Natriumoxybat zur Behandlung der Narkolepsie

Die Prävalenz der Narkolepsie in Europa liegt bei 0,025 bis 0,035 %. In den meisten Fällen beginnt die Erkrankung mit exzessiver Tagesmüdigkeit und Schlafattacken. Kataplexie, Schlafparalyse und hypnagoge Halluzinationen gehören ebenfalls zu den Symptomen der Schlaf-Wach-Störung. Narkolepsie ist also eine seltene neurologische Erkrankung, die aber zahlreiche psychosoziale Bereiche nachhaltig erheblich beeinträchtigt.

Die primäre Ursache ist bis heute unklar. Aktuelle Befunde zur Pathophysiologie der Narkolepsie haben wesentlich zum Verständnis der Erkrankung beigetragen. Es besteht überzeugende Evidenz, dass bei Narkolepsie-Patienten das Neuropeptid Hypocretin im Liquor nicht oder nur in geringen Konzentrationen vorhanden ist.

Hypocretinerge Neurone finden sich im mediolateralen Hypothalamus und projizieren unter anderem in Kerngebiete, die in die Schlaf-Wach-Regulation involviert sind. Im Tierversuch führt eine Unterbrechung der Hypocretin-Neurotransmission zu klassischen Narkolepsie-Symptomen. Bei Bestimmungen von Hypocretin im Liquor cerebrospinalis fand sich bei der überwiegenden Mehrzahl der Narkolepsie-Patienten kein oder nur ein sehr niedriger Hypocretin-Spiegel.

Die Diagnostik einer Narkolepsie beruht auch heute noch im Wesentlichen auf einer eingehenden Anamnese, um die für die Erkrankung typischen Symptome zu erfassen.

Exzessive Tagesmüdigkeit und Einschlafattacken während des Tages sowie Episoden von Schlafparalyse werden von den Patienten eher spontan geschildert. Deutlich schwieriger sind oft partielle Kataplexien zu eruieren. Fragmentierter, nicht erholsamer Nachtschlaf und hypnagoge oder hypnopompe Halluzinationen werden meist nur nach entsprechender Nachfrage angegeben.

Kataplektische Attacken sind gekennzeichnet durch ein plötzliches, meist bilateral symmetrisches Erschlaffen des Muskeltonus – partiell oder generalisiert – für wenige Sekunden, aber auch bis zu Stunden oder Tagen (Status cataplecticus). Die Attacken werden typischerweise affektiv zum Beispiel durch Lachen oder Erschrecken ausgelöst.

Das Vorliegen der narkoleptischen Tetrade (Tagesschläfrigkeit, Kataplexie, Schlaflähmungen, hypnagoge Halluzinationen) ist diagnostisch wegweisend, jedoch nicht der Regelfall. Wenn keine eindeutigen Kataplexien bestehen, kann im Einzelfall die Diagnose einer Narkolepsie ohne Kataplexie gestellt werden.

Die polysomnographische Untersuchung ist für die Differenzialdiagnose wichtig. Beispielsweise muss eine Schlafapnoe als Ursache von Tagesmüdigkeit ausgeschlossen werden. Schlafbezogene Atmungsstörungen wie auch Depressionen wiederum finden sich als Komorbiditäten gehäuft bei Narkolepsie-Patienten.

Rasches Einschlafen mit frühem Auftreten einer REM-Phase innerhalb von 20 Minuten in der polysomnographischen Untersuchung unterstützt die Verdachtsdiagnose Narkolepsie. In zahlreichen Fällen wird aber eine solche nicht beobachtet. Bei fast allen Narkolepsie-Patienten findet sich aber ein fragmentierter Nachtschlaf mit häufigem Aufwachen, erhöhtem Schlafstadienwechsel und reduzierter Schlafeffizienz. Sehr oft findet sich auch ein vermehrtes Auftreten periodischer Beinbewegungen (PLMS) in der Nacht.

Zum diagnostischen Repertoire gehört der Multiple Einschlaflatenz-Test (MSLT). Hier wird der Patient in den 4 bis 5 durchgeführten 20-minütigen EEG-Ableitungen aufgefordert, sich zu entspannen und sich nicht gegen den aufkommenden Schlaf zu wehren. Zur Unterstützung der Diagnosestellung wird gefordert, dass mindestens zweimalig kurz nach dem Einschlafen REM-Schlaf-Sequenzen (so genannte SOREMs – Sleep-onset-REM-Phasen) auftreten.

