Antiatherosklerotisches Wirkungsprinzip nicht bewiesen

Arteriosklerose ist eine der häufigsten Todesursachen in den Industrieländern. Die Krankheit ist durch die Ausbildung von Atheromen, herdförmigen Verdickungen der Gefäßwand, charakterisiert. Bisher gibt es kein Arzneimittel, das direkt antiatherosklerotisch wirkt.

Wenn arterielle Makrophagen Lipoproteine aufnehmen, wird Cholesterol freigesetzt. Freies Cholesterol wird entweder aus der Zelle eliminiert und in HDL(high-density-lipoprotein)-Partikel aufgenommen oder durch das Enzym ACAT (Acyl-Coenzym A:Cholesterol-O-acyltransferase) zu Cholesterylester umgewandelt (Abb. 1a). Da Cholesterylester in Lipidtröpfchen abgelagert werden und dadurch dazu beitragen, dass Makrophagen in Schaumzellen degenerieren und das Atherom wächst, schien die Hemmung von ACAT ein vielversprechender Ansatz, um das Fortschreiten der Atherosklerose zu verhindern. Die Idee war, durch Erhöhung der Menge an freiem Cholesterol und Erniedrigung der Menge an Cholesterylester die Elimination von Cholesterol aus der Zelle zu aktivieren und die Speicherung zu minimieren (Abb. 1b). Anscheinend ist aber die Elimination des freien Cholesterols aus der Zelle und die Aufnahme in HDL-Partikel komplexer als vermutet, so dass es bei andauernder ACAT-Hemmung zu einer Anhäufung von freiem Cholesterol und dadurch zu zytotoxischen Effekten kommen kann (Abb. 1c).

In einer 18 Monate dauernden randomisierten, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie mit 408 Patienten mit Koronarerkrankung, die zusätzlich eine CSE-Hemmer-Therapie erhielten, führte die Gabe des ACAT-Inhibitors Pactimib (100 mg täglich) nicht zu einem überzeugenden Behandlungserfolg.

Der primäre Endpunkt, die prozentuale Veränderung des Atheromvolumens gemessen mit intravaskulärer Sonographie, war in beiden Behandlungsgruppen gleich.

In den sekundären Endpunkten wurde ein im Vergleich zu Plazebo plus CSE-Hemmer ungünstigerer Effekt der Gabe von Pactimib plus CSE-Hemmer gezeigt:

• Die Reduktion des normalisierten Gesamtatheromvolumens war signifikant bei Gabe von Plazebo plus CSE-Hemmer (–5,6 mm3, p = 0,001), nicht dagegen bei der Therapie mit Pactimib plus CSE-Hemmer (–1,3 mm3, p = 0,39) (Vergleich p = 0,03)
• Die Reduktion des Atheromvolumens im am stärksten betroffenen 10-mm-Abschnitt war in der Plazebo-CSE-Hemmer-Gruppe signifikant stärker als in der Pactimib-CSE-Hemmer-Gruppe (–3,2 vs.
  –1,3 mm3, p = 0,01)

Kardiovaskuläre Ereignisse waren bei Gabe von Pactimib nicht erhöht, was aber höchstwahrscheinlich auf die relativ kurze Studiendauer und die geringe Patientenzahl zurückzuführen ist.

Fazio S, Linton M. Failure of ACAT inhibition to retard atherosclerosis. N Engl J Med 2006;354:1307–9.

Nissen SE, et al. Effect of ACAT inhibition on the progression of coronary atherosclerosis.
N Engl J Med 2006;354:1253–63.

Abb. 1. Auswirkungen der ACAT-Hemmung (ACAT = Acyl-Coenzym A:Cholesterol-O-acyltransferase)

a: In arteriellen Makrophagen wandelt das Enzym ACAT das aus Lipoproteinen freigesetzte Cholesterol in Cholesterylester um. Cholesterylester wird in Lipidtröpfchen abgelagert oder durch das Enzym Cholesterylesterhydrolase (CEH) wieder in freies Cholesterol umgewandelt. Freies Cholesterol kann aus der Zelle eliminiert und in HDL(high-density-lipoprotein)-Partikel aufgenommen werden.
b: Die ACAT-Hemmung erhöht die Menge an freiem Cholesterol und erniedrigt die Menge an Cholesterylester, wodurch die Elimination aus der Zelle erhöht und die Speicherung erniedrigt wird.
c: Bei andauernder ACAT-Hemmung nimmt die Elimination aus der Zelle ab und es kommt durch die Anhäufung von freiem Cholesterol zu zytotoxischen Effekten.