Biologics in der Therapie der Psoriasis

Unter „Biologics“ (Kurzform für Biological Products) werden Viren, therapeutische Sera, Toxine, Antitoxine, Impfstoffe, Blut, Blutbestandteile oder Blutderivate, Allergene oder analoge Produkte verstanden, welche für die Prävention, Behandlung oder Heilung menschlicher Erkrankungen oder Verletzungen eingesetzt werden können (http://www.fda.gov/cber/therapies.htm). Innerhalb der heterogenen Substanzklasse beinhaltet die Gruppe der Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) die Biologics, die zur Modulierung chronisch entzündlicher Reaktionen verwendet werden können. Hierunter fallen auch die Biologics, die in der Therapie der Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (PsA) eingesetzt werden. Bei diesen handelt es sich vor allem um monoklonale Antikörper (mAb), Fusionsproteine oder Zytokine, die in gentechnisch modifizierten Zellen hergestellt werden.

Innerhalb der monoklonalen Antikörper können chimäre Antikörper (INN-Endung ximab) von humanisierten Antikörpern (INN-Endung zumab) und voll humanen Antikörpern (INN-Endung umab) unterschieden werden. Während bei den chimären Antikörpern die variablen Regionen aus der Maus stammen, sind bei den humanisierten monoklonalen Antikörpern nur die die Bindung vermittelnden Complementarity determining regions (CDR) der variablen Regionen der leichten und schweren Ketten murinen Ursprungs. Fusionsproteine (INN-Endung cept) bestehen häufig aus natürlich vorkommenden Bindungspartnern von Zielmolekülen, zum Beispiel Zytokin-Rezeptoren, und dem konstanten Fragment von Immunglobulin (Ig) G.

Für die Therapie der Psoriasis sind in der Europäischen Union seit September 2004 Efalizumab (Raptiva®) und Etanercept (Enbrel®) und seit September 2005 auch Infliximab (Remicade®) zugelassen. Für die Therapie der Psoriasis-Arthritis besteht seit Dezember 2002 eine Zulassung für Etanercept und seit Oktober 2004 für Infliximab. Ein weiteres Fusionsprotein, Alefacept (Amevive®), ist in den USA, nicht aber in der EU, zur Therapie der Psoriasis zugelassen. Eine Reihe weiterer Biologics zur Behandlung der Psoriasis und Psoriasis-Arthritis befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Wichtige Eigenschaften der in diesem Beitrag beschriebenen Biologics in der Therapie der Psoriasis sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.

Für diese Biologics gilt, dass sie mit hoher Affinität und Spezifität an definierte Zielmoleküle binden und durch blockierende, neutralisierende oder zytotoxische Effekte gezielt in den Pathomechanismus der Psoriasis eingreifen. Als eine wesentliche Voraussetzung für ihre Entwicklung in der Therapie der Psoriasis kann daher die Identifizierung von Zielmolekülen angesehen werden, die als Botenstoffe oder als den Kontakt zwischen Zellen vermittelnde Oberflächenmoleküle wesentlich an der Initiierung und/oder Unterhaltung des psoriatischen Entzündungsprozesses beteiligt sind. Bei den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) antagonisierenden Biologics liegen zudem positive therapeutische Erfahrungen bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn vor. Nach heutigem Verständnis weisen diese Erkrankungen wichtige pathophysiologische Gemeinsamkeiten mit der Psoriasis auf und werden mit dieser zu den Immune-mediated inflammatory diseases (IMID) gerechnet.

Die Psoriasis gehört mit einer Prävalenz von 2 bis 3 % zu den häufigen chronisch entzündlichen Erkrankungen der westlichen Industrienationen. In Deutschland sind etwa 2 Mio. Patienten betroffen. Genetische Faktoren spielen bei der Erkrankung eine wichtige Rolle. Kopplungsstudien deuten auf die Existenz mehrerer Suszeptibilitätsregionen, wobei eine Region auf Chromosom 6p21 (PSORS1) von besonderer Bedeutung zu sein scheint. Die Psoriasis ist bisher nicht heilbar. Bei der Mehrzahl der Patienten beginnt die Erkrankung zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr, sie verläuft in der Regel chronisch. Sie kann das gesamte Integument mit erhabenen, roten, schuppenden Plaques mit oder ohne Pusteln befallen (Abb. 1). In vielen Fällen ist aber die Manifestation auf bestimmte Körperregionen wie die Streckseiten der Extremitäten, die Sakralregion, den behaarten Kopf oder die Handinnenflächen und Fußsohlen beschränkt. Bei einem Patienten können Phasen mit niedriger Aktivität mit Phasen einer schubartigen Exazerbation abwechseln, wobei verschiedene Triggerfaktoren bekannt sind, darunter Infektionen und Medikamente wie zum Beispiel Betablocker. Etwa 30 % der Patienten leiden auch unter einer Psoriasis-Arthritis, die sich in der Regel nach Beginn der Hautveränderungen manifestiert.

Die Psoriasis-Arthritis ist klinisch heterogen, sie kann sich mit einer entzündlichen Reaktion der in den Knochen einstrahlenden Sehnen, Bänder und Gelenke (Enthesitis), einem alleinigen Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP-Arthritis), einem Befall weniger großer Gelenke (Oligoarthritis), einer distal symmetrischen Polyarthritis und/oder einem Wirbelsäulenbefall (Spondylarthritis) äußern. Mehr als fünf Gelenke sind im Verlauf bei mehr als 40 % der Patienten betroffen, bei bis zu 20 % kommt es wie bei der rheumatoiden Arthritis zu einer progressiven Zerstörung betroffener Gelenke. Eine Nagelpsoriasis als Folge einer entzündlichen Beteiligung der Nagelmatrix und/oder des Nagelbetts findet sich bei etwa 30% aller Patienten mit Psoriasis und bei etwa 70 % der Patienten mit Psoriasis-Arthritis.

Die Symptome der Psoriasis einschließlich Juckreiz, Blutung und Schuppung gehen mit einer erheblichen psychosozialen Beeinträchtigung in der Familie, im Freundeskreis, in der Öffentlichkeit und am Arbeitsplatz einher. Der negative Einfluss der Erkrankung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) der Patienten ist in vielen Studien belegt. Dabei ist das Ausmaß der Psoriasis-assoziierten Morbidität mit der anderer schwerer Systemerkrankungen vergleichbar [1, 2]. Psychosoziale Symptome haben für die Patienten eine erhebliche Bedeutung [3]. In einer Umfrage unter 40 350 US-amerikanischen Patienten (Rücklaufquote 43 %) berichteten 8 % über suizidale Gedanken [4]. Patienten mit Psoriasis sind von einer stärkeren sozialen Stigmatisierung betroffen als Patienten mit anderen dermatologischen Erkrankungen [5] und leiden in vielen Fällen unter einer deutlichen Beeinträchtigung ihres Sexuallebens [6, 7]. Es ist gezeigt worden, dass die Schwere der Hautsymptome mit den im Alltagsleben erfahrenen Beeinträchtigungen korreliert [8], aber auch Patienten mit begrenztem Hautbefall sind signifikant beeinträchtigt [9].

Neben den weitreichenden Einbußen an Lebensqualität durch die Erkrankung geht bei vielen Patienten auch die Therapie mit erheblichen Belastungen der Lebensqualität einher [10]. Bedeutsame Faktoren sind die Beschwerlichkeit der topischen Therapie, der hohe Zeitaufwand für die Selbstbehandlung und für Arzt-/Klinikbesuche, die Furcht vor Nebenwirkungen der Systemtherapeutika sowie die tatsächlich erlebten Nebenwirkungen. Patienten mit Psoriasis weisen hohe Präferenzen für Therapieverfahren auf, mit denen das Ausmaß der Belastung durch die Therapie gemindert wird [11].

