Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren und dual wirkende PPAR-Agonisten

Abb. 1. Sitagliptin (MSD Sharp & Dohme) und Vildagliptin (Novartis) – oral applizierbare Hemmstoffe der Dipeptidylpeptidase IV, die sich in Phase III der klinischen Prüfung befinden

Das Enzym Dipeptylpeptidase IV (DPP IV) baut das Glucagon-like peptide-I (GLP-I) ab, ein Inkretin, das nach dem Essen gebildet wird und das die Betazellen des Pankreas zur Insulin-Produktion stimuliert. DPP-IV-Hemmer erhöhen damit die Konzentration an GLP-I. Außerdem supprimieren sie die Bildung von Glucagon. Insgesamt haben sie ein ähnliches Wirkungsprofil wie die Inkretinmimetika, zum Beispiel Exenatid (in den USA Byetta®) (siehe Arzneimittteltherapie 2005;23:315–8). Im Gegensatz zu Exenatid können DPP-IV-Inhibitoren aber oral verabreicht werden. Am weitesten fortgeschritten in der klinischen Entwicklung sind Sitagliptin (Merck Sharp & Dohme) und Vildagliptin (Novartis) (Abb. 1). Bristol-Myers Squibb entwickelt Saxagliptin, welches sich in Phase II der klinischen Prüfung befindet.

In einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie wurden 552 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 randomisiert mit Plazebo oder Sitagliptin (25 mg, 50 mg, 100 mg einmal täglich oder 50 mg zweimal täglich) behandelt. Ihr HbA1c-Wert lag zwischen 7,7 und 7,8 %. Nach 12 Wochen Behandlung war der HbA1c-Wert in der 100-mg-Sitagliptin-Gruppe um 0,6 % verringert. Je höher der Ausgangswert war, umso ausgeprägter war die Senkung durch den DPP-IV-Hemmer. Die Behandlung mit Sitagliptin wurde gut vertragen, es kam zu keiner signifikanten Gewichtszunahme. In jeder Sitagliptin-Gruppe wurde ein Fall einer Hypoglykämie berichtet, in der Plazebo-Gruppe wurde keine Hypoglykämie beobachtet.

Die zweite Dosisfindungsstudie war ebenfalls eine randomisierte, doppelblind durchgeführte, Plazebo-kontrollierte Studie mit 743 Typ-2-Diabetikern. Die Patienten erhielten randomisiert Plazebo, Sitagliptin (5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg zweimal täglich) oder Glipizid (5 mg titriert auf 20 mg täglich). Der mittlere HbA1c-Ausgangswert lag zwischen 7,8 und 7,9 %. Nach 12 Wochen Behandlung war er im Vergleich zu Plazebo signifikant reduziert. Die stärkste Reduktion wurde in der Gruppe mit 50 mg zweimal täglich mit 0,77 % beobachtet. In der Glipizid-Gruppe wurde der HbA1c-Wert um 1 % verringert. Auch in dieser Studie wurde die Behandlung gut vertragen, eine Gewichtszunahme wurde in den Sitagliptin-Gruppen wiederum nicht beobachtet, während die Patienten der Glipizid-Gruppe im Mittel um 1,1 kg zunahmen. Eine Hypoglykämie trat bei 4 % der Sitagliptin-Patienten, 17 % der Glipizid-Patienten und 2 % der Plazebo-Patienten auf.

In einer weiteren randomisierten, doppelblind durchgeführten, Plazebo-kontrollierten Phase-II-Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sitagliptin in Kombination mit Metformin vs. Metformin plus Plazebo verglichen. In diese 4-wöchige Cross-over-Studie wurden 28 Patienten mit einem mittleren HbA1c-Wert von 7,7 % aufgenommen. Sie erhielten Sitagliptin zweimal 50 mg täglich plus Plazebo oder plus Metformin. Nach vier Wochen Behandlung wurde durch die zusätzliche Gabe von Sitagliptin eine Senkung der Blut-glucose-Spiegel um durchschnittlich 33 mg/dl beobachtet.

