Somatostatin-Analoga und Wachstumshormon-Rezeptorantagonisten

Die Akromegalie ist eine seltene Erkrankung, die durch chronische Hypersekretion von Wachstumshormon (GH; synonym: Somatropin – STH) charakterisiert ist. In über 99 % der Fälle liegt der Erkrankung ein GH-sezernierendes Hypophysenadenom zugrunde. Man unterscheidet Mikro- (< 1 cm) und Makroadenome (≥ 1 cm), wobei 60 bis 70 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits ein Makroadenom aufweisen. Auch liegt bei den meisten Patienten unter 40 Jahren bereits ein Makroadenom vor [1].

Klinisch manifestiert sich der Tumor zum einen durch die lokalen Verdrängungseffekte bei zunehmender Adenomgröße und zum anderen durch die Wirkung des GH über die periphere Bildung von IGF-I (= Insulin-like-Growth-Factor I). Bei Erkrankungsbeginn im Kindesalter, vor Schluss der Epiphysenfugen, kommt es zum hypophysären Riesenwuchs, im Erwachsenenalter prägen die vergröberten Gesichtszüge mit Prognathie und Vergrößerung der Akren das Bild. Strukturelle und funktionelle Veränderungen sind in nahezu allen Organen zu beobachten. Charakteristischerweise kommt es zu einer Viszeromegalie und kardio- und zerebrovaskulären sowie pulmonalen Symptomen. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind Hauptursache der erhöhten Sterblichkeit von Akromegalie-Patienten. Auch die Inzidenz von Stoffwechselstörungen, insbesondere eine gestörte Glucosetoleranz, ist im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht. So weisen mehr als 50 % der Patienten mit einer aktiven Akromegalie durch die insulinantagonistische Wirkung von GH eine gestörte Glucosetoleranz auf, 5 bis 15 % haben einen manifesten Diabetes mellitus [14].

Therapie der Wahl ist die transsphenoidale Hypophysenoperation mit dem Ziel einer kompletten Adenomentfernung und damit einer vollständigen biochemischen Remission. Hierbei ist eine komplette biochemische Remission durch einen im alters- und geschlechtsspezifischen Normbereich liegenden IGF-I-Wert und bei Verwendung der kürzlich entwickelten sensitiveren Assays durch einen GH-Nadir nach oralem Glucosetoleranztest (OGTT) ≤ 0,4 µg/l definiert. Bei früher verwendeten polyklonalen Assays wurde ein GH-Nadir nach OGTT ≤ 1 bis 2 µg/l gefordert.

In sehr seltenen Fällen, wenn der Tumor zu groß ist oder zu weit in das umliegende Gewebe infiltriert, muss der Operationszugang von transkranial erfolgen.

Die Erfolgsraten einer transsphenoidalen Hypophysenadenomresektion sind bei Mikroadenomen mit 80 bis 95 % sehr hoch, bei Makroadenomen hingegen mit 30 bis 50 % deutlich niedriger, insbesondere wenn eine para- oder supraselläre Ausdehnung vorliegt. Da bei der Mehrheit der Patienten (60–70 %) bei Tumorentdeckung bereits ein Makroadenom existiert, kann nur etwa die Hälfte aller Patienten durch eine Operation vollständig geheilt werden. Die andere Hälfte muss, um eine ausreichende Krankheitskontrolle zu erreichen, mit weiteren Therapieformen nachbehandelt werden.

Eine Möglichkeit ist die konventionelle externe Strahlentherapie, mit der aber nur bei einem Drittel der Patienten eine komplette Remission erreicht werden kann. Außerdem ist die Inzidenz von Spätkomplikationen hoch. So bekommen etwa 50 bis 70 % der Patienten bis zu zehn Jahre nach konventioneller Bestrahlung eine teilweise oder komplette Hypophyseninsuffizienz [26]. Eine neuere Bestrahlungsmethode ist die stereotaktische Hypophysenbestrahlung, die eine schnellere Senkung der GH- und IGF-I-Spiegel verspricht. Ob diese Methode auch zu einer höheren Remissionsrate und zu weniger Nebenwirkungen führt, muss abgewartet werden [27].

Eine Übersicht der zur medikamentösen Therapie der Akromegalie eingesetzten Arzneistoffe zeigt Tabelle 1.