Über die Belastungen der Lebensqualität hinaus führt die Psoriasis regelhaft auch zu finanziellen Mehrbelastungen der Patienten. Hierzu zählen:

• Beteiligungen an Rezeptgebühren, stationärer Therapie und REHA-Behandlungen,
• Selbstkauf von Medikamenten, seit 1. April 2004 Kauf der OTC-Dermatika,
• Bezahlung zusätzlicher Therapien,
• Fahrtkosten zur Behandlung,
• Verdienstausfälle und
• schlechtere berufliche Positionen.

Aus gesundheitsökonomischer Sicht sind die durch eine Psoriasis generierten Krankheitskosten von großer Bedeutung. Erste Krankheitskosten-Studien taxieren die jährlichen Kosten der mittelschweren bis schweren Psoriasis in Deutschland auf etwa 3 500 bis 9 000 € pro Patient [12, 13]. Darin enthalten sind zu etwa gleichen Teilen die direkten Behandlungskosten für Krankenkasse und Patient sowie die indirekten Kosten für die Volkswirtschaft (z. B. durch Krankschreibungen, Umschulungen und Produktivitätseinbußen). Die höchsten Krankheitskosten fanden sich bei Patienten, die auf topische und systemische Therapeutika nicht mehr ausreichend ansprachen oder Kontraindikationen für diese aufwiesen (sog. „High-need-Patienten“).

In den letzten Jahren haben sich vermehrt Hinweise darauf ergeben, dass die Morbidität und Letalität von Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritis durch assoziierte metabolische Störungen beeinflusst sein könnte, beispielsweise mit Veränderungen im Fettstoffwechsel und im Kohlenhydratstoffwechel. Patienten mit Psoriasis haben im Verhältnis zu gesunden Individuen signifikant erniedrigte Spiegel an HDL-Cholesterol [14]. Bei Patienten, die aufgrund der Schwere ihrer Psoriasis stationär behandelt werden mussten, fand sich eine erhöhte kardiovaskuläre Letalität, insbesondere bei Patienten, bei denen die erste Hospitalisierung zwischen dem 20. und 39. Lebensjahr erfolgte [15]. Auch Patienten mit Psoriasis-Arthritis weisen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auf [16].

Große Patientenumfragen in den USA und in Europa belegen, dass etwa zwei Drittel der Patienten mit der Behandlung ihrer Erkrankung nur mäßig oder wenig zufrieden sind, vor allem aufgrund der begrenzten Wirksamkeit, der geringen Praktikabilität, der Kosten und der unerwünschten Wirkungen der Standardtherapien [2, 4, 9, 17]. In einer Umfrage unter 50 500 europäischen Patienten (Rücklaufquote 36 %) gab ein Drittel der Befragten an, in den letzten zwei Jahren drei oder mehr Ärzte wegen der Erkrankung aufgesucht zu haben, ein Fünftel der Patienten nahm keine ärztliche Betreuung mehr in Anspruch [17]. Der Anteil an Patienten, die zum Zeitpunkt der europäischen Umfrage alternative Therapieverfahren zur Behandlung ihrer Erkrankung benutzten (42 %), war größer als der Anteil, der rezeptpflichtige Medikamente (40 %) oder eine Lichttherapie anwendete (13 %).

Zur Bestimmung der Schwere der Psoriasis liegen verschiedene vielfach angewandte Parameter vor, eine einheitliche und allgemeinverbindliche Klassifikation gibt es aber nicht.

Eine einfache Angabe zum Prozentsatz der betroffenen Körperoberfläche ist die Body Surface Area (BSA). In klinischen Studien wird häufig der Psoriasis Area and Severity Index (PASI) bestimmt, der die Ausprägung der Symptome Erythem, Infiltration und Schuppung sowie das Ausmaß der von diesen Symptomen betroffenen Körperoberfläche berücksichtigt. Als dynamischer Parameter gibt der PASI 75 und der PASI 90 den Prozentsatz an Patienten an, die zu einem bestimmten Zeitpunkt eine mindestens 75%ige oder 90%ige Besserung des PASI erreicht haben. Nach dem gegenwärtigen Stand der Diskussion wird in diesem Beitrag eine mindestens 75%ige Besserung des PASI (PASI 75) als klinisch und für den Patienten relevanter Parameter bei der Beurteilung der Wirksamkeit eines Medikaments angesehen. In klinischen Studien wird oft zusätzlich eine standardisierte globale Einschätzung des Arztes (Physician’s Global Assessment; PGA) zur Schwere der Erkrankung zu einem Zeitpunkt (static PGA; sPGA) oder retrospektiv zum Ansprechen der Therapie (dynamic PGA) erhoben. Daneben beziehen neuere Studien häufig Fragebögen zur Erfassung der generischen Lebensqualität (SF-36), der krankheitsspezifischen Lebensqualität (DLQI, Skindex) oder der Psoriasis-spezifischen Symptome (PsoQol, PDI) ein. Bei der Klassifikation der Schwere einer Psoriasis-Arthritis und dem Ansprechen unter Therapie werden verschiedene Parameter eingesetzt (ACR 20, 50 und 70, PsARC, DAS 28). In den Studien zur Wirkung der TNF-Antagonisten bei der Psoriasis-Arthritis wurden in der Regel auch die Hautsymptome mittels PASI quantifiziert. Da die Charakteristika der eingeschlossenen Patienten bezüglich der Hautsymptome (z. B. niedrigerer PASI bei Studienbeginn) sowie das Studiendesign (z. B. Begleittherapie mit Methotrexat) von den entsprechenden Studien bei der Psoriasis deutlich abweichen, werden die Studien zur Psoriasis-Arthritis in dieser Übersicht nicht berücksichtigt.

In der Praxis werden bei der Beurteilung der Schwere einer Psoriasis neben dem Ausmaß der Hautsymptome (ermittelt etwa als PASI oder BSA) vielfältige andere Parameter wie zum Beispiel Lokalisation der Erkrankung (sichtbarer Bereich, Genitalregion), besondere Symptome (Juckreiz, Bluten), Ansprechen auf Therapiemaßnahmen, Belastung durch die Krankheit, Notwendigkeit stationärer und rehabilitativer Maßnahmen in der Vergangenheit sowie die Notwendigkeit einer kontinuierlichen medizinischen Versorgung und Therapie zu berücksichtigen sein.

Efalizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1/kappa-Antikörper gegen das Oberflächenmolekül CD11a, das der Gruppe der selektiven Immunsuppressiva (ATC-Code: L04AA21) zugeordnet ist.

Efalizumab ist zugelassen für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Efalizumab wirkt über eine reversible Blockade der Interaktion zwischen dem Beta2-Integrin Leukocyte Function associated Antigen-1 (LFA-1), das sich aus den Molekülen CD11a und CD18 zusammensetzt, und seinen Liganden wie ICAM-1 (Intracellular Adhesion Molecule-1).

ICAM-1 wird auf der Oberfläche von T-Zellen, B-Zellen und Monozyten/Makrophagen sowie auf nicht-hämatopoetischen Zellen, darunter Endothelzellen, Fibroblasten und Keratinozyten, exprimiert. Das Molekülpaar LFA-1 und ICAM-1 vermittelt ko-stimulatorische Signale bei der Interaktion zwischen professionellen (Monozyten/Makrophagen, dendritischen Zellen) oder nicht-professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (Keratinozyten) einerseits und T-Zellen andererseits. Es ist an der Bindung von T-Zellen und von anderen Entzündungszellen an Endothelzellen als Auftakt der Extravasation von Entzündungszellen ins Gewebe beteiligt.

