cytochrom-P450-3A4-Isoenzym) verstoffwechselt werden, sind vielfältigen Interaktionen mit anderen Pharmaka unterworfen. Dies führt dazu, dass die Plasmakonzentrationen der verschiedenen Pharmaka intra- und interindividuell außerordentlich stark schwanken können.

Zu niedrige Plasmaspiegel gehen häufig mit einem Wirkungsverlust der betreffenden Substanz, zu hohe Konzentrationen mit einer vermehrten Toxizität einher.

Arzneimittelinteraktionen durch das Cytochrom-P450-System sind allerdings nicht ausschließlich unerwünscht, sie können, gerade im Rahmen einer HAART, auch therapeutisch genutzt werden. So hat der Protease-Inhibitor Ritonavir seine Bedeutung heute weniger in seiner Wirkung als Protease-Inhibitor, sondern vor allem als ausgesprochener Cytochrom-P450-Inhibitor. Die Kombination von Ritonavir mit einem anderen Protease-Inhibitor führt daher zu einer teilweise erheblichen Konzentrationserhöhung und Halbwertszeit-Verlängerung des zweiten Protease-Inhibitors. Dies ist aus verschiedenen Gründen von Vorteil: Zum einen steigt die bioverfügbare Substanzmenge des zweiten Protease-Inhibitors, was zu einer größeren Sicherheit bezüglich der antiretroviralen Wirksamkeit führt, zum anderen kann die Dosis des zweiten Protease-Inhibitors reduziert und das Einnahmeintervall verlängert werden. Hierdurch kommt es in vielen Fällen zu einer Verbesserung der Compliance.

Der beschriebene Effekt („Boostereffekt“) kann bereits mit einer geringen Ritonavir-Dosis von 100 bis 200 mg/Tag erzielt werden und wurde in zahlreichen Studien untersucht und positiv bewertet. Die Boosterung mit Ritonavir hat sich mittlerweile zum Standard in der PI-Therapie entwickelt. Die geschilderten Zusammenhänge haben darüber hinaus zur Zulassung einer fixen PI-Kombination (Kaletra®= Lopinavir 133 mg + Ritonavir 33 mg) geführt.

Veränderungen der Aktivität des Cytochrom-P450-Systems spielen nicht nur im Arneimittelmetabolismus in der Leber, sondern bereits in der Darmwand eine Rolle. So wird die Konzentrationserhöhung von Saquinavir durch Ritonavir oder auch Grapefruitsaft-Komponenten zum erheblichen Teil auf eine CYP3A4-Inhibition in der intestinalen Mukosa zurückgeführt [14].

P-Glykoprotein

P-Glykoprotein (P-GP) stellt ein wichtiges zelluläres Transportprotein dar. Es ist ein Produkt des Multi-Drug-Resistance-1-(MDR-1-)Gens und wirkt ATP-abhängig als zelluläre „Efflux-Pumpe“.

P-Glykoprotein weist eine hohe Substratspezifität für diverse, strukturell unterschiedliche Pharmaka auf und kommt in verschiedenen epithelialen Zellen unter anderem des Endothels, im Darm, in der Niere, der Leber oder in Lymphozyten vor. Es wurde gezeigt, dass unter anderem HIV-Protease-Inhibitoren Substrate von P-Glykoprotein sind [23].

Im Gastrointestinaltrakt bewirkt P-Glykoprotein eine verminderte Absorption durch Zurückpumpen von Pharmaka in das Darmlumen. In der Leber führt es zu einer verstärkten Elimination in die Galle, in der Niere wird die renale Exkretion gefördert. Daneben wird P-Glykoprotein im Bereich der Blut-Hirn-Schranke exprimiert und wirkt hier einer intrazerebralen Penetration von Substanzen entgegen.

Das Ausmaß der zellulären Expression entscheidet über die intrazelluläre Akkumulation des Wirkstoffs. So konnten bei einer erhöhten Expression von P-Glykoprotein erniedrigte Spiegel von Saquinavir und Ritonavir in PBMC (peripheral blood mononuclear cells) HIV-infizierter Patienten gemessen werden.

Der Polymorphismus des MDR1-Gens (C3435T des Exon 26) korreliert mit der Expression von P-Glykoprotein, wobei Homozygote des T-Allels eine signifikant geringere Expression von P-Glykoprotein zeigen als Homozygote für das C-Allel. Bei Afrikanern überwiegt das homozygote C-Allel, während Europäer zu je 25 % homozygot für T bzw. C sind, und zu 50 % das heterzygote Allel vorliegt. Der TT-Genotyp korrelierte bei 96 HIV-infizierten Patienten mit einem signifikant höheren CD4-Zell-Anstieg (im Vergleich zum CT- oder CC-Allel) und einer deutlicheren Virussuppression nach sechs Monaten [10]. Diese Ergebnisse konnten von anderen Arbeitsgruppen allerdings bislang nicht bestätigt werden.