Der Dopaminagonist Bromocriptin (z. B. Pravidel®) wurde als erstes Medikament gegen die Akromegalie eingesetzt. Er führt aber nur bei etwa 10 % der Patienten zu einer ausreichenden GH- und IGF-I-Senkung. Mit der Entwicklung neuerer Dopaminagonisten, wie Quinagolid (Norprolac®) und Cabergolin (Cabaseril®, Dostinex®), kann mittlerweile bei etwa 30 bis 40 % der Patienten eine deutliche Senkung der IGF-I-Spiegel [2], eine Normalisierung auf altersentsprechende Normwerte jedoch nur bei etwa 15 bis 20 % erreicht werden. Dabei ist das Ansprechen bei Patienten mit einem Adenom, das zusätzlich Prolactin sezerniert, höher als bei Patienten, deren Adenom nur GH produziert. Eine Volumenreduktion des Adenoms durch Dopaminagonisten scheint bei etwa 60 % der Patienten mit radiologisch gesichertem Adenom und biochemischem Ansprechen auf die dopaminagonistische Therapie möglich [3]. Trotz des verhältnismäßig geringen Ansprechens werden die Dopaminagonisten häufig postoperativ als Erstmedikation eingesetzt, da sie relativ kostengünstig (etwa 10 bis 40 Euro pro Monat) und durch die orale Darreichungsform einfach zu applizieren sind.

Somatostatin-Analoga sind die medikamentöse Therapie der Wahl. Sie sind synthetisch hergestellte Analoga des endogenen Somatostatins, haben aber eine wesentlich längere Halbwertszeit und werden s. c. oder i. m. appliziert. Sie greifen direkt am GH-produzierenden Adenom an und können, wie in klinischen Studien gezeigt wurde, dessen Volumen reduzieren. Die derzeit verfügbaren Somatostatin-Analoga Octreotid (Sandostatin®) und Lanreotid (Somatuline®) sind zyklische Oktapeptide mit Hauptwirkung auf die Somatostatin-Rezeptorsubtypen 2 und 5 (sst2 und sst5). Dabei ist die Affinität der Somatostatin-Analoga zum sst2 zehnmal so groß wie zum sst5. Diese beiden Rezeptoren sind auch hauptsächlich auf den GH-sezernierenden Adenomen exprimiert, wobei der sst2 auf etwa 96 % und der sst5 auf etwa 86 % der Adenome zu finden ist [5]. Über die Rezeptoren sst2 und sst5 wird auch die GH-Suppression durch das körpereigene Somatostatin vermittelt [4].

Die Therapie mit Somatostatin-Analoga ist teuer. So kostet eine Depotinjektion für einen Monat je nach Dosierung 1 200 bis 2 500 Euro.

Octreotid (Sandostatin®) ist seit 20 Jahren im klinischen Gebrauch und wird s. c. in Dosen von zwei- bis dreimal 50 µg täglich bis zu einer Tageshöchstdosis von 1 500 µg injiziert. Die Wirkung setzt nach etwa 30 Minuten ein und erreicht ihr Maximum nach 2 bis 6 Stunden, sodass es bei zwei- bis dreimal täglicher Gabe zu fluktuierenden Plasmaspiegeln kommt [3]. Hohe Dosen scheinen einen günstigeren Einfluss auf die Tumorregression zu haben, dagegen scheinen sie in der biochemischen Remissionsrate und der subjektiven Befindlichkeit keine besseren Erfolge zu erzielen [6]. Mit s. c. appliziertem Octreotid können in 22 bis 45 % der Fälle die GH-Konzentration auf ≤ 2,5 µg/ml reduziert, in etwa 45 % der Fälle der IGF-I-Spiegel in den Normbereich gesenkt und bei etwa 50 % der Patienten die Symptome der Akromegalie, wie Kopfschmerzen und Schwitzen, signifikant verringert werden [7].

Die Verträglichkeit ist gut. Die häufigsten akut auftretenden Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, wie leichte Diarrhö, Übelkeit, Fettstühle, Meteorismen und abdominale Krämpfe. Sie bilden sich meist schon nach kurzer Zeit spontan wieder zurück. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle treten bei weniger als 20 % der Patienten auf und sind meist von geringer Intensität.

Länger anhaltende Nebenwirkungen sind die Reduktion der Gallenblasenmotilität, die zur Bildung von Gallenblasen-Sludge und Cholesterol-Gallensteinen führen kann. Letztere sind medikamentös auflösbar und bleiben bei den meisten Patienten asymptomatisch, können aber in einigen Fällen auch zu Choledocholithiasis führen.