Man geht davon aus, dass Efalizumab die Aktivierung von T-Zellen und deren Auswanderung in Zielorgane wie die Haut hemmt. Letzterer Effekt könnte für die unter Therapie regelmäßig beobachtete periphere Leukozytose verantwortlich sein. Der Antikörper vermittelt keine Zell-depletierenden Effekte.

Efalizumab wird als subkutane Injektion einmal wöchentlich verabreicht. Vor allem zu Beginn der Therapie können Grippe-ähnliche Symptome auftreten. Daher wird initial eine niedrige Dosis von 0,7mg/kg Körpergewicht (KG) empfohlen, die weiteren Injektionen erfolgen mit einer Dosis von 1 mg/kg KG. Mit dieser Dosis soll eine vollständige Sättigung der CD11a-Moleküle auf Zellen im peripheren Blut und im Psoriasisplaque erfolgen [18].

In klinischen Studien wurde mit einer Dosis von 2 mg/kg KG keine signifikante Zunahme der Effektivität beobachtet. Es gibt allerdings Hinweise, dass die Sättigung bei der höheren Dosis länger anhält [18], ein Effekt, der bei Verlängerung der Behandlungsintervalle zu einer unterschiedlichen Wirksamkeit einer Langzeittherapie mit 1 oder 2 mg/kg KG führen könnte.

Nach subkutaner Applikation von Efalizumab werden maximale Plasmakonzentrationen nach etwa 24 bis 48 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit bei subkutaner Applikation beträgt etwa 50 % im Vergleich zur intravenösen Infusion. Im Steady-State, das nach etwa vier Wochen erreicht wird, betrugen die niedrigsten gemessenen Plasmawerte von Efalizumab im Mittel 11,1 ± 7,9 µg/ml. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei subkutaner Gabe von 1 mg/kg KG bei etwa 5,5 bis 10,5 Tagen. Die terminale Halbwertszeit im Steady-State wird mit 13 bis 35 Tagen angegeben. Der Abbau von Efalizumab erfolgt nach Bindung an das CD11a-Molekül durch Internalisierung. Ab einer Plasmakonzentration von > 1 µg/ml treten Sättigungseffekte auf. Die Clearance von Efalizumab ist abhängig vom Gewicht des behandelten Patienten. Zu den Auswirkungen einer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion auf die Elimination von Efalizumab liegen bislang keine Daten vor.

Zur Remissionsinduktion erfolgt eine Therapie über 12 Wochen. Nach dieser Zeit sollte zumindest ein gutes Ansprechen nach Einschätzung des behandelnden Arztes eingetreten sein, entsprechend einer mindestens 50%igen Besserung der Hautsymptome, damit ein Patient im Rahmen einer Langzeittherapie weiter behandelt werden kann.

Zur Wirksamkeit einer subkutanen Induktionstherapie mit der zugelassenen Dosis von 1 mg/kg KG bei mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis wurden drei größere randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 1 651 Patienten publiziert [19–21].In zwei dieser Studien erfolgte die Therapie in einem Studienarm mit einer Dosierung von 2 mg/kg KG [19, 21].

In der Intention-to-treat-Analyse (ITT-Analyse) erreichten in diesen drei Studien in Woche 12 einen PASI 75:

• 22 %, 27 % und 39 % der Patienten mit 1 mg/kg KG
• 28 % und 27 % der Patienten mit 2 mg/kg KG,

verglichen mit jeweils ≤ 5 % in der Plazebo-Gruppe.

Der Anteil der Patienten, die einen PASI 90 erreichten, betrug 4 % (2 mg/kg KG: 6 %), 5 % und 12 % (2 mg/kg KG: 5 %) gegenüber jeweils < 2 % in der Plazebo-Gruppe.

Bei einer kontinuierlichen Behandlung mit 1 mg/kg KG über 24 Wochen stieg der Anteil der PASI 75 erreichenden Patienten von 27 % nach 12 Wochen [20] auf 44 % (PASI 90: 15 %) nach 24 Wochen [22], wobei die Behandlung zwischen Woche 13 und 24 offen erfolgte.

Aus zwei dieser Studien lassen sich weitere Informationen über die Wirkungen von Efalizumab nach Woche 12 ableiten. Wurden Patienten, die in Woche 12 mit einer Dosis von 1 oder 2 mg/kg KG PASI 75 erreicht hatten, über weitere 12 Wochen mit 2 mg/kg KG Efalizumab weiterbehandelt, kam es bei 23 % der ursprünglich ansprechenden Patienten zu einem Wirkungsverlust, bei Gabe von Plazebo nach Woche 12 zeigten noch 20 % dieser Patienten eine PASI-75-Antwort in Woche 24 [19]. In der gleichen Studie konnte bei Weiterbehandlung von Patienten, die in Woche 12 eine Reduktion des PASI zwischen 50 und 74 % aufwiesen, mit 2 mg/kg KG bei 53 % eine PASI-75-Antwort in Woche 24 erreicht werden.

In einer anderen Studie führte die Plazebo-kontrollierte Weiterbehandlung von Patienten, die bei Therapie mit 1 oder 2 mg/kg KG in Woche 12 keine PASI-75-Antwort erreicht hatten, für weitere 12 Wochen innerhalb ihrer Dosisgruppe, unabhängig von der Dosis, zu einer PASI-75-Antwort bei etwa 20 % dieser Patienten [21].

Diese Daten deuten darauf hin, dass bei einer Weiterbehandlung von Patienten mit Efalizumab über Woche 12 hinaus bei etwa einem Viertel der ansprechenden Patienten (PASI 75) der Effekt nicht aufrechterhalten werden kann. Andererseits wird aber bei etwa der Hälfte der Patienten, die laut Zulassungstext für eine Weiterbehandlung geeignet sind (PASI 50), jedoch in Woche 12 noch keine PASI-75-Antwort erreicht haben, im Verlauf von weiteren 12 Wochen eine mindestens 75%ige PASI-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert erzielt.

Zu den Effekten einer Langzeittherapie liegen Daten aus einer Studie vor, die eine PASI-75-Antwort nach 15 Monaten Therapie von 50 % angibt [23]. Die Bewertung dieser Daten wird allerdings dadurch erheblich erschwert, dass

a) die Induktionstherapie über 12 Wochen offen mit der nicht zugelassenen Dosis von 2 mg/kg KG erfolgte, wobei die Hälfte der Patienten zusätzlich ein mittelstarkes Glucocorticoid topisch anwandte,
b) nur Patienten weiterbehandelt wurden, die in Woche 12 mindestens PASI 50 erreichten, und
c) in der Langzeittherapie eine Erhöhung der Efalizumab-Dosis auf bis zu 4 mg/kg KG und eine gleichzeitige Therapie mit potenten topischen Antipsoriatika sowie eine UV-Lichttherapie erlaubt war.

In dieser Übersicht wird als Parameter für die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts (time to response) der Zeitraum nach Therapiebeginn gewertet, in dem eine mittlere Reduktion des PASI um mindestens 50% in der behandelten Gruppe erreicht wurde. Dieser Zeitraum liegt in vielen klinischen Studien später als das erste Auftreten eines statistisch signifikanten Unterschieds zwischen Verum- und Plazebo-Gruppe. In den klinischen Studien mit Efalizumab beträgt dieser Zeitraum etwa 10 bis 12 Wochen.

Etanercept ist ein Fusionsprotein, das aus zwei extrazellulären Anteilen des p75-TNF-Rezeptors und dem konstanten Fragment von IgG1 besteht. Es gehört zu den selektiven Immunsuppressiva (ATC-Code: L04AA11).