P-Glykoprotein-Substrate sind unter anderem

  • Zytostatika
  • Digoxin
  • Chinidin
  • Ciclosporin
  • Tacrolimus
  • Ondansetron
  • Loperamid
  • Erythromycin
  • Levofloxacin
  • Dexamethason
  • Atorvastatin
  • Lovastatin
  • Diltiazem
  • Verapamil
  • Terfenadin
  • Ranitidin
  • Losartan
  • Morphin
  • Phenytoin
  • Rifampicin

P-Glykoprotein kann induziert oder inhibiert werden. Damit scheint eine direkte Einflussnahme auf den intrazellulären Wirkspiegel möglich.

Pharmakokinetische Charakteristika antiretroviraler Medikamente

Die Pharmakokinetik der einzelnen antiretroviralen Substanzen zeigt zwischen den Wirkstoffklassen, aber auch innerhalb dieser Klassen erhebliche Unterschiede (Tab. 3 und 4). Dies betrifft auch ihr Interaktionspotenzial.

Fusions-Inhibitoren (FI)

Als bislang einziger Fusions-Inhibitor ist Enfuvirtid (Fuzeon®) zugelassen. Es handelt sich um ein semisynthetisches Peptidderivat (36 Aminosäuren) des gp41-Transmembranproteins. Aufgrund seiner Peptidstruktur muss die Substanz parenteral – üblich ist die zweimal tägliche subkutane Injektion – verabreicht werden.

Die Halbwertszeit ist mit etwa vier Stunden eher kurz, die Proteinbindung mit etwa 97 % hoch (Tab. 3). Bislang gibt es keinen Hinweis auf klinisch signifikante, pharmakokinetische Interaktionen zwischen Enfuvirtid und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP450-Enzymen metabolisiert werden. Eine Dosisanpassung in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen ist daher nicht notwendig.

Nucleosidische Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (NRTI)/nucleotidische Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (NtRTI)

Bei NRTI und NtRTI handelt es sich um Prodrugs, die zunächst intrazellulär phosphoryliert und damit in ihre eigentliche Wirkform überführt werden müssen. NRTI-Plasmaspiegel korrelieren daher nur unzureichend mit dem antiretroviralen Effekt.

Derzeit sind sieben Nucleosidanaloga für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen:

  • Abacavir (ABC)
  • Didanosin (DDI)
  • Emtricitabin (FTC)
  • Lamivudin (3TC)
  • Stavudin (d4T)
  • Zalcitabin (ddC)
  • Zidovudin (ZDV/AZT).

Daneben sind in Deutschland zwei Präparate mit fixen Kombinationen auf dem Markt: Combivir® (Zidovudin/Lamivudin) und Trizivir® (Ziduvudin/Lamivudin/Abacavir).

Während Nucleosidanaloga intrazellulär in drei Phosphorylierungsschritten aktiviert werden müssen, besitzt das Nucleotidanalogon Tenofovir bereits einen Phosphorsäure-Rest und benötigt für seine Aktivierung daher nur zwei Phosphorylierungsschritte.

NRTI werden relativ gut intestinal resorbiert und erreichen eine Bioverfügbarkeit von 60 bis 80 %. Die Proteinbindung ist überwiegend sehr gering, die Halbwertszeit der einzelnen Substanzen deutlich unterschiedlich (Tab. 3). Bei geringer mikrosomaler Metabolisierung ist das Interaktionspotenzial gering. Die Ausscheidung erfolgt in erster Linie renal. Wechselwirkungen sind daher mit Substanzen möglich, die die renale Clearance oder die intrazelluläre Phosphorylierung beeinflussen.

Nicht-nucleosidische Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (NNRTI)

Im Gegensatz zu NRTI werden NNRTI nicht in die provirale DNS inkorporiert, sondern binden direkt und nicht-kompetitiv an die Reverse Transcriptase. Durch eine Komplexbildung wird eine katalytisch aktive Bindungsstelle des Enzyms blockiert.

NNRTI werden intestinal gut und gleichmäßig resorbiert und erreichen eine Bioverfügbarkeit von 85 bis 95 %. Interindividuell können jedoch erhebliche Schwankungen auftreten [4]. Die Metabolisierung erfolgt unter wesentlicher Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems, weshalb es zu klinisch relevanten Interaktionen mit Protease-Inhibitoren und anderer Begleitmedikation kommen kann [26]. Die Halbwertszeiten der in Deutschland zugelassenen NNRTI Nevirapin (NVP) und Efavirenz (EFV) sind relativ lang (Tab. 3). Dies ermöglicht einerseits eine einmal (bis zweimal) tägliche Einnahme, andererseits können Arzneimittelinteraktionen einen längerfristigen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Substanzen haben.

Efavirenz und Nevirapin sind moderate Induktoren von CYP3A4, sie induzieren hier auch ihren eigenen Metabolismus. Auf CYP2C9 und CYP2C19 wirkt Efavirenz dagegen leicht inhibitorisch, weshalb es bei Substraten dieser Isoenzyme zu einer (meist geringen) Konzentrationssteigerung kommen kann.

Protease-Inhibitoren

Die Einführung der Protease-Inhibitoren Mitte der 90er Jahre hat die antiretrovirale Therapie entscheidend verbessert.

Die Hemmung der viral codierten HIV-Protease, die das gag-pol-Polyprotein in seine Untereinheiten spaltet, führt zu einer Reifungshemmung der Viruspartikel, die somit nicht mehr infektiös sind.