Meist kommt es durch die Senkung des insulinantagonistischen GH bei der Octreotid-Therapie zu einer Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage, gelegentlich wird aber eine Verschlechterung der Glucosetoleranz beobachtet. Dies ist auf die direkte Hemmung der Insulinsekretion durch die Somatostatin-Analoga zurückzuführen. Daher sollte der Glucosestoffwechsel während der Therapie gut überwacht werden.

Seit 1997 ist Octreotid auch als Depotpräparat Octreotid LAR (= Long-acting Release, Sandostatin® LAR) in Form von suspendierten Retardmikrokapseln auf dem Markt, das i. m. verabreicht werden muss. Der Wirkstoff ist in ein sich langsam abbauendes Polymer eingebaut, das zu einer verzögerten Freisetzung von Octreotid mit stabilen Plasmaspiegeln über 28 Tagen führt [8]. Nach 3 bis 4 Injektionen wird ein Steady-State-Plasmaspiegel erreicht. Begonnen wird meist mit einer Dosierung von 20 mg alle vier Wochen mit darauf folgender Erhöhung auf 30 mg oder Erniedrigung der Dosis auf 10 mg je nach klinischer Symptomatik, GH- und IGF-I-Spiegeln. Auch das Injektionsintervall kann individuell angepasst werden [9].

Die Wirksamkeit der i. m. Darreichungsform ist besser als bei dem kurz wirksamen s. c. applizierten Octreotid. In einer Studie von Chanson et al. [11] wurde gezeigt, dass mit dem Depotpräparat bei über 68 % der 125 untersuchten Patienten nach drei Monaten der mittlere GH-Spiegel, gemessen während eines vierstündigen Profils, auf unter 2,5 µg/l gesenkt werden konnte, eine Normalisierung des IGF-I-Spiegels wurde bei 65 % der Patienten erreicht. Weitere 19 % hatten mittlere GH-Profil-Werte zwischen 2,5 und 5,0 µg/l, 12 bis 13 % der Patienten wiesen weiterhin Werte über 5,0 µg/l auf. Die in der genannten Studie behandelten Patienten waren fast alle erfolglos voroperiert und direkt vor Studienbeginn mit mindestens drei Injektionen Lanreotid PR (Somatuline® PR) behandelt worden (mediane Behandlungszeit 26 Monate [2–117 Monate]) [11]. In einer weiteren Studie mit 110 Akromegalie-Patienten konnte nach 30 Monaten (= Median [18–54 Monate]) Behandlung mit Octreotid LAR bei 75 % der Patienten der IGF-I-Spiegel auf alters- und geschlechtsentsprechende Normwerte gesenkt werden, der mittlere GH-Spiegel während eines 3-Stunden-Profils wurde bei 72 % auf < 2,5 µg/l und bei 27 % < 1 µg/l reduziert [29].

Verglichen mit der zwei- bis dreimal täglichen Applikation von kurz wirksamem s. c. appliziertem Octreotid empfinden die meisten Patienten das größere Applikationsintervall von 28 Tagen als Erleichterung. Ein Problem stellt der technische Umgang mit der neuen Galenik dar. So muss unmittelbar vor der i. m. Injektion eine Suspension hergestellt werden, wobei es bei nur geringer Abweichung von der Herstelleranweisung schnell zu einer Verklumpung der Suspensionsanteile kommen kann. Dies kann zu einem Verstopfen der Injektionsnadel führen, sodass das Präparat nicht in ausreichender Menge appliziert werden kann.

Die Nebenwirkungen entsprechen denen von kurz wirksamem s. c. appliziertem Octreotid.

Lanreotid gibt es in zwei verschiedenen lange wirksamen Formen. Lanreotid PR (= prolonged release, Somatuline® PR, in Deutschland nicht zugelassen) hat eine Wirkungsdauer von 10 bis 14 Tagen und muss i. m. verabreicht werden. Das neuere Lanreotid Autogel (= Somatuline Autogel®) wirkt etwa 28 Tage und kann s. c. appliziert werden. Dabei führt Lanreotid Autogel zu konstanteren Plasmaspiegeln als Lanreotid PR [10]. Die Effektivität scheint bei Lanreotid Autogel auch etwas höher zu sein. So konnte in einer Studie von Gutt et al. bei der Hälfte der elf Patienten, die zuvor mit Lanreotid PR (median 1,4 Jahre) behandelt worden waren, bei der Therapie mit Lanreotid Autogel für 48 Monate der IGF-I-Spiegel normalisiert werden. Bei Studienbeginn unter Lanreotid-PR-Behandlung hatten nur 27 % der Patienten einen im altersentsprechenden Normbereich liegenden IGF-I-Spiegel [12]. Chanson et al. verglichen die Wirksamkeit von Lanreotid PR mit Octreotid LAR bei 125 Patienten. Dabei wurden alle Patienten mit Lanreotid PR vorbehandelt (mediane Therapiezeit 26 Monate [2–117 Monate]). Unter der Gabe von Lanreotid PR konnte bei 48 % der Patienten der IGF-I-Spiegel in den altersentsprechenden Normbereich gesenkt und bei 54 % der mittlere GH-Wert während eines vierstündigen Profils normalisiert werden. Nach dreimonatiger Behandlung mit Octreotid LAR waren bei 65 % der Patienten die IGF-I-Werte und bei 68 % die mittleren GH-Werte normalisiert (Abb. 1) [11]. Die Effektivität von Lanreotid Autogel und Octreotid LAR scheint hingegen ähnlich zu sein, wie in einer Studie mit 25 Patienten gezeigt werden konnte [13] (Übersicht gepoolter Daten zum biochemischen Effekt der Somatostatin-Analoga in Tabelle 2).