Eine Besserung der Tagesmüdigkeit, Verringerung der Tagschlaf-Attacken und der Kataplexien steht im Vordergrund der Behandlung.

Zu den nicht-medikamentösen Maßnahmen zählen unter anderem Änderungen im Lebensstil, wie Alkoholabstinenz, häufige, kleinere Mahlzeiten am Tag, Beachtung der Schlafhygiene (stabiler Schlaf-Wach-Rhythmus) oder geplante Kurzschlafphasen am Tag.

Die Stimulanzien Methylphenidat (z. B. Ritalin®), aber auch Modafinil (Vigil®), sind wirksame, wach machende Substanzen und werden regelhaft zur Behandlung eingesetzt. Bislang wurden kataplektische Attacken mit Antidepressiva, vor allem mit Trizyklika wie Clomipramin (z. B. Anafranil®) oder auch mit den neueren Substanzen wie Venlafaxin (z. B. Trevilor®) behandelt. Ein nicht unwesentliches Problem der Behandlung mit Antidepressiva liegt in der Rebound-Kataplexie. Selbst wenn die Antidepressiva vorsichtig und langsam reduziert werden, ist mit Rebound-Kataplexien zu rechnen.

Seit Oktober 2005 ist Natriumoxybat (Xyrem®) zur Therapie der Kataplexie bei Patienten mit Narkolepsie in Deutschland zugelassen. In Kürze wird die Indikation erweitert zur Behandlung der Narkolepsie mit Kataplexie. Das positive Votum der EMEA liegt bereits vor; die entsprechende Zulassung wird Mitte März 2007 erwartet.

In aktuellen Studien konnte gezeigt werden, dass die Therapie mit Natriumoxybat die Häufigkeit kataplektischer Attacken bei den Patienten deutlich reduziert. Darüber hinaus wurden die Tagesschläfrigkeit und der Nachtschlaf der Patienten deutlich verbessert.

Natriumoxybat ist das Natriumsalz der Gamma-Hydroxybuttersäure (GHB, Abb. 1), die physiologisch im Zentralnervensystem als Neurotransmitter vorkommt. Der genaue Wirkungsmechanismus von Natriumoxybat, mit dem sich der günstige Effekt von Natriumoxybat auf die Kataplexie erklären lässt, ist nicht bekannt. Vermutet wird aber eine modulierende Wirkung des GABA-Metaboliten über GABAB-Rezeptoren auf die Aktivität stimulierender Neurotransmitter wie Acetylcholin, Dopamin, Noradrenalin und Serotonin.

Natriumoxybat steht als Lösung zum Einnehmen zur Verfügung und wird schnell, aber nicht vollständig resorbiert (Tab. 1). Die Einnahme sollte nicht zu den Mahlzeiten erfolgen, da dies zu einer signifikanten Reduktion der Bioverfügbarkeit führt.

Die Pharmakokinetik ist nicht linear, die Plasmaspiegel steigen bei Dosissteigerung überproportional (bei Dosisverdopplung von 4,5 auf 9 g/Tag z. B. 3,8fache Steigerung der AUC).

Natriumoxybat wird über den Citratzyklus zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert und auf diese Weise aus dem Körper eliminiert: Kohlendioxid wird abgeatmet, Wasser über die Nieren ausgeschieden. Ein wichtiges Enzym bei der Metabolisierung ist Gamma-Hydroxybuttersäure(GHB)-Dehydrogenase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von Natriumoxybat zu Succinatsemialdehyd, das nach enzymatischer Umwandlung in Bernsteinsäure in den Citratzyklus eingeschleust wird (Abb. 2). Alternativ wird Natriumoxybat über β-Oxidation zu Acetaldehyd abgebaut, das dann nach Oxidation zu Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) ebenfalls im Citratzyklus umgewandelt wird. Natriumoxybat unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt.

Leberfunktionsstörungen führen zu einer verlängerten Halbwertszeit von Natriumoxybat, so dass die Anfangsdosis bei diesen Patienten halbiert und eine Dosissteigerung entsprechend vorsichtig durchgeführt werden sollte.

