Bevacizumab

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist physiologisch vor allem für die embryonale Angiogenese und die Wundheilung von Bedeutung, er spielt aber auch bei der Neoangiogenese von Tumorgefäßsystemen eine wichtige Rolle. Eine Überexpression von VEGF in menschlichen Malignomen, unter anderem der Lunge, der Brust, des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Blase und des Ovars, korreliert mit einer erhöhten Tumorvaskularisation und mit einer schlechteren Prognose für den Patienten [4–6].

Da das Überleben von Endothelzellen in physiologischen Blutgefäßen – zumindest theoretisch – unabhängig von VEGF ist und somit eine therapeutische Intervention die Funktion von bereits bestehenden Gefäßen nahezu unbeeinträchtigt lässt, stellt dieser Wachstumsfaktor ein viel versprechendes Target-Molekül in der Onkologie dar [3].

Bevacizumab ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der eine hohe Affinität für ein Epitop der β5-β6-Schleife des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGF-A) besitzt [1–3]. Durch die Bindung an VEGF geht dessen Interaktionsfähigkeit mit seinen Rezeptoren, Flt-1 (VEGFR-1)
und KDR (VEGFR-2), auf der Oberfläche von Gefäßendothel-Zellen verloren (Abb. 1).

Mit Bevacizumab steht damit ein Antikörper zur Verfügung, der das therapeutische Konzept der Antiangiogenese nutzt. Bereits 1971 beschrieb Folkman, dass Karzinome ein Netzwerk von Gefäßen arrangieren müssen, wenn sie eine kritische Größe von 0,5 bis 2 mm überschreiten. Eine Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen über nahe gelegene kleine Blutgefäße ist dann nicht mehr ausreichend [7]. Daher liegt die Vermutung nahe, dass ein Tumor durch eine effiziente Antiangiogenese in seinem Wachstum gehemmt und ein Fortschreiten der Erkrankung damit verhindert wird. Neue Forschungsergebnisse stellen jedoch immer mehr das so genannte „Normalisierungskonzept“ als entscheidende Wirkungsweise von Bevacizumab in den Vordergrund. Im Gegensatz zu normalen Blutgefäßen entstehen Tumorgefäße unter einer Imbalance von pro- und antiangiogenetischen Faktoren und sind hierdurch strukturell und funktionell ineffizient angelegt. Es bilden sich teilweise stark geschlängelte, dilatierte und sackartig veränderte Gefäße, die nur spärlich organisiert und hyperpermeabel sind. Die resultierende ineffiziente Blutversorgung des Tumors, die aufgrund des hohen Proliferationsdrucks ein Überleben der Tumorzellen dennoch möglich macht und zusätzlich aggressiver wachsende Tumorzellen mit hohem Metastasierungspotenzial selektioniert [8], führt dazu, dass der Tumor durch Chemotherapeutika nur eingeschränkt erreichbar ist. Des Weiteren führen Hypoxie und pH-Verschiebung im Tumorgewebe zu einer verminderten Invasion von körpereigenen zytotoxischen Abwehrzellen, da ihre Wirkung unter diesen Bedingungen deutlich verringert ist. Nach dem Normalisierungskonzept kommt es durch die gezielte Hemmung des wichtigsten proangiogenetischen Wachstumsfaktors VEGF zu einer Normalisierung von aberranten Tumorgefäßen. Durch diese Normalisierung lässt sich das Tumorgewebe deutlich besser mit Chemotherapeutika erreichen und damit auch eine verbesserte zytostatische Wirkung erzielen (Abb. 2).

Belegen lässt sich diese Vorstellung durch Resultate klinischer Studien, in denen eine antiangiogenetische Monotherapie zwar zu einem objektiven Ansprechen, jedoch nicht zu einem längeren Langzeitüberleben der Patienten führte. Fand im Gegensatz dazu eine Kombinationstherapie statt, kam es zu einer Überlebensverlängerung.

Sehr wünschenswert wäre ein antiangiogenetisch wirksames Therapeutikum, das eine selektive und vollständige Tumorgefäßvernichtung ermöglicht und somit ohne Kombination mit klassischen Chemotherapeutika auskommt. Eine derartige Wirkung lässt sich mit den bisher zur Verfügung stehenden Therapeutika aber nicht realisieren [9].