Mit Vildagliptin wurde eine ähnliche Studie durchgeführt, in die 107 Patienten mit schlecht kontrolliertem Typ-2-Diabetes aufgenommen wurden. Sie erhielten randomisiert 50 mg Vildagliptin einmal täglich zusätzlich zu Metformin, die andere Hälfte erhielt Metformin allein. Die Therapie dauerte 12 Wochen, danach wurden 71 Patienten in eine 40 Wochen dauernde Extensionsphase übernommen. Nach 52 Wochen Behandlung wurden die Nüchtern-Blutglucose-Spiegel in der Kombinationsgruppe verringert, sie stiegen jedoch in der Metformin-Monogruppe. Die Insulinsekretion wurde in der Vildagliptin-Gruppe verstärkt, nahm in der Metformin-Gruppe jedoch ab. Dies deutet auf eine Verbesserung der Betazell-Funktion durch den DPP-IV-Inhibitor hin.

Nach den bisher vorliegenden Daten scheinen die oral applizierbaren DPP-IV-Inhibitoren eine sehr viel versprechende Neuentwicklung zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 zu sein. Sie haben ein ähnliches Wirkungsprofil wie das Inkretin-Mimetikum Exenatid, das allerdings nicht oral gegeben werden kann. Nach experimentellen Daten können sie möglicherweise ähnlich wie Insulin die Funktion der Beta-Zellen verbessern oder zumindest erhalten. Im Gegensatz zu verfügbaren oralen Antidiabetika und Insulin führen sie nicht zur Gewichtszunahme – ein Vorteil, bei der auch kardiovaskulär stark gefährdeten Patientengruppe.

Peroxisomale Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) gehören zu den intrazellulären Rezeptoren. Durch Wechselwirkung mit der DNS steigern sie zum Beispiel die Bildung von Proteinen, welche die Differenzierung von Fettzellen fördern und zur Aufrechterhaltung der Glucose- und der Lipid-Homöostase beitragen. Durch vermehrte Bildung und Translokation von Glucose-Transportern wird die Glucose-Aufnahme in die Zellen erhöht, in der Leber wird die Glukoneogenese verringert und die Glykolyse verstärkt. Außerdem wird weniger Tumornekrosefaktor alpha exprimiert, der für die Insulin-Resistenz mit verantwortlich sein soll. Eine Aktivierung von PPAR-γ führt insbesondere zur Verringerung der Insulin-Resistenz sowie zur Verbesserung des Stoffwechsels von Glucose und freien Fettsäuren. Die Aktivierung von PPAR-α verbessert den Fett-Stoffwechsel mit einer Reduktion von Plasma-Triglycerid-Spiegeln und einer Erhöhung von HDL-Cholesterol-Spiegeln.

Substanzen, die den PPAR-γ stimulieren (Thiazolidindione wie Pioglitazon oder Rosiglitazon), befinden sich seit längerer Zeit als so genannte Insulinsensitizer zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 im Handel. Sie erhöhen die Empfindlichkeit der Leber gegenüber Insulin und verringern die Glucose-Konzentration im Blut, allerdings kommt es bei ihrer Einnahme in der Regel zur Gewichtszunahme. Substanzen, die sowohl über den PPAR-γ als auch über den PPAR-α wirken, so genannte dual wirkende PPAR-Agonisten verbessern zusätzlich Parameter des Fett-Stoffwechsels. In klinischer Entwicklung befinden sich – unterschiedlich weit fortgeschritten – verschiedene dual wirkende PPAR-Agonisten, zum Beispiel:

• Muraglitazar (MSD Sharp & Dohme, Bristol-Myers Squibb) (Abb. 2)
• Tesaglitazar (AstraZeneca) (Abb. 3)
• Farglitazar (GlaxoSmithKline)
• Ragaglitazar (NovoNordisk)
• Oxeglitazar (Merck, Darmstadt)
• Imiglitazar (Takeda)
• Naveglitazar (Lilly)
• Peliglitazar (BMS)