Die Wirksamkeit von Natriumoxybat wurde in multizentrisch, randomisiert, doppelblind und Plazebo-kontrolliert durchgeführten Studien mit rund 190 Patienten, die an Narkolepsie mit kataplektischen Attacken litten, untersucht.

In einer Studie erhielten 136 Patienten mit mittelschweren bis schweren kataplektischen Attacken bei Narkolepsie (Median 21 Attacken/Woche) über einen Zeitraum von 4 Wochen Natriumoxybat in einer Dosierung von täglich 3,0 g (n = 33), 6,0 g (n = 31), 9,0 g (n = 33) oder Plazebo (n = 33) verteilt auf zwei gleiche Einzelgaben abends vor dem Zubettgehen und 2,5 bis 4 Stunden nachts nach dem Einschlafen [1, 2]. 85 % der Patienten wurden gleichzeitig weiterhin mit Stimulanzien behandelt.

Die Behandlung mit Natriumoxybat in einer Dosierung von 9,0 g täglich führte im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Reduktion der wöchentlichen Kataplexie-Attacken und auch der Tagesmüdigkeit bei den Patienten (Tab. 2).
Natriumoxybat hatte in der niedrigsten Dosierung von 3,0 g und 6,0 g täglich keinen signifikanten Effekt.

In einer anschließenden offenen Studie wurden 117 Patienten mit Natriumoxybat über 12 Monate weiter behandelt. Die Patienten erhielten zunächst 6,0 g Natriumoxybat täglich verteilt auf zwei gleiche Einzeldosen. Diese Dosis konnte je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit auf 3,0 und 4,5 g reduziert oder auf 7,5 g und 9,0 g täglich angehoben werden. Diese Dosisveränderungen wurden jeweils mit einer Reduktion oder Steigerung um 1,5 g der Tagesdosis alle 2 Wochen durchgeführt.

80 Patienten (68,4 %) schlossen die Studie ab. Verglichen mit der Ausgangssituation der vorangegangenen doppelblinden Studie konnte in allen Dosierungsgruppen ein positiver Behandlungseffekt auf die wöchentliche Häufigkeit kataplektischer Attacken beobachtet werden. Bis zum Studienende wurde eine Reduktion um durchschnittlich 35,48 Attacken erreicht, eine mittlere Reduktion wöchentlicher kataplektischer Attacken um 80 bis 90 %.

Auch bei der Tagesschläfrigkeit wurde eine signifikante Verbesserung beobachtet: Nach 4 Wochen war diese bereits in allen Dosisgruppen signifikant geringer. Der maximale Effekt wurde nach 8 Wochen beobachtet und blieb bis zum Studienende bestehen.

In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten von der Therapie mit Natriumoxybat auch über einen längeren Zeitraum profitieren, ohne dass es zu einer Toleranzerhöhung gegenüber dem Arzneistoff kam. Signifikante positive Effekte auf die Attacken-Häufigkeit und Tagesschläfrigkeit wurden nach vierwöchiger, maximale Effekte nach achtwöchiger Behandlung beobachtet.

In einer weiteren doppelblinden Studie wurden 55 Patienten, die bereits über einen Zeitraum von durchschnittlich 21 Monaten Natriumoxybat einnahmen (offene Behandlung), randomisiert entweder mit Natriumoxybat über 2 Wochen weiterbehandelt oder erhielten nach Absetzen von Natriumoxybat Plazebo [1, 3]. Um beurteilen zu können, wie sich das Absetzen der Natriumoxybat-Therapie auf die Attacken-Häufigkeit äußert, wurde zu Studienbeginn über einen Zeitraum von 2 Wochen, während dessen die Patienten Natriumoxybat in stabiler Dosierung (einfach verblindet) weiter einnahmen, die wöchentliche Attacken-Häufigkeit ermittelt. Während der anschließenden zweiwöchigen Studienphase dokumentierten die Patienten täglich kataplektische Attacken. Bei Patienten, die Natriumoxybat weiterhin einnahmen, wurde keine Veränderung der medianen wöchentlichen Attacken-Häufigkeit festgestellt. Dagegen nahm bei Patienten, die Plazebo erhielten, die Attacken-Häufigkeit langsam wieder zu: sie stieg von im Median 4,0 Attacken/Woche auf 21,0 Attacken/Woche (p < 0,001). Eine akute Rebound-Kataplexie wurde nicht beobachtet.