Da Lanreotid PR analog Octreotid LAR direkt vor der Injektion zu einer Suspension gemischt werden muss, können beim Spritzvorgang ähnliche Verklumpungsprobleme auftreten. Lanreotid Autogel ist einfacher in der Handhabung, da es in einer neuen galenischen Form als Fertigspritze zu 60, 90 und 120 mg injektionsbereit zur Verfügung steht und somit ohne technische Schwierigkeiten s. c. appliziert werden kann. Aufgrund der besseren Darreichungsform und des längeren Injektionsintervalls hat sich Lanreotid Autogel gegenüber Lanreotid PR bei gleichen Monatstherapiekosten durchgesetzt.

Das neue zyklische Hexapeptid Pasireotid, das derzeit in Studien eingesetzt wird, zeichnet sich durch die Bindung an die Somatostatin-Rezeptoren 1 (sst1), 2 (sst2), 3 (sst3) und 5 (sst5), mit besonders hoher Affinität zum sst5, aus. Im Vergleich zu Octreotid ist die Affinität zu sst1 und sst5 von Pasireotid 30- bis 40-mal höher, zum sst3 fünfmal höher, zum sst2 jedoch 2,5-mal geringer. Da 86 % der GH-sezernierenden Adenome sst5-Rezeptoren exprimieren, ergibt sich hier eine weitere Therapieoption besonders für die Patienten, die auf die anderen Somatostatin-Analoga nicht ausreichend ansprechen. In bisherigen Untersuchungen konnte dieser Effekt bestätigt werden. Pasireotid s. c. hat eine längere Halbwertszeit als s. c. injiziertes Octreotid und wird aktuell unter Studienbedingungen in Dosierungen von 200 bis 600 µg zweimal täglich s. c. appliziert. Ein lang wirksames Depotpräparat, das nur noch alle 28 Tage i. m. injiziert werden muss, wird gerade ebenfalls im Rahmen von klinischen Studien getestet.

Die Nebenwirkungen sind ähnlich denen von Octreotid, wobei eine Verschlechterung des Blutzuckerstoffwechsels häufiger aufzutreten scheint [15]. Dies kommt vermutlich durch die Wirkung auf den sst3 an den Beta-Zellen des Pankreas zustande.

Natives Somatostatin kann die Proliferation von normalen Hypophysenzellen sowie von Adenomzellen inhibieren. Diese Wirkung erreicht es zum einen über die Rezeptoren sst1, sst 2, sst 4 und sst 5 durch eine Hemmung des Zellzyklus, zum anderen über die Rezeptoren sst3 und wahrscheinlich sst2 durch eine Induktion der Apoptose [16]. Auch die Somatostatin-Analoga können, wie in insgesamt 36 Studien mit 921 Patienten untersucht wurde, zu einer Größenreduktion des Adenoms führen. So ergab eine Metaanalyse dieser 36 Studien, dass Octreotid LAR bei 57 % der Patienten zu einer Verkleinerung der Tumorgröße führt. Für kurz wirksames s. c. Octreotid und Lanreotid PR fiel die Ansprechrate mit 45 % und 24 % bei allen Patienten insgesamt etwas geringer aus. Dabei war bei nur 20 von 921 Patienten (3 %) eine Tumorvergrößerung zu beobachten, wobei hier auch Patienten, die bezüglich der IGF-I- und GH-Werte nicht auf die Medikation angesprochen haben, mit eingeschlossen sind. Somit weisen vermutlich nur Patienten, die gar nicht auf das Medikament ansprachen, eine Adenomvergrößerung auf. Die durchschnittliche Größenreduktion des Adenoms betrug etwa 50 % [16]. Zu beachten ist bei diesen Ergebnissen, dass die Bestimmung der Adenomgröße für die einzelnen Studien nicht unter standardisierten Bedingungen erfolgte und bei der Messung von Adenomen die Messungenauigkeit bei etwa 20 % lag. Somit sind die Ergebnisse sicherlich nur bedingt vergleichbar, geben aber einen Hinweis auf das Ausmaß der Adenomverkleinerung durch Somatostatin-Analoga. Mögliche prädiktive Faktoren für die Ausprägung der Adenomverkleinerung sind die ursprüngliche Tumorgröße, das biochemische Ansprechen auf die Therapie, die operative und strahlentherapeutische Vorbehandlung und die Dosierung des verwendeten Somatostatin-Analogon.