Die wichtigste randomisierte Phase-III-Studie wurde an Patienten ohne vorherige Therapie ihres metastasierten kolorektalen Karzinoms durchgeführt. Hurwitz et al. verglichen die Kombination aus Irinotecan, Bolus-Fluorouracil/Folinsäure (IFL), dem zum Zeitpunkt der Studie in den USA noch gültigen Therapiestandard, ergänzt durch Bevacizumab (5 mg/kg KG jede zweite Woche) oder durch ein Plazebo. In der Gruppe Bevacizumab + IFL zeigte sich bei nur geringer Steigerung der Toxizität sowohl eine bessere Ansprechrate (45 % vs. 35 %) als auch eine Verlängerung des progressionsfreien (10,6 Monate vs. 6,2 Monate) und des Gesamtüberlebens (20,3 Monate vs. 15,6 Monate). In dem zu Beginn der Studie ebenfalls offenen Vergleichsarm Bolus-Fluorouracil/Folinsäure plus Bevacizumab konnte ein progressionsfreies Überleben von 8,8 Monaten und ein Gesamtüberleben von 18,3 Monaten nachgewiesen werden [10]. Die kombinierte Analyse von Primärdaten aus drei Studien, in denen Bevacizumab plus Fluorouracil/Folinsäure verglichen wurden, ergab ein Gesamtüberleben von 17,9 Monaten im Vergleich zu 14,3 Monaten im Vergleichsarm.

In einer randomisierten Phase-II-Studie, in der Fluorouracil/Folinsäure plus Bevacizumab bei Patienten mit Fluoruracil/Folinsäure plus Plazebo bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom verglichen wurde, die für die Durchführung einer Kombinationschemotherapie nicht geeignet waren, waren sowohl die Ansprechrate (26 % vs. 15,2 %), das progressionsfreie Überleben (9,2 Monate vs. 6,8 Monate) als auch das Gesamtüberleben (16,6 Monate vs. 12,9 Monate) im Bevacizumab-Arm verbessert [11, 12]. In der Subgruppen-Analyse zeigte sich, dass alle Patientengruppen von Bevacizumab profitierten (Abb. 3).

Diese Ergebnisse führten zur Zulassung von Bevacizumab (Avastin®, Hoffmann-La Roche AG) in der First-Line-Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms in Kombination mit Fluorouracil/Folinsäure ± Irinotecan. Eine gemeinsame Anwendung mit Oxaliplatin-haltigen Kombinationstherapien ist im Gegensatz zu den USA noch nicht zugelassen. Neuere Studienergebnisse zeigen jedoch auch hier eine deutliche Wirksamkeit in der First- und Second-Line-Therapie. In der First-Line-Therapie wird Fluorouracil/Folinsäure/Oxaliplatin (FOLFOX) und Capecitabin/Oxaliplatin (CAPOX-Regime) in Kombination mit Bevacizumab geprüft, jedoch liegen abschließende Phase-III-Ergebnisse noch nicht vor.

Die Zweitlinientherapie mit Bevacizumab ist bislang weniger gut untersucht. Erste Studien konnten belegen, dass die Gabe von Bevacizumab einen Überlebensvorteil für Patienten bedeutet, die vorher noch kein Bevacizumab erhalten hatten. Nach einer Therapie mit Fluoropyrimidinen und Irinotecan verbesserte die Kombination mit Bevacizumab + FOLFOX4 die Ansprechrate (21 % vs. 9,2 %), verlängerte das Gesamtüberleben (12,5 Monate vs. 10,7 Monate) und das progressionsfreie Überleben (7,4 Monate vs. 5,5 Monate) im Vergleich zur alleinigen FOLFOX4-Therapie [13].

Eine Übersicht der aktuellen Studien zum Einsatz von Bevacizumab findet sich auf der Homepage der Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO) www.aio-portal.de.

Aufgrund des universellen Wirkungsprinzips von Bevacizumab ist zumindest theoretisch eine Wirksamkeit unabhängig von einer bestimmten Tumorentität zu erwarten. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Bevacizumab in Studien bei verschiedenen Malignomen eingesetzt wird.

Insgesamt existieren zwei Phase-III- und drei Phase-II-Studien, die den Nutzen von Bevacizumab bei Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in verschiedenen Kombinationen mit Capecitabin, Paclitaxel, Vinorelbin oder als Monotherapeutikum klären sollen.

In der ersten abgeschlossenen Phase-III-Studie wurde Capecitabin allein oder mit Bevacizumab bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom verglichen. Obwohl sich ein signifikanter Anstieg der Ansprechrate in der Kombinationsgruppe nachweisen ließ, führte dies weder zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (4,86 Monate vs. 4,17 Monate) noch des Gesamtüberlebens (15,1 Monate vs. 14,5 Monate) [14]. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Bevacizumab in Kombination mit Fluoropyrimidinen zwar ein aktives Regime beim kolorektalen Karzinom, jedoch nicht bei Patientinnen mit vorbehandeltem Mammakarzinom darstellt.