Die Wirksamkeit von Natriumoxybat kann jedoch nicht unabhängig vom Einsatz von Stimulanzien beurteilt werden, da 85 % und 80 % der in die Studien eingeschlossenen Patienten parallel Stimulanzien einnahmen.

Die Ergebnisse der offenen Verlängerungsstudie ließen darauf schließen, dass die antikataplektische Wirksamkeit von Natriumoxybat in einem achtwöchigen Studienzeitraum besser beurteilt werden kann als im Zeitraum von 4 Wochen.

In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie wurde daher die Wirksamkeit von Natriumoxybat über einen Zeitraum von 8 Wochen bei 228 Patienten mit Kataplexie bei Narkolepsie untersucht [4].

Nach Absetzen der ursprünglichen Kataplexie-Therapie wurde in einer zweiwöchigen Phase, in der die Patienten einfach verblindet Plazebo einnahmen, die in der Ausgangssituation vorhandene Kataplexie-Symptomatik festgelegt. 59 Patienten erhielten weiterhin Plazebo, die anderen 169 Patienten wurden mit Natriumoxybat in einer Dosierung von 4,5 g täglich behandelt. 64 Patienten behielten diese Dosierung bei. Bei den übrigen 105 Patienten wurde die Dosis um 1,5 g täglich auf 6,0 g täglich gesteigert. Bei 47 Patienten wurde eine weitere Dosissteigerung auf zunächst 7,5 g und dann 9,0 g täglich vorgenommen.

Bereits nach 4 Wochen zeigte sich in allen Dosierungsgruppen eine signifikante Reduktion der Attacken-Häufigkeit im Vergleich zur Ausgangssituation, die bis zum Studienende nach 8 Wochen noch deutlicher ausgeprägt war (Abb. 3). Es konnte ein sowohl dosis- als auch zeitabhängiger Effekt der Natriumoxybat-Therapie auf die Häufigkeit kataplektischer Attacken bei den Patienten gezeigt werden. Auffällig war der deutliche Behandlungseffekt bereits bei einer Dosierung von 4,5 g Natriumoxybat täglich.

Die häufigsten – bei 10 bis 25 % der Patienten auftretenden – unerwünschten Wirkungen bei der Therapie mit Natriumoxybat sind Schlafstörungen, Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bislang bei der Therapie mit Natriumoxybat nicht beobachtet.

Im Einzelfall wurden kurzfristige Verwirrtheit, Schlafwandeln, Schwindel, Parästhesien oder gelegentliche Probleme mit der Urin-Kontinenz beobachtet.

Weiterhin können bei den Patienten Depressionen auftreten. Patienten mit depressiven Erkrankungen in der Vorgeschichte sind daher während der Behandlung mit Natriumoxybat besonders zu beobachten.

Ältere Patienten mit eingeschränkten kognitiven und/oder motorischen Funktionen sollten ebenfalls sorgfältig überwacht werden, da bislang nur wenige Daten zur Natriumoxybat-Therapie bei diesen Patienten vorliegen.

Bei der Behandlung mit Natriumoxybat ist zu bedenken, dass die Patienten zusätzlich zur Zufuhr mit der Nahrung etwa 0,75 g bis 1,6 g Natriumionen täglich extra bei der Anfangsdosis und der Maximaldosis des Arzneistoffs aufnehmen. Entsprechende diätetische Maßnahmen sind bei Risikopatienten, wie Patienten mit Herzinsuffizienz, Hypertonie oder eingeschränkter Nierenfunktion, zu beachten.
Vorsicht ist bei Patienten mit Porphyrie angebracht, da Natriumoxybat in In-vitro-Studien Porphyrien ausgelöst hat.

Bei abruptem Absetzen wurden vereinzelt Insomnie, Kopfschmerzen und Angstzustände beobachtet.