Tabelle 3 gibt die Anzahl der Patienten mit signifikanter Tumorreduktion nach Primärtherapie mit Somatostatin-Analoga zusammengefasst aus 14 Studien an.

Es wird unterschiedlich beurteilt, ob die präoperative Gabe von Somatostatin-Analoga sinnvoll ist. Vermutlich können durch die präoperative Therapie die Operationsbedingungen und die Operationsergebnisse verbessert werden. Somit könnten die metabolischen Begleiterkrankungen der Akromegalie, wie gestörte Glucosetoleranz, kardiovaskuläre und respiratorische Störungen, reduziert werden, was unter anderem das Narkoserisiko senkt. Auch der Krankenhausaufenthalt könnte somit verkürzt werden. Dass niedrigere präoperative GH- und IGF-I-Spiegel die Remissionsrate erhöhen, ist bereits bekannt. So könnte aber auch eine präoperative medikamentöse Reduktion der Adenomgröße die Remissionsrate erhöhen. Gerade bei Makroadenomen, die bis in den Sinus cavernosus hineinwachsen und bei denen eine Heilung durch alleinige Operation sehr unwahrscheinlich ist, könnte die medikamentöse Volumenreduktion von Vorteil sein. Zu beachten ist allerdings, dass die medikamentöse Reduktion der Tumorgröße erfahrungsgemäß erst nach etwa 3 bis 6 Monaten messbar wird.

In einer retrospektiven Studie von Colao et al. mit 59 Patienten wurde der Einfluss einer präoperativen Octreotid-Gabe untersucht. Dabei waren 37 Patienten nicht vorbehandelt, 22 Patienten waren für 3 bis 6 Monate mit Octreotid vortherapiert. 2 Wochen nach der Operation waren bei 54,5 % der vorbehandelten Patienten der GH- und der IGF-I-Spiegel normalisiert, bei der nicht vorbehandelten Gruppe war dies hingegen nur bei 29,7 % der Fall. EKG-Veränderungen, insbesondere Sinusarrhythmien, ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardien, Bluthochdruck und Stoffwechselstörungen, wie Diabetes mellitus, konnten bei der vorbehandelten Patientengruppe präoperativ deutlich gebessert werden. Auch der durchschnittliche Krankenhausaufenthalt wurde durch die präoperative Octreotid-Gabe verkürzt [31]. Größere prospektive, randomisierte Studien liegen derzeit aber nicht vor. Somit ist letztendlich noch ungeklärt, ob die präoperative Therapie mit Somatostatin-Analoga zu einer geringeren postoperativen Krankheitsaktivität führt.

Immer öfter wird auch über Somatostatin-Analoga als alleinige Therapie diskutiert. Gerade bei Makroadenomen, die durch eine einmalige Operation nicht geheilt werden können und bei denen daraufhin eine postoperative medikamentöse Therapie indiziert ist, könnte die primäre und dauerhafte Behandlung mit Somatostatin-Analoga eine Option sein. Da die meisten Tumoren nach Absetzen der Medikamente innerhalb von 6 Monaten wieder an Größe zunehmen, müssen die Adenome lebenslang medikamentös behandelt werden, ebenso wie bei einem operativ nicht vollständig entfernten Adenom.

Ein Nachteil der lebenslangen Somatostatin-Analoga-Therapie sind sicherlich die hohen Therapiekosten sowie die eventuell auftretenden Nebenwirkungen der Langzeittherapie. Sinnvoll ist die alleinige medikamentöse Therapie jedoch bei

• inoperablen Patienten,
• bei Patienten mit hohem Narkoserisiko, kardiovaskulären oder pulmonalen Vorerkrankungen sowie
• bei Patienten, die sich gegen eine Operation aussprechen.