Am weitesten entwickelt ist Muraglitazar, das als Pargluva® von MSD Sharp & Dohme und Bristol-Meyers Squibb in den Handel eingeführt werden soll. In einer Dosisfindungsstudie (Phase II) wurden 1 477 Patienten über 24 Wochen doppelblind mit Muraglitazar in Dosen von 0,5, 1,5, 5, 10 und 20 mg oder mit 15 mg Pioglitazon behandelt. Hieran schloss sich eine zwei Jahre dauernde Doppelblindphase mit 985 Patienten an, die 68 % beendeten. Nach Woche 24 zeigte sich in der Muraglitazar-Gruppe eine dosisabhängige Senkung des HbA1c-Werts, die zwischen 0,25 % (0,5 mg) und 1,76 % (20 mg) lag. In der Pioglitazon-Gruppe wurde der HbA1c-Wert um 0,57 % verringert. Die Langzeitphase zeigte, dass die Muraglitazar-Wirkung auf den HbA1c-Wert über zwei Jahre aufrechterhalten werden konnte. Die Triglycerid-Konzentrationen wurden dosisabhängig gesenkt, die HDL-Cholesterol-Werte erhöht, wobei keine klare Dosisabhängigkeit zu sehen war. LDL-Cholesterol-Werte wurden leicht verringert. Nach zwei Jahren Therapie war das Körpergewicht in der 5-mg-Gruppe um 5,86 kg, in der 10-mg-Gruppe um 8,94 kg und in der 20-mg-Gruppe um 9,01 kg gestiegen, in der Vergleichsgruppe mit Pioglitazon 15 mg hatten die Patienten um 1,91 kg zugenommen. Ödeme wurden in der 2,5- und 5-mg-Muraglitazar-Gruppe in ähnlicher Häufigkeit (18–25 %) beobachtet wie in der Pioglitazon-Gruppe. In der 10-mg- und 20-mg-Gruppe war die Inzidenz mit 48,1 % und 56 % deutlich höher. Bei drei Patienten in der 5-mg- und bei je sechs Patienten in der 10- und 20-mg-Gruppe wurde eine Herzinsuffizienz beobachtet, die mit Absetzen von Muraglitazar wieder verschwand.

Tabelle 1 zeigt zusammenfassend Ergebnisse verschiedener Phase-II-Studien.

In einer Phase-III-Studie wurde Muraglitazar 5 mg/Tag im Vergleich zu Pioglitazon (30 mg/Tag) bei über 1000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, die alle zusätzlich mit Metformin behandelt wurden. Primärer Endpunkt war die Senkung des HbA1c-Werts nach 24 Wochen, sekundäre Endpunkte waren Wirkungen auf verschiedene Parameter des Fett-Stoffwechsels. Muraglitazar senkte den HbA1c-Wert signifikant stärker als Pioglitazon (Abb. 4). Signifikant mehr Patienten (59,8 % versus 44,5 %) erreichten einen HbA1c-Wert unter 7 %. Triglyceride, Apolipoprotein B und Nicht-HDL-Cholesterol wurden signifikant stärker als in der Pioglitazon-Gruppe verringert, der HDL-Cholesterol-Wert stieg signifikant stärker in der Muraglitazar-Gruppe (Abb. 5). Wie Tabelle 2 zeigt, waren Ödeme und Gewichtszunahme die häufigsten unerwünschten Wirkungen.

Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug in der Muraglitazar-Gruppe 3 %, in der Pioglitazon-Gruppe 2 %. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 4 % der Muraglitazar- und bei 3 % der Pioglitazon-Patienten beobachtet. Eine Hypoglykämie trat bei drei Muraglitazar- und bei einem Pioglitazon-Patienten auf.

Diese Phase-III-Studie wurde um weitere 26 Wochen verlängert. Eine vorläufige Analyse zeigt, dass die Wirkungen auf den Glucose- und Fett-Stoffwechsel in der Muraglitazar-Gruppe im Vergleich zur Pioglitazon-Gruppe weiter zunahmen. Es kam zu weiteren vier Todesfällen in der Muraglitazar-Gruppe, die nach Angaben der Untersucher nicht durch das Arzneimittel hervorgerufen worden sind. Die Ödem-Rate betrug nach 50 Wochen Behandlung 11,8 % in der Muraglitazar- und 8,9 % in der Pioglitazon-Gruppe. Die Gewichtszunahme in der Muraglitazar-Gruppe 2,5 kg und in der Pioglitazon-Gruppe 1,5 kg.

Kritisiert wird an dieser Untersuchung allerdings die Dosis der Vergleichssubstanz Pioglitazon, die mit 30 mg relativ niedrig ist.