Derzeit sind acht verschiedene Protease-Inhibitoren zugelassen, wobei der gerade zugelassene Protease-Inhibitor Fosamprenavir lediglich einen Calcium-Phosphatester von Amprenavir und somit keine eigenständige Substanz darstellt. Die Bioverfügbarkeit von Fosamprenavir ist allerdings wesentlich besser als die von Amprenavir, was bedeutet, dass die Anzahl der einzunehmenden Tabletten erheblich verringert werden kann.

Ein weiterer, relativ neuer Protease-Inhibitor ist Atazanavir (ATV), während Saquinavir (SQV), Ritonavir (RTV), Nelfinavir (NFV), Indinavir (IDV) und Lopinavir (LPV) schon längere Zeit auf dem Markt sind. Ritonavir wird nur noch selten als einzelner Protease-Inhibitor eingesetzt, viel häufiger aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften in geringer Dosierung („baby dose“) als „Booster“ für andere Protease-Inhibitoren.

Protease-Inhibitoren werden unzuverlässig und insgesamt in deutlich geringerem Ausmaß als NRTI und NNRTI resorbiert: ihre Bioverfügbarkeit liegt zwischen etwa 5 und 80 %. Die Halbwertszeit ist relativ kurz (Tab. 4).

Protease-Inhibitoren werden intensiv durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert und unterliegen zahlreichen und zum Teil gravierenden Interaktionen mit anderen Pharmaka und auch Nahrungsmittelbestandteilen. Charakteristisch ist eine große Varianz der Plasmakonzentrationen. In der Regel ist die intraindividuelle Varianz der Plasmakonzentrationen geringer als die interindividuelle Varianz [19].

PI-Plasmakonzentrationen korrelieren mit dem virustatischen Effekt und auch mit dem Nebenwirkungsprofil [8, 22, 24]. Kombinationen mehrerer Protease-Inhibitoren, insbesondere unter Beteiligung von Ritonavir, werden zunehmend eingesetzt, um das Interaktionspotenzial therapeutisch zu nutzen.

Aus praktischen Erwägungen heraus erscheint es sinnvoll, pharmakologische Interaktionen zwischen den einzelnen HIV-Therapeutika selbst und solche zwischen antiretroviraler und sonstiger Medikation separat zu betrachten.

Interaktionen zwischen antiretroviralen Substanzen

NRTI/NtRTI

Pharmakologische Interaktionen antiretroviraler Pharmaka mit NRTI/NtRTI sind insgesamt eher selten.

Mit dem breiten Einsatz von Tenofovir sind jedoch überraschenderweise verschiedene Interaktionen offenkundig geworden, mit denen aufgrund des pharmakokinetischen Profils der Substanz nicht gerechnet worden war. So kommt es in Kombination mit Didanosin zu einer Erhöhung der Didanosin-Konzentrationen um fast 50 % [15], weshalb eine Dosisreduktion von 400 mg auf 250 mg Didanosin erfolgen sollte, um eine vermehrte Didanosin-Toxizität zu verhindern.

Hingegen werden die Plasmakonzentrationen von Atazanavir um etwa 25 % vermindert. Daher sollte bei Kombination mit Tenofovir Atazanavir nur in „geboosterter“ (s. o.) Form zusammen mit Ritonavir gegeben werden.

Die beiden in Deutschland zugelassenen NNRTI Efavirenz und Nevirapin sind Substrate von CYP3A4 und haben eine überwiegend induzierende Wirkung auf dieses Isoenzym.

Nevirapin senkt die Plasmakonzentrationen von Lopinavir, Indinavir und Saquinavir deutlich, geringfügig die von Ritonavir, während die Konzentrationen von Nelfinavir etwas steigen (Tab. 5). Die Nevirapin-Konzentrationen bleiben weitgehend unbeeinflusst.

Efavirenz induziert oder inhibiert die Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen abhängig von der jeweiligen Begleitmedikation. Die Konzentrationen von Amprenavir, Indinavir, Lopinavir und Saquinavir werden durch den induzierenden Einfluss von Efavirenz auf CYP3A4 gesenkt, die Konzentrationen von Ritonavir und Nelfinavir steigen um etwa 20 %, möglicherweise durch Inhibition von CYP2C9 oder CYP2C19. Die Efavirenz-Konzentrationen ändern sich unwesentlich (Tab. 5). Saquinavir sollte bei Kombination mit Efavirenz nur geboostert mit Ritonavir gegeben werden. Bei einer Kombination von Efavirenz mit Nevirapin muss mit einer Verminderung der Efavirenz-Exposition um 22 % gerechnet werden [27].

Protease-Inhibitoren

Die Therapie mit Protease-Inhibitoren ist mit zahlreichen, klinisch bedeutsamen Interaktionen behaftet. Ritonavir ist einer der potentesten CYP-P450-Inhibitoren überhaupt und interagiert deshalb mit einer großen Zahl von Pharmaka, so auch mit anderen Protease-Inhibitoren und mit NNRTI. Allerdings ist auch bei den anderen HIV-Protease-Inhibitoren mit Wechselwirkungen untereinander zu rechnen (Tab. 6). Die geringste Wahrscheinlichkeit für Interaktionen besteht noch für Saquinavir.