Etanercept ist seit 1998 zur Anwendung bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis und seit 1999 für Kinder mit juveniler Arthritis zugelassen. Bei Psoriasis ist die Anwendung von Etanercept auf die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis beschränkt, die auf andere systemische Therapien wie Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA nicht angesprochen haben, diese nicht vertragen oder bei denen Kontraindikationen für diese Systemtherapeutika bestehen. Außerdem ist Etanercept für die Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen zugelassen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist.

Etanercept wird zur Therapie der Psoriasis als subkutane Injektion in einer Einzeldosis von 25 oder 50 mg zweimal wöchentlich verabreicht. Nach einer subkutanen Einzeldosis wird die maximale Serumkonzentration nach etwa 48 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit bei subkutaner Applikation liegt bei etwa 76 %. Bei gesunden Probanden beträgt die maximale Serumkonzentration nach einer Einzeldosis von 25 mg durchschnittlich 1,65 ± 0,66 µg/ml, die Halbwertszeit etwa 70 Stunden. Bei zweimal wöchentlicher Gabe werden etwa doppelt so hohe Steady-State-Konzentrationen beobachtet wie nach Gabe einer Einzeldosis. Die Clearance von Etanercept ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis etwas geringer als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit akutem Nieren- oder Leberversagen wurden aber keine erhöhten Serumkonzentrationen von Etanercept gemessen.

Eine verstärkte Expression von TNF-α lässt sich in psoriatischen Hautläsionen und betroffenen Gelenken nachweisen und ist möglicherweise zum Teil genetisch bedingt. So finden sich bei betroffenen Patienten gehäuft Varianten des TNFA-Gens, die mit einer veränderten TNF-α-Produktion assoziiert sein könnten [24, 25]. TNF-α kann von verschiedenen am psoriatischen Entzündungsprozess beteiligten Zellen produziert werden, darunter Antigen-päsentierende Zellen, T-Zellen und Keratinozyten. Er besitzt eine Vielzahl von proentzündlichen Eigenschaften, die für die Entstehung und Unterhaltung der Psoriasis bedeutsam sind. Unter anderem wird TNF-α für die Aktivierung und Rekrutierung von T-Zellen und anderen Entzündungszellen, die verstärkte Produktion von Chemokinen und Zytokinen, die verstärkte Expression von Adhäsionsmolekülen und für angiogenetische Effekte bei der Psoriasis verantwortlich gemacht.

Löslicher, biologisch aktiver TNF-α ist ein Homotrimer, das an zwei Arten von TNF-Rezeptoren binden kann:

• p55 (TNFR-I; CD120a)
• p75 (TNFR-II; CD120b)

Neben der löslichen Form findet sich TNF-α als Mono-, Di- oder Trimer auch auf der Oberfläche von TNF-α-produzierenden Zellen (so genannter membranständiger TNF) und als Rezeptor-gebundener TNF.

Die Wirkung von Etanercept und anderen so genannten TNF-α-Antagonisten (z. B. Infliximab, Adalimumab) bei chronischen Entzündungskrankheiten, die durch eine verstärkte Produktion von TNF-α charakterisiert sind, einschließlich der Psoriasis, wird der partiellen Hemmung der biologischen Effekte von TNF-α zugeschrieben.

Neben der molekularen Struktur (Antikörper vs. Fusionsprotein) unterscheiden sich Etanercept und Infliximab auch in ihrer Bindungsspezifität und den Mechanismen der TNF-Blockade. So bindet Etanercept nicht nur an TNF-α, sondern auch an Lymphotoxin-α (TNF-β), während Infliximab nur TNF-α bindet. Es wird angenommen, dass das bivalente Etanercept an das TNF-Trimer im Verhältnis 1 : 1 bindet, so dass theoretisch eine TNF-Rezeptor-Bindungsstelle unbesetzt bleibt. Dagegen kann jedes Infliximab-Molekül zwei TNF-Moleküle binden, und bis zu drei Infliximab-Moleküle binden an ein TNF-Trimer, wodurch alle TNF-Rezeptor-Bindungsstellen blockiert wären.

In-vitro-Untersuchungen deuten auf eine geringere Stabilität der Etanercept-TNF-Komplexe im Verhältnis zu Infliximab-TNF-Komplexen und auf eine biologische Aktivität des aus den Komplexen mit Etanercept freigesetzten TNF [26]. Außerdem soll Etanercept nur das lösliche und membranständige Trimer binden, während Infliximab auch das Mono- und Dimer erkennt.

Es liegen Daten aus drei größeren randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien vor.

In einer Phase-II-Studie mit 112 Patienten erreichten bei Injektion von 2 × 25 mg/Woche 30 % der Patienten in Woche 12 und 56 % in Woche 24 PASI 75 gegenüber ≤ 5 % in der Plazebo-Gruppe [27], nach 24 Wochen 21 % der mit Etanercept behandelten PASI 90 gegenüber 0 % in der Plazebo-Gruppe.

In einer Phase-III-Studie mit 652 behandelten Patienten [28] erreichten bei einer Dosis von 2 × 25 mg/Woche 34 % der Patienten PASI 75 in Woche 12 (12 % PASI 90) und 44 % in Woche 24 (20 % PASI 90). Bei einer Dosis von 2 × 50 mg/Woche erreichten in dieser Studie 49 % der Patienten PASI 75 in Woche 12 (22 % PASI 90) und 59 % in Woche 24 (30 % PASI 90). Mit Plazebo wurden Patienten bis Woche 12 behandelt (PASI 75: 4 %, PASI 90: 1 %).

In einer weiteren Phase-III-Studie mit 583 behandelten Patienten [29] erreichten in Woche 12 34 % bzw. 49 % der mit 2 × 25 mg/Woche bzw. 2 × 50 mg/Woche behandelten Patienten PASI 75 (11 % bzw. 21 % PASI 90; Plazebo: 3 % PASI 75, 1 % PASI 90). Nach Woche 12 erhielten alle Patienten 2 × 25 mg Etanercept/Woche. Mit dieser Dosis erreichten 45 % der ursprünglich mit 2 × 25 mg/Woche und 54 % der ursprünglich mit 2 × 50 mg/Woche behandelten Patienten in Woche 24 PASI 75. Von den Patienten, die unter 2 × 50 mg/Woche nach 12 Wochen PASI 75 erreichten, konnte diese klinische Antwort mit einer weiteren Therapie mit 2 × 25 mg/Woche bei 77 % in Woche 24 aufrechterhalten werden.

In all diesen Studien erfolgte eine so genannte modifizierte ITT-Analyse. Dabei wurden nicht alle randomisierten Patienten, sondern nur die randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis erhalten hatten, berücksichtigt. Außerdem wurden Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Auswertung nicht als Non-Responder gewertet, sondern der letzte verfügbare Wert wurde fortgeschrieben (last observation carried forward, LOCF).

Nur in einer Studie erfolgte auch eine Auswertung auf der Basis aller randomisierter Patienten mit Wertung fehlender Daten als Non-Responder [29]. Für die Hochdosis-Gruppe (2 × 50 mg/Woche) fand sich dann ein PASI-75-Wert nach 12 Wochen von 46 % (statt 49 %) und nach Dosissenkung auf 2 × 25 mg/Woche nach 24 Wochen von 50 % (statt 54 %). Zur Geschwindigkeit des Ansprechens wurde in den klinischen Studien eine mittlere Reduktion des PASI um 50 % bei einer Dosis von 2 × 25 mg/Woche nach etwa 10 bis 12 Wochen und bei einer Dosis von 2 × 50 mg/Woche nach etwa 6 bis 8 Wochen beobachtet.

Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen TNF-α. Die variablen Regionen entstammen der Maus und sind kombiniert mit humanen konstanten Regionen von IgG1/kappa. Wie die anderen Biologics fällt Infliximab in die Gruppe der selektiven Immunsuppressiva (ATC-Code: L04AA12).