Bei Patienten mit Mikroadenom oder gut operablem Makroadenom, bei denen mit einer erfolgreichen operativen Adenomresektion eine lebenslange Heilung erreicht werden kann, scheint die medikamentöse Primärtherapie nach heutigem Wissensstand hingegen nicht sinnvoll.

Allerdings wurde kürzlich eine Studie zu dieser Patientengruppe veröffentlicht. Es wurden 67 Patienten über 48 Monate (= Median [6–108 Monate]) mit Octreotid LAR als Primärtherapie behandelt. Bei 68,7 % der Patienten konnte der mittlere GH-Spiegel während eines 3-Stunden-Profils auf < 2,5 µg/l und bei 70,1 % der IGF-I-Spiegel in den altersentsprechenden Normbereich gesenkt werden. Die Tumorgröße konnte bei 82,1 % der untersuchten Patienten um 62 % ± 31 % reduziert werden [19].

Eine therapeutische Alternative ist die Kombination von Somatostatin-Analoga mit Dopaminagonisten. Besonders bei Adenomen, die zusätzlich zu GH vermehrt Prolactin sezernieren, scheint die kombinierte Gabe zu einer Reduktion der GH- und IGF-I-Spiegel zu führen. So konnte in einer prospektiven Studie mit 19 Akromegalie-Patienten, die mit alleiniger Somatostatin-Analoga-Therapie nicht ausreichend kontrolliert waren, bei 21 % der Patienten der mittlere GH-Spiegel eines 3-Stunden-Profils auf < 2,5 µg/l reduziert und bei 42 % ein altersentsprechender IGF-I-Spiegel erreicht werden. Eine deutliche Verbesserung sowohl der mittleren GH- als auch der IGF-I-Spiegel wurde bei 47 % der Patienten erzielt, eine teilweise Verbesserung immerhin bei 32 %. Bei 2 Patienten wurde keine Veränderung beobachtet und bei weiteren 2 Patienten verschlechterten sich die Werte [17]. Somit scheint der Versuch einer Therapieoptimierung durch die kombinierte Gabe bei Patienten, die auf die alleinige Gabe von Somatostatin-Analoga schlecht ansprechen, durchaus berechtigt, zumal die Dopaminagonisten kostengünstig sind und oral verabreicht werden können.

Ein neuer Ansatzpunkt ergibt sich aus der Entwicklung chimärer Wirkstoffe, wie BIM-23A387. Wie in einer Arbeit an 11 menschlichen GH-sezernierenden Tumoren in einer Zellkultur gezeigt werden konnte, bindet BIM-23A387 selektiv an sst2 und den Dopamin-D2-Rezeptor und supprimiert dabei sowohl die Sekretion von GH als auch von Prolactin stärker als bei der kombinierten Gabe des Somatostatin-Analogon Octreotid und des Dopaminagonisten Sulpirid. Inwieweit dieser Wirkstoff Einzug in die Patientenbehandlung halten wird, bleibt abzuwarten [23].

Seit 2003 ist der erste synthetische Wachstumshormon-Rezeptorantagonist Pegvisomant (Somavert®) zugelassen. Pegvisomant ist ein rekombinantes Analogon von menschlichem GH, das durch Punktmutation an den Rezeptorbindungsstellen mit hoher Affinität an das GH-Rezeptormolekül bindet. Dadurch kommt es zu einer kompetitiven Hemmung am Rezeptor und zu einer Hemmung der Dimerisierung des GH-Rezeptors, wodurch die Signaltransduktion und dadurch die Bildung von IGF-I verhindert wird. Durch Pegylierung von Pegvisomant mit Polyethylenglykol wird die biologische Halbwertszeit auf mehr als 72 Stunden erhöht und die Bildung von Antikörpern verhindert.

Pegvisomant bindet zum einen an den GH-Rezeptor, zum anderen auch an die GH-Bindungsproteine (GHBP) im Serum, hat aber keine direkte Wirkung auf das GH-produzierende Adenom. In einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie bei 112 akromegalen Patienten konnte durch tägliche s. c. Gabe von entweder 10, 15 oder 20 mg Pegvisomant über 12 Wochen bei 89 % der Patienten eine Normalisierung der IGF-I-Spiegel und eine signifikante Verbesserung der klinischen Symptome erreicht werden. Da fast alle Patienten voroperiert und etwa die Hälfte bestrahlt worden waren, somit die Krankheitsaktivität bei diesen Patienten schlecht kontrollierbar war, sind dies bemerkenswerte Ergebnisse [20]. In einer anderen Studie von van der Lely et al. mit individuell optimierter Pegvisomant-Dosis über mindestens 12 Monate konnte sogar bei 97 % der 152 Patienten der IGF-I-Wert normalisiert werden (Abb. 2). Außerdem wurde eine signifikante Reduktion der Nüchterninsulin- und Nüchternblutzuckerspiegel gesehen. Somit könnte Pegvisomant auch bei Akromegalie-Patienten mit Störungen der Glucosetoleranz Verwendung finden [21].