Die Daten der ersten geplanten Interimsanalyse einer Phase-III-Studie zum Vergleich von Paclitaxel mit und ohne Bevacizumab bei Patientinnen als First-Line-Therapie eines Lokalrezidivs oder eines metastasierten Mammakarzinoms, die im Mai 2005 vorgestellt wurde, fielen dagegen positiver aus. Miller et al. konnten nachweisen, dass eine kombinierte Bevacizumab-Paclitaxel-Therapie im Vergleich zu einer Paclitaxel-Monotherapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 5,3 Monate führte, wobei sich die Ansprechrate unter Bevacizumab-Zusatz verdoppeln ließ (14 % vs. 28 %) [15].

Die Kombination von Bevacizumab mit einem Carboplatin/Paclitaxel-Regime beziehungsweise mit dem kürzlich zugelassenen HER1/EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib wird zur Zeit in einer Phase-II- und einer Phase-II/III-Studie bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIb und IV untersucht.

Aus der Phase-II-Studie mit Erlotinib ließen sich ein partielles Ansprechen von 20 % und ein stabiler Krankheitsverlauf bei 65 % der behandelten Patienten sowie ein medianes Gesamtüberleben von 12,6 Monaten ableiten [16].

In der ECOG-Phase-II/III-Studie wurde die Kombinationstherapie von Carboplatin mit Paclitaxel ohne und mit Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC verglichen. Aufgrund der Erfahrungen mit dem Nebenwirkungsprofil von Bevacizumab aus vorhergehenden Studien wurden Patienten mit Plattenepithelkarzinomen aus der Studie ausgeschlossen. Das Risiko für das Auftreten von Hämoptysen war bei diesem Tumorsubtyp deutlich erhöht. Es ließ sich des Weiteren ableiten, dass auch Patienten mit Hämoptysen in der Vorgeschichte per se häufiger zu erneuten Lungenblutungen neigten und daher von weitergehenden Studien ausgeschlossen werden sollten. Die Interimsanalyse der ECOG-Phase-II/III-Studie ergab, dass die Kombination von Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab für eine Steigerung des Gesamtüberlebens von 10,2 Monaten auf 12,5 Monate verantwortlich war (p = 0,007) [17]. Der klinische Nutzen wurde in einer Verbesserung der Ansprechrate (27 % vs. 10 %; p < 0,001) und einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (6,4 Monate vs. 4,5 Monate) deutlich. Bevor Bevacizumab auch in der Therapie des NSCLC zugelassen werden kann und für die ECOG zur neuen First-Line-Standardtherapie wird, müssen jedoch erst die entsprechenden Ergebnisse der Phase-III-Studie verfügbar sein.

Durch das immer größer werdende Repertoire an neuen Biologicals ergeben sich vielfältige Kombinationsmöglichkeiten von Bevacizumab mit anderen Molekülen. In Anbetracht des Normalisierungskonzepts ist eine Kombination mit Bevacizumab zumindest theoretisch sinnvoll. Die Ergebnisse der Phase-II-Studie zu Bevacizumab und Erlotinib bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC wurden bereits beschrieben. Zu erwähnen bleiben die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse einer Phase-II-Studie zum Einsatz dieser Kombination bei 63 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom. Es ließ sich nachweisen, dass 25 % der Patienten auf die Kombinationstherapie ansprachen und weitere 61% eine stabile Erkrankung über einen Zeitraum von 8 Wochen behielten. Das mediane Überleben betrug 11 Monate, während das 1-Jahres-Überleben bei 43 % lag [18].

Die Kombination von Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor, und Bevacizumab ohne und mit Irinotecan bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom wurde in der so genannten BOND-2-Studie untersucht. Der Vergleich der Ergebnisse dieser Studie mit den Ergebnissen der BOND-1-Studie, in der Cetuximab ohne und mit Irinotecan eingesetzt wurde, ergab eine Steigerung der Ansprechrate von 11 % (Cetuximab mono) auf 23 % (Cetuximab + Bevacizumab) und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 1,5 Monaten auf 6,9 Monate durch die Kombination von Cetuximab mit Bevacizumab.

Zurzeit werden Studien mindestens mit folgenden weiteren Kombinationen durchgeführt:

• Bevacizumab + Trastuzumab bei metastasiertem Mammakarzinom
• Bevacizumab + Rituximab bei Non-Hodgkin-Lymphomen, intermediate grade
• Bevacizumab + Erlotinib bei refraktärem Kolonkarzinom und metastasiertem Mammakarzinom

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Stomatitis, Infektionen des unteren Respirationstrakts und Luftnot.