Infliximab ist derzeit in einer Dosis von 5 mg/kg KG in Kombination mit Methotrexat für die Behandlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-Arthritis bei Patienten zugelassen, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende antirheumatische Präparate angesprochen haben. In der Praxis sind dies vor allem Patienten, die mit Methotrexat allein nicht ausreichend kontrolliert werden können. Seit September 2005 ist Infliximab außerdem für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen zugelassen. Gemäß dem Zulassungstext soll eine Behandlung möglich sein, wenn vorher mindestens eine systemische Therapie oder PUVA nicht ausreichend wirksam war, aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen beendet werden musste oder Kontraindikationen vorliegen. In der Praxis wird die Anwendung entsprechend dem Zulassungstext der anderen Biologics erfolgen.

Infliximab wird als intravenöse Kurzinfusion über mindestens zwei Stunden in einer Dosis von 5 mg/kg KG verabreicht. Für die Remissionsinduktion erfolgen die Infusionen zu Beginn der Therapie, nach zwei Wochen und nach weiteren vier Wochen. Für die Langzeittherapie wird Infliximab danach alle acht Wochen infundiert. Eine einmalige intravenöse Infusion von 5 mg/kg KG Infliximab führt zu einer mittleren maximalen Serumkonzentration von 118 µg/ml. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 8,5 bis 9 Tagen. Nach einer längerfristigen Therapie mit Infusionen von 5 mg/kg KG alle acht Wochen ist Infliximab noch bis zu 28 Wochen nach Ende der Therapie nachweisbar. Die Eliminationswege für Infliximab wurden bisher nicht ermittelt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden in der Clearance keine wesentlichen Unterschiede in Abhängigkeit vom Alter oder vom Körpergewicht beobachtet. Die Elimination bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen wurde nicht untersucht.

Der molekulare Wirkungsmechanismus von Infliximab wurde zum Teil bereits dargestellt. Infliximab bindet lösliches und membranständiges TNF-α, aber nicht Lymphotoxin-α (TNF-β). Durch seine hohe Affinität kann Infliximab theoretisch auch Rezeptor-gebundenes TNF, bei bekannt hoher Assoziations-Dissoziations-Rate von TNF am TNF-Rezeptor, zumindest zu einem Teil neutralisieren. Das Bindungsverhältnis sowie die Bindung an membranständige TNF-Mono- und -Dimere ermöglicht die Formation größerer Infliximab-TNF-Komplexe auf der Oberfläche von TNF-produzierenden Zellen, eine Eigenschaft, die als Avidität bezeichnet wird. Diese Eigenschaft könnte für verschiedene Zell-depletierende Eigenschaften von Infliximab (Apoptose, Komplementlyse, Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität) verantwortlich sein, die als eine mögliche Grundlage der Wirkung von Infliximab postuliert werden [30].

In einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Pilotstudie mit 33 Patienten wurde der Effekt einer Induktionstherapie mit 5 oder 10 mg/kg KG untersucht, wobei sich keine bessere klinische Effektivität für die höhere Dosis nachweisen ließ [31]. In dieser Studie erreichten 82 % der mit 5 mg/kg KG behandelten Patienten PASI 75 nach zehn Wochen (Plazebo 18 %). In einer Phase-II-Studie mit insgesamt 249 Patienten erfolgte eine Induktionstherapie mit Plazebo, 3 mg/kg KG oder 5 mg/kg KG [32]. Nach zehn Wochen erreichten 88 % der mit 5 mg/kg KG behandelten Patienten PASI 75, im Vergleich zu 72 % der mit 3 mg/kg KG behandelten Patienten (Plazebo: 6 %). PASI 90 wurde nach zehn Wochen von 58 % der mit 5 mg/kg KG behandelten Patienten erreicht (3 mg/kg KG: 46 %; Plazebo: 3 %). 20 Wochen nach der letzten Infusion in Woche 6 hatten noch 33 % der mit 5 mg/kg KG behandelten Patienten PASI 75 (Plazebo: 6 %).

In einer Phase-III-Studie erhielten 301 Patienten eine Induktionstherapie und nachfolgend Infusionen alle acht Wochen bis Woche 46 [33]. Patienten in der Plazebo-Gruppe erhielten ab Woche 24 zunächst eine Induktionstherapie mit 5 mg/kg KG, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infusionen alle acht Wochen. Nach zehn Wochen erreichten auf der Basis einer ITT-Analyse unter Einbeziehung aller randomisierten Patienten und Wertung nicht vorliegender Daten als Non-Responder 80 % der mit Infliximab behandelten Patienten PASI 75 und 57 % PASI 90, im Vergleich zu 3 % bzw. 1 % in der Plazebo-Gruppe. Nach 24 Wochen zeigte sich eine PASI-75-Antwort bei 82 % der mit Infliximab behandelten Patienten (Plazebo: 4 %). Bei den Patienten, die eine PASI-75-Antwort in Woche 12 erreichten, konnte unter Fortführung der Therapie bei 88,6 % nach 24 Wochen diese Antwort erhalten werden. Nach 50 Wochen zeigten 61 % der Patienten der Infliximab-Gruppe (n = 281) eine PASI-75-Antwort. In dieser Studie wurde auch eine signifikante Besserung einer Nagel-Psoriasis festgestellt, die bei über 80 % der Patienten bei Studienbeginn diagnostiziert wurde.

Zur Geschwindigkeit des Ansprechens wurde in einer der Studien eine mittlere Reduktion des PASI um 50 % bei einer Dosis von 5 mg/kg KG nach etwa zwei bis vier Wochen beobachtet [31].

In mehreren Studien wurde neben der klinischen Wirkung auch die Lebensqualität der Patienten im Therapieverlauf untersucht. Generell zeigte sich für alle Biologics, dass diese im Vergleich zur Plazebo-Kontrolle signifikante Verbesserungen der krankheitsspezifischen Lebensqualität induzierten [34]. Dies gilt sowohl für Efalizumab [20, 22, 35] wie auch für Etanercept [28] und Infliximab [36]. In den Studien wurde zur Erhebung der krankheitsspezifischen Lebensqualität vorwiegend der Dermatology-Life-Quality-Index (DLQI) eingesetzt.

Wichtige Sicherheitsaspekte bei der Therapie mit Biologics sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die Daten zur Sicherheit von Efalizumab umfassen derzeit etwa 15 000 Patienten. Aufgrund der zum Teil langjährigen Anwendung der TNF-Antagonisten in anderen Indikationen liegen für diese Präparate sehr viel umfangreichere Erfahrungen zur Sicherheit vor, so bei Etanercept bei etwa 300 000 Patienten und bei Infliximab bei ewa 700 000 Patienten. Für Efalizumab und Etanercept liegen mehr Sicherheitsdaten speziell bei Patienten mit Psoriasis als für Infliximab vor. Generell unterscheidet sich das Sicherheitsprofil von Efalizumab von denen der TNF-Antagonisten.

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Behandlung mit Efalizumab sind leichte bis mäßig schwere grippeähnliche Beschwerden mit Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Muskelschmerzen. In klinischen Studien traten derartige Symptome bei etwa 40 % der über 12 Wochen behandelten Patienten auf, im Vergleich zu etwa 20 % in der Plazebo-Gruppe. Im Laufe der Behandlung nahm die Häufigkeit der grippeähnlichen Symptome ab und wurde in klinischen Studien nach der dritten Injektion nicht häufiger als in der Plazebo-Gruppe beobachtet.