Durch Pegvisomant kommt es zu einer dosisabhängigen Erhöhung des endogenen GH. Dies ist Folge einer gesteigerten GH-Produktion, da Pegvisomant im Gegensatz zu den Somatostatin-Analoga keinen hemmenden Einfluss auf die GH-Produktion des Adenoms hat. Auch wird durch die Senkung des peripheren IGF-I-Spiegels das hemmende Feedback auf die hypophysäre GH-Sekretion reduziert und durch die Blockade der GH-Rezeptoren durch Pegvisomant auch am Adenom selbst die teilweise noch vorhandene Autoregulation der GH-Produktion aufgehoben. Dabei muss beachtet werden, dass endogenes GH nur mit spezifischen Assays gemessen werden kann, da übliche GH-Assays mit Pegvisomant kreuzreagieren und dieses daher mit messen. Weiterhin beobachtet werden muss, ob es aufgrund dieser Veränderungen der somatotropen Achse unter Pegvisomant zu einer Adenomprogression kommt. Bisher gibt es keinen Hinweis dafür, dass Pegvisomant direkt ein Adenomwachstum induziert.

Insgesamt kam es bisher bei 7 von 313 Patienten weltweit bei einer mittleren Behandlungszeit von 17 Monaten zu einer Tumorvergrößerung bei der Therapie mit Pegvisomant (2–3 %) [30]. Keiner von diesen Patienten wurde vorher bestrahlt. Derzeitige Empfehlungen schlagen alle 6 bis 12 Monate die Durchführung einer Kernspintomografie der Hypophyse vor [22], um ein eventuelles Wachstum des Hypophysenadenoms nicht zu übersehen.

Pegvisomant wird sehr gut vertragen. In einigen seltenen Fällen wurde von einer Erhöhung der Lebertransaminasen-Werte berichtet, die sich aber nach Absetzen des Medikaments wieder normalisierten. Auch bei den meisten Patienten, bei denen die Therapie fortgesetzt wurde, wurde von einer spontanen Normalisierung berichtet. Eine regelmäßige Laborkontrolle der Leberwerte wird hier aber empfohlen. Ansonsten wurde von unspezifischen Symptomen, wie Kopfschmerzen, Infektionen, Schmerzen, Grippe-ähnlichen Symptomen und lokalen Reaktionen an der Einstichstelle, berichtet. Die Gallenblasenmotilität hingegen wird nicht beeinflusst [22].

Die Therapie mit Pegvisomant ist sehr teuer und kostet je nach Dosierung für 10 bis 40 mg täglich zwischen 2 800 bis 10 200 Euro pro Monat.

Obwohl die Einführung von Somatostatin-Analoga und dem Wachstumshormon-Rezeptorantagonisten Pegvisomant zu einer deutlichen Verbesserung der medikamentösen Therapieoptionen für Patienten mit Akromegalie geführt hat, weisen beide Medikamentengruppen einige Nachteile auf. So kann es einerseits insbesondere unter Therapie mit Somatostatin-Analoga verstärkt zu Nebenwirkungen kommen, andererseits fallen bei Pegvisomant hohe Therapiekosten an. Dies hat zu Überlegungen geführt, die beiden Medikamente zu kombinieren. Hierzu liegen zwei kleinere Pilotstudien vor, die bei unterschiedlichen Dosiskombinationen einen deutlich synergistischen Effekt beider Medikamente zeigen. So konnten Feenstra et al. [24] bei 19 Patienten, deren biochemische Krankheitsaktivität durch Somatostatin-Analoga nicht normalisierbar war, zeigen, dass die zusätzliche Gabe von 40 bis 80 mg Pegvisomant s. c. einmal wöchentlich bei 18 Patienten zu einer Normalisierung der IGF-I-Werte führte. Jörgensen et al. [25] führten eine Kombinationsstudie mit 11 Patienten durch, bei der die Patienten in einem von 5 Behandlungszyklen 12 Wochen 15 mg Pegvisomant täglich in Kombination mit Octreotid 30 mg alle 2 bis 4 Wochen bekamen. Verglichen mit den anderen 4 Behandlungszyklen (alleinige Octreotid-Therapie 30 mg alle 2 bis 4 Wochen, keine Therapie, 10 mg/Tag Pegvisomant für 6 Wochen und 15 mg/Tag Pegvisomant für 6 Wochen) zeigte sich bei der kombinierten Therapie die stärkste Reduktion der IGF-I-Spiegel (Abb. 3). Eine Erklärungsmöglichkeit sahen die Autoren in dem um 20 % höheren Pegvisomant-Serumspiegel bei der gleichzeitigen Somatostatin-Therapie, wobei unklar bleibt, ob eine veränderte Clearancerate oder eine andere Volumenverteilung von Pegvisomant ursächlich für den höheren Serumspiegel ist.