Zu beachten ist, dass im Rahmen der Einführung neuer Substanzen immer mit neuartigen Wechselwirkungen zu rechnen ist, weshalb in diesen Fällen eine besonders genaue Beobachtung von Therapieerfolg einerseits und Nebenwirkungen andererseits angezeigt ist.

Komplexe, bisher nicht bekannte Interaktionen in der antiretroviralen Therapie können jedoch auch bei neuartiger Kombination mit bereits bekannten Substanzen, beispielsweise Doppel-PI-Medikation in der Salvage-Therapie, auftreten. So wurden unter einer Amprenavir/Lopinavir/r-Therapie sowohl die APV- als auch die LPV-Plasmakonzentrationen deutlich erniedrigt gefunden.

Ein Beispiel für die Vielfältigkeit pharmakologischer Interaktionen zwischen Protease-Inhibitoren und NNRTI zeigt Abbildung 1.

Die Einnahme von Amprenavir in der vorgesehenen Dosierung von 2 x 1 200 mg/Tag (entsprechend 2 x 8 Kapseln) führt häufig zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen, die durch eine Boosterung mit Ritonavir bei Einnahme einer insgesamt geringeren Tablettenzahl (APV 2 x 4 Kapseln + RTV 2 x 2 Kapseln) erheblich erhöht werden können. Geboostertes Fosamprenavir führt bei Einnahme einer noch deutlich geringeren Tablettenzahl (FAPV 2 x 1 + RTV 2 x 1) zu vergleichbaren Plasmakonzentrationen. Die zusätzliche Gabe von Efavirenz bewirkt eine deutliche, wenn auch nicht kritische, Verminderung der APV-Konzentration.

Pharmakologische Interaktionen zwischen antiretroviralen Medikamenten und anderen Substanzklassen

Wechselwirkungen zwischen NRTI/NtRTI und anderen Substanzen sind vor allem möglich, wenn die renale Clearance oder die intrazelluläre Phosphorylierung beeinflusst werden. So kommt es beispielsweise bei einer Komedikation mit Probenecid zu einer Ausscheidungshemmung von Zidovudin.

In vitro konnte gezeigt werden, dass Ribavirin, ein in der Therapie der chronischen Hepatitis C eingesetztes Guanosinanalogon, die Phosphorylierung von Zidovudin und Stavudin herabsetzt [25]. Über die klinische Bedeutung dieser Beobachtung herrscht allerdings noch Unklarheit.

Hydroxyurea, ein seit langem bekanntes Chemotherapeutikum und ein Inhibitor der Ribonucleotid-Reduktase, kann hingegen über eine Verminderung von Desoxynucleosid-Triphosphaten zu einer Steigerung der Aktivität von Nucleosidanaloga führen. Dieser vermeintlich synergistische Effekt ist in verschiedenen klinischen Studien untersucht worden. Vor allem aus Gründen einer vermehrten Toxizität hat eine Kombination von Nucleosidanaloga mit Hydroxyurea jedoch keinen Eingang in Therapieempfehlungen finden können.

Die NNRTI Efavirenz und Nevirapin sind, wie erwähnt, Substrate des CYP-Systems, beeinflussen seine Aktivität und haben daher ein erhebliches Interaktionspotenzial.

Nevirapin senkt die Konzentration von Ketoconazol um etwa 60 % bei gleichzeitiger Nevirapin-Konzentrationserhöhung um 15 bis 30 %, weshalb diese Kombination nicht empfohlen wird. Zur Komedikation von Efavirenz mit Ketoconazol gibt es kaum Daten, hier muss allerdings ebenso mit Interaktionen gerechnet werden wie bei einer Kombination von Efavirenz oder Nevirapin mit Voriconazol.

Die Nevirapin-Konzentration ist unter einer Begleittherapie mit Rifampicin um 20 bis 60 %, unter einer Medikation mit Rifabutin um 16 % gesenkt, was die antivirale Wirksamkeit von Nevirapin erniedrigen kann. Andererseits ist eine additive Lebertoxizität zu beachten. Unter Rifampicin-Therapie ist die Efavirenz-Konzentration um etwa 25 % erniedrigt. Es ist deshalb eine Dosiserhöhung von Efavirenz auf 800 mg/Tag in Erwägung zu ziehen. Rifabutin verändert die Efafirenz-Konzentration kaum.

Clarithromycin-Plasmakonzentrationen werden unter der Therapie mit Nevirapin um etwa 26 %, unter Efavirenz-Gabe um etwa 39 % gesenkt.

Eine Interaktion zeigt sich auch zwischen oralen Kontrazeptiva und NNRTI. So ist unter Nevirapin-Behandlung der Ethinylestradiol-Spiegel um 20 % erniedrigt. Es sollten daher zum sicheren Konzeptionsschutz andere oder zusätzliche Maßnahmen angewendet werden. Efavirenz erhöht hingegen die Estradiol-Spiegel um etwa 37 %.

Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin sollten mit Vorsicht unter regelmäßiger Kontrolle des Serumspiegels angewendet werden, wenngleich zu Interaktionen mit NNRTI bislang nur wenige Daten vorliegen.

Eine Interaktion von Nevirapin mit Antikoagulanzien wie Warfarin ist dagegen beschrieben; es wird eine Erhöhung der Warfarin-Dosis empfohlen [9].

Berücksichtigt werden muss in jedem Fall eine Wechselwirkung mit Methadon. Sowohl Nevirapin als auch Efavirenz führen zu Erniedrigungen der Methadon-Konzentration, so dass ohne eine entsprechende Dosisanpassung Entzugssymptome auftreten können.

Protease-Inhibitoren werden, wie ebenfalls bereits beschrieben intensiv durch das CYP-System in der Darmmukosa und in der Leber metabolisiert, daneben sind sie Substrate des P-Glykoproteins. Pharmakologische Interaktionen mit anderen Substanzen sind daher geradezu an der Tagesordnung. Dabei müssen nicht nur Einflüsse der Protease-Inhibitoren auf die Komedikation, sondern auch umgekehrt zum Teil erhebliche Einflüsse der Komedikation auf die PI-Plasmakonzentrationen Berücksichtigung finden.

Wegen der Vielzahl der Pharmaka und der möglichen Interaktionen ist dabei häufig ein Rückgriff auf die Arzneimittelfachinformation, Übersichtsartikel [6, 7, 21] oder entsprechende pharmakologische Datenbanken notwendig. Für den Bereich der HIV-Therapie relevante Internetadressen sind Tabelle 7 zu entnehmen.

An dieser Stelle kann nur exemplarisch auf einige wichtige Interaktionen eingegangen werden.

Unter einer Begleitmedikation mit Rifampicin ist mit einer drastischen Verminderung von PI-Plasmakonzentrationen um 80 bis 90 % zu rechnen. Diese Komedikation ist deshalb zu vermeiden, allenfalls kann unter PI-Boosterung mit Ritonavir und gegebenenfalls zusätzlicher Dosisanpassung unter engmaschigem therapeutischem Drug-Monitoring ein therapeutischer PI-Spiegel erreicht werden.

Rifabutin erniedrigt die PI-Konzentrationen um durchschnittlich etwa 30 %, es kommt allerdings zu einer Erhöhung des Rifabutin-Spiegels um das 2- bis 4fache. Es ist deshalb eine Dosisreduktion von Rifabutin auf 1 x 150 mg/Tag oder 1 x 300 mg dreimal pro Woche erforderlich.

Ein erhebliches Interaktionspotenzial besteht auch bei einer Komedikation mit CSE-Hemmern zur Cholesterolsenkung. Insbesondere ist hier mit einem deutlichen Anstieg der CSE-Hemmer-Konzentration zu rechnen [11]. Dies betrifft vor allem Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin. Aufgrund ihres weitgehend CYP-P450-unabhängigen Metabolismus ist diese Interaktion bei Pravastatin und Fluvastatin nur gering ausgeprägt.

Die AUC von Sildenafil ist unter einer Begleitmedikation mit Protease-Inhibitor um das 2- bis 11fache, die AUC von Vardenafil unter Indinavir-Gabe um das 16fache, unter Ritonavir-Behandlung um das 49fache erhöht. Diese Substanzen sollten deshalb einschleichend mit einer niedrigen Dosis (Sildenafil 25 mg in 48 Stunden, Vardenafil 2,5 mg in 72 Stunden) gegeben werden, daneben hat eine genaue Beobachtung unerwünschter Wirkungen zu erfolgen [20].

Beachtet werden sollten auch Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva. Überwiegend kommt es unter PI-Therapie zur Senkung der Ethinylestradiol-Spiegel um bis zu 40 %, was zusätzliche Kontrazeptionsmaßnahmen erforderlich macht. Indinavir und Atazanavir führen dagegen zu einer Erhöhung der Ethinylestradiol-AUC.

Die Konzentrationen von Methadon werden von den einzelnen Protease-Inhibitoren ebenfalls unterschiedlich beeinflusst. Erniedrigungen sind unter einer Komedikation mit Ritonavir und ebenso mit Amprenavir beschrieben [3]. Hier kann es zu Entzugserscheinungen kommen. Insgesamt existieren hierzu jedoch noch wenige verlässliche Daten, was sicherlich auch auf das oft schwierige Umfeld dieser Patienten zurückzuführen ist.

Dies trifft auch zu auf die Interaktion von Protease-Inhibitoren mit diversen Designerdrogen. Beschrieben sind Wechselwirkungen mit unter anderem Amphetaminen, Lysergsäurediethylamid (LSD), Gammahydroxybutyrat (GHB), Ketamin und Phencyclidin (PCP) [1]. Zu rechnen ist insbesondere mit einer Inhibition des Metabolismus dieser Substanzen mit der konsekutiven Möglichkeit einer Überdosierung. Die Patienten sollten bei Beginn einer Protease-Inhibitor-, aber auch NNRTI-Therapie unbedingt auf diese Gefahren hingewiesen werden.

Pflanzliche Arzneimittel und Nahrung

Allgemein unterschätzt werden pharmakokinetische Interaktionen diverser Pharmaka mit Nahrungsbestandteilen und pflanzlichen Arzneimitteln.