Am 9. September 2005 empfahl das FDA Advisory Committee die Zulassung von Muraglitazar. Ein Autorenteam aus Cleveland analysierte die dazu vorgelegten Studiendaten nochmals unter besonderer Berücksichtigung der Wirkungen der Substanz auf die kardiovaskuläre Morbidität und Letalität. In diese Analyse wurden vier Phase-III-Studien und eine Phase-II-Studie eingeschlossen. 2 374 Patienten hatten Muraglitazar in einer Dosierung von 5 mg/Tag oder weniger erhalten, 1 351 Patienten waren mit Pioglitazon oder Plazebo behandelt worden. Wie Tabelle 3 zeigt, wurden bei den mit Muraglitazar behandelten Patienten mehr kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet.

Tesaglitazar, das von AstraZeneca als Galida® in den Handel gebracht werden soll, befindet sich ebenfalls in Phase III der klinischen Prüfung. Hierzu liegen noch keine Daten vor. Ergebnisse aus Phase-II-Studien zeigen, dass Tesaglitazar dosisabhängig folgende Parameter beeinflusst:

• Senkung des Nüchtern-Blutglucose-Spiegels auf bis zu 61 mg/dl
• Senkung der Nüchtern-Triglycerid-Spiegel um bis zu 41 %
• Erhöhung der HDL-Cholesterol-Spiegel um bis zu 15 %
• Senkung der LDL-Cholesterol-Spiegel bis zu 17 %

In einer 12 Wochen dauernden Studie bei nicht-diabetischen Patienten mit Insulinresistenz, davon etwa drei Viertel mit metabolischem Syndrom, verbesserte Tesaglitazar postprandiale Lipid- und Glucose-Parameter und Nüchtern-Apolipoproteinwerte. Weniger Patienten erfüllten nach der Behandlung die Kriterien für ein metabolisches Syndrom, mit 1 mg konnte die Prävalenz um 45 % gesenkt werden im Vergleich zu 6 % in der Plazebo-Gruppe.

Die dualen PPAR-Agonisten sind zwar eine interessante neue Therapieoption. Nach den bisher vorliegenden Daten ist aber noch kein wirklich überzeugender Vorteil im Vergleich zu den PPAR-γ-Agonisten zu erkennen.

Der Preis für die bessere Wirkung auf den Glucose- und Lipid-Stoffwechsel ist eine weitere Erhöhung des Körpergewichts, eine vermehrte Ödembildung und eine Erhöhung der kardiovaskulären Morbidität und Letalität. Ob das Nutzen-Risiko-Verhältnis letztendlich positiv ausfällt, müssen weitere Studien zeigen.

1. Brazg R, et al. Effect of adding MK-0431 to on-going metformin therapy in type 2 diabetic patients who have inadequate glycemic control on metformin. 65. Jahrestagung der American Diabetes Association (ADA), San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

2. Herman G, et al. Effect of MK-0431, a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, on glycemic control after 12 weeks in patients with type 2 diabetes. 65. Jahrestagung der ADA, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

3. Scott R, et al. Twelve-week efficacy and tolerability of MK-0431, a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, in the treatment of type 2 diabetes (T2D). 65. Jahrestagung der ADA, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

4. Ahrén B, et al. Improved meal-related beta cell function and dynamic insulin sensitivity by the DPP-4 inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. 65. Jahrestagung der ADA, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

5. Kendall D. Muraglitazar. A dual PPAR activator: Effects on glycemic control and dyslipidemia in patients with type 2 diabetes. 65. Jahrestagung der ADA, San Diego, 12. Juni 2005.

6. Nissen E, et al. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA, published online October 20, 2005

7. Goldstein BJ, et al. Tesaglitazar improves glucose and lipid abnormalities in patients with type 2 diabetes. 65. Jahrestagung der ADA, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

9. Schuster H, et al. Tesaglitazar reduced the prevalence of metabolic syndrome an impaired fasting glucose in an insulin-resistant, nondiabetic population. 65. Jahrestagung der ADA, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005

Dr. Susanne Heinzl, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstr. 44, 70191 Stuttgart, E-Mail: sheinzl@wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de

Abb. 2. Muraglitazar (Pargluva®)

Abb. 3. Tesaglitazar (Galida®)

Abb. 4. Senkung der HbA1c-Werte im Vergleich zum Ausgangswert in einer Phase-III-Studie mit Muraglitazar und Pioglitazon

Abb. 5. Prozentuale Veränderungen der Fett-Stoffwechselparameter nach 12 Wochen Behandlung in einer Phase-III-Studie mit Muraglitazar und Pioglitazon