Wechselwirkungen von Natriumoxybat sind mit Substanzen denkbar, welche die GHB-Dehydrogenase-Aktivität beeinflussen, wie Valproinsäure, Phenytoin oder Ethosuximid, da Natriumoxybat über dieses Enzym umgewandelt wird, bevor es im Citratzyklus abgebaut wird. Studiendaten zu Wechselwirkungen beim Menschen liegen bislang nicht vor.

Die dämpfende Wirkung von Natriumoxybat auf das Zentralnervensystem (ZNS) kann durch Alkoholkonsum oder aber durch die Einnahme anderer zentraldämpfender Arzneistoffe deutlich verstärkt werden. Die Patienten sollten vor Alkoholkonsum in Verbindung mit der Einnahme von Natriumoxybat gewarnt werden.

Natriumoxybat kann atemdepressiv wirken. Die gleichzeitige Einnahme mit Benzodiazepinen sollte auf jeden Fall vermieden werden.

Das Arzneimittel unterliegt der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung.

Das Missbrauchspotenzial von Natriumoxybat aufgrund euphorisierender Wirkung und der Stimulation von Wachstumshormonfreisetzung ist seit langem bekannt.

Die empfohlene Tagesdosis zu Therapiebeginn beträgt 4,5 g Natriumoxybat täglich in zwei gleichen Tagesdosen zu je 2,25 g (= 4,5 ml pro Dosis; Lösung enthält 0,5 g Natriumoxybat pro Milliliter). Eine Dosissteigerung bis zu maximal 9 g täglich verteilt auf zwei gleiche Dosen ist möglich. Die Dosis sollte hierbei jeweils um 1,5 g/Tag gesteigert werden, wobei zwischen den einzelnen Steigerungsschritten ein Abstand von mindestens 2 Wochen liegen sollte.

Natriumoxybat sollte verdünnt in etwa 60 ml Wasser eingenommen werden.

Die Einnahme der beiden Tageseinzeldosen erfolgt vor dem Schlafengehen sowie 2,5 bis 4 Stunden später. Hierbei ist darauf zu achten, dass die letzte Mahlzeit mindestens 2 Stunden zurückliegt. Der Abstand zwischen letzter Mahlzeit am Tag und der Einnahme von Natriumoxybat vor dem Schlafengehen sollte möglichst gleich bleiben.

Natriumoxybat stellt für diese seltene, aber psychosozial erheblich beeinträchtigende neurologische Erkrankung Narkolepsie einen eindeutigen Behandlungsfortschritt dar. Natriumoxybat reduziert auch in der klinischen Praxis nachhaltig die Kataplexien. Zahlreiche Patienten berichten auch über verbesserten Nachtschlaf und darüber, dass sie sich tagsüber wacher fühlen. Natriumoxybat wird in der Regel zusammen mit Stimulanzien verordnet. Die Verträglichkeit ist überwiegend als sehr gut zu bezeichnen. Der Einnahmemodus bereitet den meisten Narkolepsie-Patienten kein Problem.

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Prof. Dr. med. Stephan Volk, Kliniken des Main-Taunus-Kreises, Kurhausstr. 33, 65719 Hofheim, E-Mail: svolk@kliniken-mtk.de
Dr. rer. nat. Annemarie Musch, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstr. 44, 70191 Stuttgart

Abb. 1. Gamma-Hydroxybuttersäure

Abb. 2. Der Citratzyklus im Überblick.
Natriumoxybat wird – nach Umwandlung in Succinat oder Acetyl-CoA – über den Citratzyklus zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert und auf diese Weise aus dem Körper eliminiert

* signifikante Reduktion der Häufigkeit kataplektischer Attacken (p = 0,0008)

Abb. 3. Wirksamkeit von Natriumoxybat bei Patienten mit kataplektischen Attacken bei Narkolepsie – Einfluss der achtwöchigen Therapie auf die wöchentliche Häufigkeit kataplektischer Attacken [nach 19]
Bereits nach 4 Wochen konnte eine signifikante Reduktion der Attacken-Häufigkeit in allen Dosierungsgruppen beobachtet werden: –44,3 % (p = 0,006), –51,9 % (p < 0,001) und –61,8 % (p < 0,001) bei einer Dosierung von 4,5, 6,0 und 9,0 g täglich
* p < 0,001; + p = 0,02