So kann der Genuss von Grapefruitsaft über eine Inhibition von CYP3A4 in der Darmmukosa zu einer erheblichen Erhöhung von Saquinavir-Plasmakonzentrationen führen (s. o.), Indinavir-Spiegel sind dagegen eher erniedrigt (26 %).

Die Einnahme von Knoblauch kann, überwiegend über eine Hemmung der CYP-Systeme, in geringerem Ausmaß auch über eine Inhibition von P-Glykoprotein, erhöhte PI-Wirkspiegel bewirken [12].

Besonders intensive Interaktionen bestehen zwischen Johanniskraut-Extrakt und Protease-Inhibitoren. Über eine Induktion von CYP3A4 und eine erhöhte Expression von P-Glykoprotein resultiert eine deutliche Erniedrigung von PI-Plasmakonzentrationen. Durch Johanniskraut-Extrakt werden darüber hinaus viele andere CYP3A4-Substrate (s. o.) in ihrer Aktivität beeinflusst.

Da sich Protease-Inhibitoren und NNRTI sehr unterschiedlich in Bezug auf Interaktionen mit diversen Substanzen verhalten und die Vielfalt möglicher Wechselwirkungen immens ist, sollten vor Beginn einer Interaktionswahrscheinlichen Komedikation Interaktionstabellen (Literatur, Internetadressen – Tab. 7) zu Rate gezogen werden.

Denkbar sind Interaktionen besonders bei Koadministration von Azolantimykotika, Tuberkulostatika, Makrolidantibiotika, oralen Kontrazeptiva, CSE-Hemmer, Antiepileptika, Methadon, Pharmaka zur Therapie der erektilen Dysfunktion und Johanniskraut-haltigen Präparaten.

Da in der antiviralen Therapie der HIV-Infektion kontinuierlich ausreichende Wirkspiegel der Medikamente notwendig sind, um die Entstehung von Resistenzmutationen des Virus zu verhindern, andererseits vielfältige Beeinflussungen dieser Wirkspiegel durch beispielsweise pharmakokinetische Interaktionen möglich sind, sind zusätzliche Instrumente zur Therapieüberwachung und -optimierung notwendig.

Eine Möglichkeit hierzu eröffnet das therapeutische Drug-Monitoring (TDM).

Therapeutisches Drug-Monitoring

Als therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) bezeichnet man die Messung der systemischen Wirkkonzentration eines Pharmakons und eine auf dieser Konzentrationsmessung beruhende Dosisanpassung einer Medikation.

Im Bereich der HIV-Therapie hat sich ein TDM von Protease-Inhibitoren und Nicht-nucleosidischen Reverse-Transcriptase-Inhibitoren als hilfreich erwiesen [Übersicht unter 16].

Plasmakonzentrationen von NRTI korrelieren allerdings unzureichend mit der virologischen Wirksamkeit, da sie erst intrazellulär in ihre wirksame Form überführt werden müssen. Eine direkte Beziehung des Erfolgs der antiretroviralen Therapie und der systemischen Wirkstoffmenge ist dagegen für Protease-Inhibitoren und NNRTI belegt [13]. Andererseits besteht auch ein Zusammenhang zum Auftreten von toxischen Wirkungen. Daher ist unter klinischen Bedingungen eine Messung von NNRTI- und PI-Plasmakonzentrationen grundsätzlich sinnvoll, nicht jedoch ein TDM von NRTI.

Zum TDM von NNRTI und Protease-Inhibitoren stehen vor allem HPLC-basierte Methoden zur Verfügung [17, 18].

Üblich ist die Bestimmung von „Talspiegeln“ (Blutentnahme am Ende eines Dosierungsintervalls, in der Regel also vor Einnahme der regulären Morgendosis).

Ein TDM von NNRTI und Protease-Inhibitoren sollte immer dann durchgeführt werden, wenn ein Risikoprofil für besonders niedrige oder besonders hohe Wirkstoffkonzentrationen besteht. Die wichtigsten Indikationen sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Eine besondere Bedeutung kommt einem TDM bei der Evaluation pharmakokinetischer Interaktionen zu. Es sollte daher besonders bei der Integration neuer Substanzen in ein Therapieregime Bestandteil der Therapiebegleitenden Diagnostik sein.

Allerdings bestehen noch einige Limitationen bei der Interpretation von NNRTI- und PI-Plasmakonzentrationen. Hier sind die erheblichen intraindividuellen Schwankungen der Plasmakonzentrationen trotz gleich bleibender Medikation [2], die noch nicht hinreichend definierten therapeutischen Bereiche und auch die Variation der Plasmaeiweiß-Bindung zu nennen. Daher sind Dosisanpassungen aufgrund von Plasmakonzentrationsmessungen von Protease-Inhibitoren und NNRTI noch mit Vorsicht durchzuführen.

Die Interpretation von Plasmakonzentrationen erfordert immer eine Gesamtbetrachtung des Krankheitsgeschehens, der Komedikation, der (mutmaßlichen) Compliance und der Resistenzsituation.