Eine Thrombozytopenie mit Werten unter 52 000/µl wurde bei 0,3 % von 3 291 Patienten beobachtet, wobei etwa die Hälfte der betroffenen Patienten klinische Zeichen einer vermehrten Blutungsneigung aufwies. Die Thrombozytopenie trat bei den meisten betroffenen Patienten 8 bis 12 Wochen nach Behandlung auf, die niedrigsten Werte wurden zwischen 12 und 72 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet. Schwere Infekte, die einen stationären Aufenthalt erforderlich machten, waren in klinischen Studien selten und traten bei mit Efalizumab behandelten Patienten nur wenig häufiger als bei mit Plazebo behandelten Patienten auf.

Besonders zu beachten ist die Gefahr einer Exazerbation der Psoriasis sowie eine Verschlechterung oder ein erstmaliges Auftreten einer Psoriasis-Arthritis während und nach der Therapie mit Efalizumab. In klinischen Studien traten Psoriasis-bezogene unerwünschte Ereignisse bei mit Efalizumab behandelten Patienten doppelt so häufig auf (3,2 %) wie bei mit Plazebo behandelten Patienten (1,4 %). Von 3 291 Patienten, deren Sicherheitsdaten zusammengefasst wurden, entwickelten 1,2 % der Patienten eine schwerste Form einer die gesamte Haut betreffenden Psoriasis (Erythrodermie) oder eine pustulöse Psoriasis. Bei etwa der Hälfte der betroffenen Patienten ereignete sich diese schubartige Verschlechterung der Erkrankung unter der Therapie und hier vor allem bei Patienten, die nicht ausreichend auf Efalizumab ansprachen. Bei etwa der Hälfte der Patienten trat sie im Sinne eines Rebound-Phänomens nach Ende der Therapie auf [37].

Bei den TNF-Antagonisten sind vor allem das Auftreten schwerer Infekte und die Gefahr eines schwereren Verlaufs von Infektionskrankheiten bis hin zu lebensbedrohlichen septischen Krankheitsbildern zu beachten. Auch opportunistische Infektionen sind bei Therapie mit TNF-Antagonisten aufgetreten. In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen von Infliximab. Schwere Infekte wurden auch in den klinischen Studien mit Infliximab und Etanercept bei Patienten mit Psoriasis beobachtet und erforderten bei mit Infliximab behandelten Patienten häufiger eine Therapie als bei mit Plazebo behandelten Patienten. Insgesamt konnte jedoch in den bisher publizierten klinischen Studien mit Etanercept kein vermehrtes Auftreten von schwerwiegenden Infektionen gegenüber mit Plazebo behandelten Patienten festgestellt werden. In der Phase-III-Studie bei Psoriasis traten schwere Infektionen unter Infliximab häufiger als bei mit Plazebo behandelten Patienten auf. Die Gefahr einer Reaktivierung oder eines schweren Verlaufs einer Tuberkulose hat im Fall von Infliximab zu Empfehlungen des Paul-Ehrlich-Instituts geführt, wie ein Tuberkulose-Ausschluss mit Röntgenuntersuchung des Thorax und Tuberkulin-Testung und gegebenenfalls eine prophylaktische Anti-Tuberkulose-Therapie zu erfolgen hat, bevor eine Therapie begonnen werden kann. Diese Untersuchungen sind für Etanercept nicht zwingend vorgeschrieben, ihre Durchführung aber auch für dieses Präparat empfehlenswert.

In klinischen Studien mit Infliximab waren infusionsbedingte Reaktionen (während und innerhalb von einer Stunde nach Infusion) die häufigste Ursache für ein Absetzen der Therapie. Sie wurden in klinischen Studien bei etwa 20 % der behandelten Patienten im Vergleich zu etwa 10 % bei mit Plazebo behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit Psoriasis waren Infusionsreaktionen unter Infliximab seltener (etwa 10 %) [33]. Die Mehrheit dieser Infusionsreaktionen ist leicht bis mittelschwer und umfasst Symptome wie Flush, Juckreiz, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Urtikaria. In der Regel kann die Therapie bei diesen Patienten gegebenenfalls auch nach Prämedikation mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder Antihistaminika fortgesetzt werden. Schwere infusionsbedingte Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Serumkrankheit-ähnlicher Reaktionen (Myalgien, Arthralgien, Exanthem 1 bis 14 Tage nach einer Infusion) kommen seltener vor (etwa 1 % der Patienten). Infusionsbedingte Reaktionen sind bei Patienten mit Antikörpern gegen Infliximab (etwa 20 % der behandelten Patienten) häufiger als bei Patienten ohne Antikörper.

Eine Bestimmung von Antikörpern gegen Biologics kann derzeit nicht routinemäßig durchgeführt werden.

Injektionsreaktionen an der Applikationsstelle (Knötchen, Rötung, Juckreiz) traten insgesamt in klinischen Studien bei mit Etanercept behandelten Patienten mit 36 % häufiger auf als bei mit Plazebo behandelten Patienten (9 %). In klinischen Studien bei Psoriasis waren Injektionsreaktionen seltener (14% vs. 6 %). Diese Reaktionen können im Sinne einer Recall-Reaktion auch ältere Injektionsstellen betreffen. Sie treten bei den meisten Patienten innerhalb der ersten Behandlungswochen auf und können sich unter einer Therapie mit Antihistaminika und/oder topischen Glucocorticoiden bessern.

Auch Symptome einer generalisierten Überempfindlichkeitsreaktion wie Juckreiz und Urtikaria können nach Etanercept-Therapie auftreten. In Einzelfällen wurde über das Auftreten einer Psoriasis unter einer Therapie mit TNF-Antagonisten oder über eine Verschlechterung nach Ende der Therapie berichtet [38].

In den Phase-III-Studien mit Efalizumab und Etanercept sowie in der Phase-II-Studie mit Infliximab brachen 1 bis 5 % der behandelten Patienten (Plazebo 1 bis 3 %) die Therapie während der Induktionsphase (10 bzw. 12 Wochen) aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. In einer kleineren Vergleichsstudie betrug die entsprechende Rate während der Induktionsphase über 16 Wochen bei mit Methotrexat behandelten Patienten 27 % und bei mit Ciclosporin behandelten Patienten 3 % [39]. In der einzigen größeren Plazebo-kontrollierten Studie zu Fumarsäureestern beendeten etwa 20 % der Patienten (Plazebo: 2 %) wegen unerwünschter Wirkungen die Studie während der 16-wöchigen Induktionsphase [40].

Unter Therapie mit TNF-Antagonisten können antinukleäre Antikörper und Anti-dsDNS-Antikörper auftreten. In klinischen Studien wurden neu aufgetretene Anti-dsDNS-Antikörper bei 15 % der mit Etanercept und 4 % der mit Plazebo behandelten Patienten beobachtet, in klinischen Studien mit Infliximab betrugen die entsprechenden Zahlen 17 % vs. 0 %. In Studien mit Etanercept waren diese Autoimmunphänomene selten (0,01 bis 0,1 %), in Studien mit Infliximab gelegentlich (0,1 % bis 1 %) mit dem Auftreten von kutanen Symptomen eines Lupus erythematodes assoziiert. Viele der betroffenen Patienten waren Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Unter allen Biologics wurden bei einem Teil der behandelten Patienten erhöhte Transaminasen festgestellt. In der Regel waren diese nicht mit anderen Störungen der Leberfunktion vergesellschaftet. Im Fall der TNF-Antagonisten sind auch Fälle mit schweren Hepatopathien beschrieben, in der amerikanischen Produktinformation für Infliximab wurde ein entsprechender Warnhinweis aufgenommen. Patienten mit Psoriasis könnten eine besondere Empfindlichkeit für die Entwicklung von Leberfunktionsstörungen aufweisen.