Besonders zu beachtende Nebenwirkungen sind eine arterielle Hypertonie (22–32 %), die sich mit oralen Antihypertensiva meist gut einstellen lässt, eine reversible Proteinurie, ein erhöhtes thromboembolisches Risiko, insbesondere im arteriellen Schenkel, Wundheilungsstörungen, eine erhöhte Blutungsneigung (z. B. Epistaxis und Hämoptysen) und ein erhöhtes Risiko von spontanen Darmperforationen (1,4–2 %). Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten der unterschiedlichen Nebenwirkungen hängt – teilweise nachvollziehbar, aber teilweise auch sehr überraschend – von der behandelten Tumorentität ab. Patienten müssen daher besonders über das individuelle Risiko aufgeklärt werden. Die Fortsetzung einer Therapie mit Acetylsalicylsäure 100 mg/Tag ist problemlos möglich.

Bei der Erstgabe wird Bevacizumab als Infusion über 90 Minuten appliziert. Die Infusionsdauer kann bei guter Verträglichkeit bei weiteren Gaben bis auf 30 Minuten reduziert werden. Insgesamt sind Infusions-assoziierte Nebenwirkungen selten.

Nach der gegenwärtigen Studienlage sollte eine Therapie mit Bevacizumab den meisten Patienten unter Beachtung des Nebenwirkungsprofils in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms angeboten werden. Ausnahmen stellen Patienten mit medikamentös unbeherrschter arterieller Hypertonie, notwendiger oraler Antikoagulation, beispielsweise bei Trägern von künstlichen Herzklappen, Hirnmetastasen und Wundheilungsstörungen dar. Relative Kontraindikationen sind (manifeste) koronare Herzkrankheit, beispielsweise innerhalb von 4 Wochen nach Myokardinfarkt, und eine Proteinurie > 1 g/24 Stunden.

Durch den Einsatz von Bevacizumab in Kombination mit dem IFL-Protokoll lässt sich ein Überlebensvorteil von etwa 3 bis 4 Monaten erreichen. Eine Monotherapie mit Bevazicumab ist nicht indiziert (Ansprechrate nur etwa 3 %). Ebenso ist eine „Last-Line“-Therapie mit Bevacizumab nach Versagen aller anderen Therapieoptionen weder zugelassen noch indiziert, da die Wirksamkeit in dieser Situation sehr eingeschränkt ist.

Eine Kombination mit Bevacizumab kann auch bei der Therapie anderer Malignome nützlich sein. So wird die Zulassung bei metastasiertem NSCLC nach Vorliegen der Ergebnisse der Phase-III-Studie erwartet. Auch zur Behandlung des Mammakarzinoms und des Nierenzellkarzinoms scheint Bevacizumab ein geeigneter Kombinationspartner zu sein.

Mit großem Interesse werden unter anderem die Studienergebnisse zur Kombination von Bevacizumab mit anderen Biologicals erwartet. Des Weiteren bleibt es abzuwarten, welchen Nutzen der Einsatz von Bevacizumab bei frühen, nicht-fortgeschrittenen Tumorstadien hat.

The monoclonal antibody bevacizumab is the first representative of the antiangiogenic therapy strategy for the treatment of solid tumours which became commercially available. Bevacizumab was first investigated in clinical trials for patients with metastazised colorectal cancer and was licensed in january 2005 for the first line treatment in combination with 5-fluorouracil/leucovorin ± irinotecan (+ irinotecan: IFL regimen). The combination of bevacizumab and IFL showed an improved reponse rate (45 % vs. 35%), as well as an increased progression-free (10,6 months vs. 6,2 months) and overall survival (20,3 months vs. 15,6 months). According to present results of clinical trials bevacizumab also shows a benefit in the treatment of advanced breast cancer, non-small cell lung cancer and renal cell cancer. Especially interesting is the combination of bevacizumab with other “biologicals” and its administration in earlier, less advanced tumor stages.

Side effects, most notably arterial hypertension, proteinuria, slightly increased bleeding tendency, gastrointestinal perforation, thrombembolic events and impaired wound healing have to be thoroughly monitored and treated.

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Priv.-Doz. Dr. med. Ullrich Graeven, Andreas Lang, Priv.-Doz. Dr. med. Walter Verbeek, Kliniken Mariahilf GmbH, Krankenhaus St. Franziskus, Medizinische Klinik I, Viersener Str. 450, 41063 Mönchengladbach, E-Mail: Innere1@mariahilf.de

Abb. 1. Bevacizumab bindet an VEGF und verhindert dessen Signaltransduktion

Abb. 2. Das Normalisierungskonzept: Aufgrund eines Ungleichgewichts von pro- und antiangiogenetischen Faktoren kommt es zur Ausbildung von aberranten Tumorgefäßsystemen. Durch die Hemmung von VEGF mit Bevacizumab lässt sich eine Normalisierung der Tumorgefäße erreichen.

Abb. 3. Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Kombination von Irinotecan, Bolus-Fluorouracil/Folinsäure plus Bevacizumab (Median) [10]