Es wird von großem Nutzen sein, das TDM in der antiretroviralen Therapie in Verbindung mit virologischen und klinischen Endpunkten in weiteren Studien zu untersuchen.

Literatur

Im Internet unter
www.Arzneimitteltherapie.de > Inhalt > AMT 2005 > Heft 3

Prof. Dr. Hartwig Klinker, Medizinische Poliklinik der Universität, Standort Luitpoldkrankenhaus, Schwerpunkt Hepatologie/Infektiologie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg, E-Mail: klinker_h@klinik.uni-wuerzburg.de

Tab. 1. Substrate wichtiger Cytochrom-P450-Isoenzyme (Auswahl)

CYP3A4

Clarithromycin

Ciclosporin

Dapson

Efavirenz

Erythromycin

Fentanyl

Midazolam

Nifedipin

Estrogene

Prednison

Protease-Inhibitoren

Sildenafil

Tacrolimus

CYP2C9

Celocoxib

Diclofenac

Tolbutamid

CYP2E1

Ethanol

Halothan

CYP2D6

Codein

Haloperidol

Imipramin

Methadon

Morphin

Paroxetin

Propafenon

Tropisetron

CYP1A2

Coffein

Theophyllin

CYP2C19

Diazepam

Omeprazol

Proguanil

Tab. 2. Wichtige Cytochrom-P450-Inhibitoren und -Induktoren

Inhibitor

CYP-Isoenzym

Amprenavir

3A4

Atazanavir

3A4

Ciprofloxacin

1A2

Clarithromycin

3A4, 1A2

Fluconazol

3A4, 2C19

Indinavir

3A4

Itraconazol

3A4

Ketoconazol

3A4

Lopinavir

3A4

Naringin

(Grapefruitsaft)

3A4

Nelfinavir

3A4

Omeprazol

2C19

Paroxetin

2D6, 1A2

Ritonavir

3A4

Saquinavir

3A4

Induktor

CYP-Isoenzym

Carbamazepin

3A4, 1A2

Efavirenz

3A4

Johanniskraut

3A4

Nevirapin

3A4

Phenytoin

3A4, 1A2

Phenobarbital

3A4, 1A2

Rauchen

1A2

Rifampicin

3A4, 2C19

Rifabutin

3A4

Ritonavir

1A2

Tab. 3. Charakteristika von Fusions-Inhibitoren und Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (FI = Fusions-Inhibitor, NRTI = nucleosidischer Reverse-Transcriptase-Inhibitor, NtRTI = nucleotidischer Reverse-Transcriptase-Inhibitor, NNRTI = nicht-nucleosidischer Reverse-Transcriptase-Inhibitor, * = Prodrugs, intrazelluläre Konzentration entscheidend)

Wirkung

INN (Kürzel)

Handels-name

Dosierung
[mg/Tag]

Protein-bindung
[%]

T1/2 [h]

Nebenwirkung

Spitzenspiegel
[ng/ml]

Talspiegel
[ng/ml]

FI

Enfuvirtid (T-20)

Fuzeon®

2 x 90

97–98

3,8 ± 0,6

Lokalreaktion,
Hypersensitivität

4 700 ± 500

1 400 ± 300

NRTI

Abacavir (ABC)

Ziagen®

2 x 300

~ 50

20,5

Hypersensitivität

*

*

NRTI

Didanosin (ddI)

Videx®

1 x 400

< 5

25–40

Diarrhoe,
Pankreatitis

*

*

NRTI

Emtricitabin (FTC)

Emtriva®

1 x 200

< 5

39

Kopfschmerzen,
Nausea

*

*

NRTI

Lamivudin (3TC)

Epivir®

1 x 300

< 35

12

Kopfschmerzen,
Nausea

*

*

NRTI

Stavudin (d4T)

Zerit®

2 x 30–40

< 5

3,5

Polyneuropathie

*

*

NRTI

Zalcitabin (ddC)

HIVID®

3 x 0,75

< 4

1–3

Polyneuropathie

*

*

NRTI

Zidovudin (ZDV, AZT)

Retrovir®

2 x 250

34–38

3

Anämie,
Neutropenie

*

*

NtRTI

Tenofovir (TDF)

Viread®

1 x 300

< 0,7–7,2

12–18

Übelkeit

*

*

NNRTI

Efavirenz (EFV)

Sustiva®

1 x 600

> 99

40–55

ZNS-Symptome

4 000 ± 1 100

1 700 ± 1 000

NNRTI

Nevirapin (NVP)

Viramune®

2 x 200

~ 60

25–30

Exanthem,
Hepatitis

5 700

4 500 ± 1 900

Tab. 4. Charakteristika von Protease-Inhibitoren (PI)

Wirkung

INN (Kürzel)

Handelsname

Dosierung
[mg/Tag]

Proteinbdg.
[%]

T1/2
[h]

Nebenwirkung

Spitzenspiegel [ng/ml]

Talspiegel
[ng/ml]

PI

Amprenavir (APV)


Fosamprenavir (FAPV)

Agenerase®

Telzir®

2 x 600 + RTV 2 x 100
2 x 700 + RTV 2 x 100

90

90

~ 7

~ 7

Diarrhö, Nausea, Exanthem

5 360

6 800

280

2 100

PI

Atazanavir (ATV)