In klinischen Studien traten Malignome oder lymphoproliferative Erkrankungen bei mit Efalizumab behandelten Patienten nicht häufiger auf als bei mit Plazebo behandelten Patienten. Theoretisch ist ein erhöhtes Malignomrisiko aufgrund des Wirkungsmechanismus von Efalizumab denkbar. In klinischen Studien mit Infliximab wurden Lymphome häufiger bei mit Infliximab behandelten Patienten als in der Plazebo-Gruppe beobachtet. Auch unter Therapie mit Etanercept, einschließlich der Studien bei Psoriasis, wurde das Auftreten von Lymphomen und anderer Malignome beschrieben. Die Beurteilung der Daten wird durch verschiedene Faktoren erschwert – eine oft kürzere Nachbeobachtungszeit in der Plazebo-Gruppe, ein erhöhtes Lymphomrisiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis sowie die möglichen Effekte anderer immunsuppressiver Vor- und Begleittherapien. Das mit den Biologics in der Therapie der Psoriasis möglicherweise assoziierte Tumorrisiko (vor allem Lymphome, nichtmelanozytäre Hauttumoren) kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden.

Die Kosten der Therapie mit Biologics (Stand Juli 2005) für die Remissionsinduktion und die Medikamentenkosten bei Fortführung der Therapie über ein Jahr sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Entscheidend für die pharmakoökonomische Bewertung von Arzneimitteln sind jedoch nicht die reinen Arzneimittelkosten, sondern die Kosten-Nutzen-Relationen unter Praxisbedingungen. Als Nutzengrößen werden dabei sowohl die klinische Wirksamkeit als auch patientenseitige Faktoren, insbesondere die Verbesserung der Lebensqualität, verstanden [41]. Für die Therapie der Psoriasis mit Biologics liegen in der internationalen Literatur bislang keine Kosten-Nutzen-Analysen vor, aus denen eine vergleichende Bewertung zu anderen antipsoriatischen Therapieansätzen gezogen werden könnte. Da es sich bei einem beträchtlichen Teil der Patienten mit Indikation zur Biologics-Therapie um „High-need“-Patienten handelt, für die keine anderen wirksamen Therapieverfahren im ambulanten Bereich verfügbar sind, liegt aus pharmakoökonomischer Sicht angesichts guter Wirksamkeitsdaten und signifikanter Verbesserungen der Lebensqualität ein hoher inkrementeller Nutzen vor.

Die Biologics Efalizumab, Etanercept und Infliximab sind eine wichtige Erweiterung des Behandlungsspektrums der Psoriasis. Ihre Wirksamkeit wurde in qualitativ hochwertigen Phase-III-Studien klar belegt. Ein ähnlich gutes Evidenzniveau wie für die Biologics besteht für die systemische medikamentöse Therapie der Psoriasis nur für Ciclosporin. Die TNF-Antagonisten Etanercept und Infliximab sind, wie in großen, qualitativ hochwertigen Langzeitstudien gezeigt werden konnte, darüber hinaus bei der Psoriasis-Arthritis wirksam und offensichtlich geeignet, das Voranschreiten einer erosiven Psoriasis-Arthritis zu verhindern [42, 43]. Damit gehören sie in dieser Indikation zu den effektivsten derzeit verfügbaren Therapeutika. Außer für die TNF-Antagonisten liegt in der Indikation Psoriasis-Arthritis nur für Leflunomid eine einzelne Studie von ähnlicher Qualität vor [44], die allerdings, soweit vergleichbar, eine geringere Wirksamkeit auf die Gelenksymptome und kaum klinisch relevante Effekte auf die Hautsymptome zeigte. Dies ist von Bedeutung, da etwa 30 % der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis auch unter einer Psoriasis-Arthritis leiden und schwer betroffene Patienten eine wirksame Therapie der Haut- und der Gelenkmanifestation benötigen.

Zu den gemeinsamen Vorteilen aller genannten Biologics in der Therapie der Psoriasis gehört ihre Wirksamkeit auch bei Patienten, bei denen klassische Systemtherapien wie Methotrexat oder Ciclosporin sowie Lichttherapien nicht (mehr) ausreichend wirksam sind. Als Antikörper oder Fusionsproteine weisen sie nach derzeitigem Kenntnisstand keine Arzneimittelinteraktionen beim Metabolismus mit anderen Medikamenten auf, ein Problem, das insbesondere bei Therapie mit dem über das Cytochrom-P450-System (vor allem CYP3A4) verstoffwechselten Ciclosporin von Bedeutung ist. Die Organtoxizität der genannten Biologics scheint nach den bisherigen Erkenntnissen gering im Vergleich zu systemischen Therapien mit Retinoiden (Leber), Methotrexat (Leber, Knochenmark), Ciclosporin (Niere) oder Fumarsäureestern (Niere, Knochenmark), wobei Blutbildveränderungen unter Efalizumab-Therapie und Leberzellschäden unter der Behandlung mit TNF-Antagonisten einer besonderen Beachtung bedürfen. Die vorliegenden, insbesondere für die TNF-Antagonisten umfangreichen Sicherheitsdaten ergeben bisher keinen eindeutigen Hinweis auf ein erhöhtes Malignomrisiko. Jedoch wurde in klinischen Studien in der Regel eine niedrigere Malignominzidenz in der Plazebo-Gruppe im Vergleich zur Verum-Gruppe gesehen, wobei das Randomisierungsverhältnis und die Expositionsdauer zu berücksichtigen sind. Bezüglich eines möglichen erhöhten Malignomrisikos (Lymphome, Platten- und Basalzellkarzinome der Haut) sind bei Patienten mit Psoriasis, die aufgrund spezifischer Vortherapien zum Beispiel mit Ciclosporin oder multiplen Lichttherapien Besonderheiten gegenüber anderen Indikationen aufweisen könnten, noch keine sicheren Aussagen möglich. Signifikante Effekte bezüglich einer erhöhten Inzidenzrate nichtmelanozytärer Hautkrebse sind in Studien vor allem für Patienten gezeigt worden, die mit PUVA und Ciclosporin behandelt wurden [45, 46]. Zudem gibt es eine Reihe von Fallberichten über benigne lymphoproliferative Veränderungen sowie B- und T-Zell-Lymphome bei mit Ciclosporin behandelten Psoriasis-Patienten, die sich zum Teil bei sofortigem Absetzen des Mittels zurückbildeten.

Die derzeit verfügbaren Biologics unterscheiden sich in der Wirksamkeit bei Psoriasis. Bei der Induktionstherapie über 10 bis 12 Wochen erreichen bei Behandlung mit Infliximab etwa 80 % der Patienten PASI 75, im Vergleich zu etwa 50 % bei Behandlung mit Etanercept (2 × 50 mg) und 30 % bei Behandlung mit Efalizumab. Auch wenn diese Daten keiner direkten Vergleichsstudie entstammen, weisen die verschiedenen Studien zur Induktionstherapie mit Biologics wesentliche Übereinstimmungen in Design und Charakteristika eingeschlossener Patienten auf, so dass zumindest eine gewisse Vergleichbarkeit vorliegt. Es wird angenommen, dass die unterschiedliche Wirksamkeit von Etanercept und Infliximab bei der Psoriasis, bei allerdings ähnlicher Wirksamkeit bei Psoriasis-Arthritis, auf Unterschieden in der Spezifität und im molekularen Wirkungsmechanismus sowie in der Pharmakokinetik beruhen (s. o.). Interessant ist die Beobachtung, dass zum Erreichen eines guten klinischen Effekts bei Psoriasis bei allen TNF-Antagonisten, einschließlich des humanen TNF-Antikörpers Adalimumab, höhere Dosen notwendig sind als bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis.