Reyataz®

1 x 300 + RTV 1 x 100

87

> 12

Bilirubin ↑, Transaminasen ↑

5 000 ± 2 000

2 000 ± 1 000

PI

Indinavir (IDV)

Crixivan®

3 x 800

60–65

1,5–2

Nephrolithiasis, Bilirubin ↑

9 000 ± 2 900

180 ± 130

PI

Lopinavir/RTV (LPV/r)

Kaletra®

2 x 400/100

98–99

5–6

Diarrhö, Nausea

9 600 ± 4 400

5 500 ± 4 000

PI

Nelfinavir (NFV)

Viracept®

2 x 1 250

> 98

3,5–5

Diarrhö, Exanthem

4 000 ± 800

700 ± 400

PI

Ritonavir (RTV)

Norvir®

2 x 600

89–99

3–5

Nausea, Diarrhö

11 200 ± 3 600

3 700 ± 2 600

PI

Saquinavir (SQV)

Invirase®/Fortovase®

2 x 1 000 + RTV 2 x 100

98

~ 4

Diarrhö, Nausea

1 200

230

Tab. 5. Interaktionen zwischen NNRTI und Protease-Inhibitoren

Saquinavir

Ritonavir

Indinavir

Nelfinavir

Amprenavir

Lopinavir

Atazanavir

Nevirapin

SQV ↓ 25 %
NVP ↔

RTV ↓ 15 %
NVP ↔

IDV ↓ 28 %
NVP ↔

NFV ↑ 10 %
NVP↓ 10 %

?

LPV ↓ 55 %

ATV ↓ (?)

Efavirenz

SQV ↓ 62 %
EFV ↓ 12 %

RTV ↑ 18 %
EFV ↓ 21 %

IDV ↓ 31 %

NFV ↑ 20 %

APV ↓ 36 %

LPV ↓ 40 %
EFV ↔

ATV ↓ 74 %
EFV ↔

Tab. 6. Interaktionen zwischen Protease-Inhibitoren

Saquinavir

(SQV)

Ritonavir

(RTV)

Indinavir

(IDV)

Nelfinavir

(NFV)

Amprenavir

(APV)

Lopinavir

(LPV)

Atazanavir

(ATV)

SQV

SQV ↑ 2 000 %
RTV↔

SQV ↑
400–700 %
IDV ↔

SQV ↑
300–500 %
NFV ↑ 20 %

APV ↓ 32 %

SQV ↑ [%?]

SQV ↑ 449 %

RTV

SQV ↑ 2000 %
RTV ↔

IDV ↑
200–500 %

NFV ↑ 150 %
RTV ↑

APV ↑ 500 %

LPV ↑ [%?]
(fixe Kombination)

ATV ↑ 238 %

IDV

SQV ↑
400–700 %
IDV ↔

IDV ↑
200–500 %

IDV ↑ 50 %
NFV ↑ 80 %

APV ↑ 33 %
IDV ↓27 %

LPV ↑ [%?]
IDV ↑ [%?]

Keine Komedikation indiziert

NFV

SQV ↑
300–500 %
NFV ↑ 20 %

NFV ↑ 150 %
RTV ↔

IDV ↑ 50 %
NFV ↑ 80 %

APV ↑ 150 %

LPV ↓ 27 %
NFV ↑
25 %?

?

APV

APV ↓ 32 %

APV ↑ 500 %

APV ↑ 33 %
IDV ↓ 27 %

APV ↑ 150 %

APV ↑ [%?]

?

LPV

SQV ↑ [%?]

LPV ↑ [%?]
(fixe Kombination)

LPV ↑ [%?]
IDV ↓ [%?]

?

APV ↑ [%?]

?

ATV

SQV ↑ 449 %

ATV ↑ 238 %

Keine Komedikation indiziert

?

?

?

Abb. 1. Amprenavir-Plasmakonzentrationen bei Patienten unter Amprenavir-haltiger antiretroviraler Therapie (Medizinische Poliklinik, Universität Würzburg, Infektiologie)

APV = Amprenavir 1 200 mg zweimal täglich (n = 7)

APV + RTV = Amprenavir 600 mg zweimal täglich + Ritonavir 200 mg zweimal täglich (n = 48)

FAPV = Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich + Ritonavir 100 mg zweimal täglich (n = 16)

APV + RTV + EFV = Amprenavir 600 mg zweimal täglich + Ritonavir 200 mg zweimal täglich + Efavirenz 600 mg einmal täglich (n = 8)

Tab. 8. Indikationen für ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) im Rahmen der antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion

 Multimedikation/Komplexe Booster-Therapien

 Intestinale Resorptionsstörungen

 Fehlerhafte Medikamenteneinnahme/Ungenügende Therapieadhärenz

 Erheblich unter- oder übergewichtige Patienten

 V. a. ART-assoziierte Nebenwirkungen

 Therapieversagen (DD: Resistenz)

 Leberfunktionsstörungen

 HAART bei Kindern

 HAART in der Schwangerschaft

 Once-daily-Regime

Arzneimitteltherapie 2005; 23(03)