Für die Beurteilung der Wirksamkeit der Biologics ist festzustellen, dass in den vorliegenden Studien in der Regel schwer (durchschnittlicher PASI etwa 20; BSA etwa 30) und langjährig betroffene Patienten behandelt wurden, die in der großen Mehrheit eine oder mehrere systemisch medikamentöse Vortherapien und/oder Lichttherapien erhalten hatten. Dagegen wurden in einer Vergleichsstudie mit Ciclosporin 3 bis 5 mg/kg KG und Methotrexat 15 bis 22,5 mg/Woche auch Patienten mit leichterem Hautbefall eingeschlossen (durchschnittlicher PASI etwa 14), die noch keines der beiden Medikamente erhalten hatten [39]. In dieser einfachblinden Studie mit insgesamt 88 Patienten zeigte sich nach 16 Wochen Therapie ein PASI 75 bei 60 % der mit Methotrexat behandelten und bei 71 % der mit Ciclosporin behandelten Patienten.

Zumindest für die TNF-Antagonisten ist auch über eine zum Teil gute Wirksamkeit bei Nagel-Psoriasis berichtet worden, eine in vielen Fällen schwer zu behandelnde und die betroffenen Patienten belastende Manifestation der Psoriasis. Die Verbesserung der Nagelsymptome setzt dabei in der Regel später ein als die Verbesserung der Hautsymptome. In die klinischen Studien mit Biologics wurden ausschließlich Patienten mit Plaque-Psoriasis eingeschlossen. In verschiedenen Kasuistiken ist aber vor allem für die Behandlung mit Infliximab über eine sehr gute Wirksamkeit auch bei schwerer generalisierter pustulöser Psoriasis berichtet worden [47–49].

Die Mehrheit der Patienten mit Psoriasis, die für eine systemische medikamentöse Therapie in Frage kommen, wird eine Langzeittherapie benötigen. Dabei sind an die Beachtung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer kontinuierlichen Behandlung bei der in der Regel nicht mit bleibenden Schäden an der Haut einhergehenden Psoriasis möglicherweise andere Anforderungen zu stellen als bei der Therapie einer potenziell irreversibel destruktiven Psoriasis-Arthritis. Zu berücksichtigen sind die auch bei limitiertem Hautbefall zum Teil erheblichen psychosozialen Beeinträchtigungen der Patienten („psychische Narben“).

Einer besonderen Untersuchung bedürfen mögliche Effekte einer Langzeittherapie auf assoziierte metabolische Störungen und die erhöhte kardiovaskuläre Morbidität der Patienten. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis konnte kürzlich gezeigt werden, dass eine Behandlung mit TNF-Antagonisten die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse reduziert [50]. In Deutschland haben sich zur kontinuierlichen medikamentösen Langzeittherapie der Psoriasis besonders die Fumarsäureester etabliert, während der Einsatz von Methotrexat und Ciclosporin aufgrund ihrer Organtoxizität beschränkt ist.

Die Datenlage für den Einsatz von Biologics in der Langzeittherapie ist bisher begrenzt. Etanercept hat aktuell nur eine Zulassung für eine Therapie bis zu 24 Wochen. Efalizumab ist für die Langzeittherapie ansprechender Patienten zugelassen, wobei der sich aus der bisher einzigen publizierten über Woche 24 hinausgehenden Studie ergebende Eindruck eines zunehmenden Ansprechens von Patienten aufgrund des Studiendesigns (s. o.) kritisch zu beurteilen ist. Bei der Langzeittherapie mit Infliximab über ein Jahr konnte bei den meisten Patienten eine PASI-75-Antwort in Woche 50 erreicht werden (etwa 60 % gegenüber etwa 80 % in Woche 24) [33].

Efalizumab, Etanercept und Infliximab sind im Zulassungstext als Second-Line-Präparate für die mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis eingestuft worden. Interessanterweise sind die bisher zur Verfügung stehenden Systemtherapeutika nach deutschem Zulassungstext nur für schwere und schwerste Formen der Psoriasis einsetzbar, so dass formal für die mittelschwere Psoriasis als medikamentöse Systemtherapie nur Biologics zur Verfügung stehen.

Laut Zulassungstext ist Ciclosporin indiziert bei Patienten, die mit einer konventionellen systemischen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind. Im Zulassungstext für die Biologics wird aber Ciclosporin selbst zu den konventionellen Substanzen gerechnet, die ohne ausreichende Wirkung, unverträglich oder kontraindiziert sein müssen, bevor Biologics eingesetzt werden können. Ein therapeutisches Vorgehen, bei dem Patienten gestaffelt erst eine Lichttherapie und die ältesten Präparate wie Retinoide und Methotrexat, dann Fumarsäure und Ciclosporin und schließlich Biologics erhalten können, ist aber medizinisch und ethisch nicht zu vertreten [51].

In der Praxis sollte die Auswahl der geeigneten Therapie einschließlich der Biologics individuell unter Berücksichtigung verschiedener Parameter wie Alter, Geschlecht, Krankheitsverlauf und -aktivität, besondere Symptome (Juckreiz, Befall sichtbarer Areale), Vortherapien, Begleiterkrankungen und Begleittherapien, Krankheitslast und Vorhandensein einer Psoriasis-Arthritis erfolgen. Bei diesem Auswahlprozess werden bei den Biologics vor allem Unterschiede in der Wirksamkeit, Schnelligkeit des Wirkungseintritts, Praktikabilität (subkutane Injektion vs. intravenöse Kurzinfusion) und die unterschiedlichen Sicherheitsprofile zu berücksichtigen und zu den zum Teil unterschiedlichen Kosten ins Verhältnis zu setzen sein (Tab. 1 und 2).

Es sind vor allem die hohen Medikamentenkosten und die begrenzte Langzeiterfahrung in der Behandlung der Psoriasis im Vergleich zu den älteren Therapien, die den Einsatz von Biologics in diesem Zusammenhang als lediglich Second-Line-Therapie begründen können. Zumindest bei Patienten mit rasch progressiver Psoriasis-Arthritis erscheint der Einsatz von Etanercept und Infliximab und bei schwersten Fällen einer Psoriasis (Erythrodermie, generalisierte pustulöse Psoriasis) der Einsatz des sehr schnell und schon nach einer Infusion häufig gut wirksamen Infliximab als First-Line-Therapie medizinisch sinnvoll und indiziert.

In Zukunft werden vor allem direkte Vergleichsstudien mit klassischen Systemtherapeutika und Biologics sowie pharmakoökonomische Studien zu den tatsächlichen Kosten-Nutzen-Relationen der Psoriasis-Therapie weiteren Aufschluss über den Stellenwert von Biologics in der Therapie dieser häufigen chronisch entzündlichen Dermatose geben.

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Univ.-Professor Dr. med. Kristian Reich, Abteilung Dermatologie und Venerologie der Georg-August-Universität Göttingen und Dermatologikum Hamburg, Stephansplatz 5, 20354 Hamburg, E-Mail: reich@dermatologikum.de
Univ.-Professor Dr. med. Matthias Augustin, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistraße 52, 20246 Hamburg

Abb. 1. Klinische Erscheinungsformen der Psoriasis. Psoriasis vulgaris (Plaque-Psoriasis) mit Befall des behaarten Kopfes (a), der Streckseiten der Extremitäten (b) und des Rumpfes (c). Befall der Rima ani (Psoriasis inversa) (d). Unterschiedliche Schweregrade einer Nagelpsoriasis mit Tüpfelnagel als Korrelat eines Befalls der Nagelmatrix (e) und schwerer Onychodystrophie bei Befall von Nagelmatrix und -bett (f). Plantare pustulöse Psoriasis (g). Psoriasis-Arthritis mit Manifestation als schwere mutilierende Polyarthritis (h)