Außerdem konnte durch die Kombination von Pegvisomant und Octreotid die Glucosetoleranz deutlich verbessert werden. Dies kommt vermutlich zum einen dadurch zustande, dass Pegvisomant selbst keinen negativen Einfluss auf die Glucosetoleranz hat, sondern diese sogar zu verbessern scheint. Zum anderen wird durch die Kombinationstherapie eine geringere Menge Somatostatin-Analogon benötigt. Somit fällt die Hemmung der Insulinsekretion durch die Somatostatin-Analoga geringer aus [21].

Ein weiterer Vorteil der kombinierten Gabe ist eine Reduktion der Therapiekosten. Durch einen additiven Effekt der beiden Medikamente kann wahrscheinlich die absolute Menge der Einzelpräparate reduziert werden, wie Feenstra et al. wie oben beschrieben, zeigten [24].

Somit könnte die kombinierte Gabe von Somatostatin-Analoga und Wachstumshormon-Rezeptorantagonist eine Therapieoptimierung darstellen. Es scheint, als würde diese Kombination zu normalisierten IGF-I-Spiegeln führen, bei nicht oder nur leicht ansteigendem endogenen GH (Abb. 4) und ohne das Risiko einer Adenomprogression. Weitere Studien müssen allerdings das optimale Dosisverhältnis beider Medikamente sowie die Indikation dieser Kombination klären.

Zusammengefasst stellt die transsphenoidale Resektion des Hypophysenadenoms weiterhin die Therapie der ersten Wahl dar. Ist der Patient postoperativ nicht in Remission, so kann, besonders bei zusätzlicher Prolactin-Sekretion des Adenoms, ein Therapieversuch mit Dopaminagonisten erfolgen. Bleibt auch hier der gewünschte Erfolg aus, so sollte geprüft werden, ob der Patient von einer zweiten Operation profitiert. Falls nicht, kann eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga eingeleitet werden. Aufgrund der langen Wirkungsdauer sind bei einer Behandlung mit Somatostatin-Analoga Octreotid LAR und Lanreotid Autogel zu bevorzugen. Lässt sich die Akromegalie darunter weiterhin nicht kontrollieren oder treten erhebliche Nebenwirkungen auf, kann entweder bei einem gut abgrenzbaren Resttumor bestrahlt, eine Kombination mit Dopaminagonisten eingeleitet oder auf Pegvisomant umgestellt werden. Das jeweilige Vorgehen sollte interdisziplinär von Endokrinologen, Neurochirurgen und gegebenenfalls von Strahlentherapeuten individuell für den Patienten festgelegt werden. Der Stellenwert der kombinierten Therapie von Somatostatin-Analoga und Pegvisomant ebenso wie neuerer Somatostatin-Analoga (z. B. Pasireotid) muss in weiteren Studien geprüft werden.

Die präoperative medikamentöse Behandlung kann in Einzelfällen angewandt werden, wenn aufgrund der Aktivität der Akromegalie die Operationsfähigkeit der Patienten eingeschränkt ist. Die alleinige medikamentöse Primärtherapie bleibt vorerst wohl auf inoperable Patienten und Patienten mit hohem Operationsrisiko beschränkt.

 1. Stalla GK. Therapieleitfaden Hypophysenerkrankungen. Uni-Med Science 2006;2:47–54.

2. Abs R, Verhelst J, Maiter D, Van Acker K, et al. Cabergoline in the treatment of acromegaly: A study in 64 patients. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:374–8.

3. Racine MS, Barkan AL. Medical management of growth hormone-secreting pituitary adenomas. Pituitary 2002;5:67–76.

4. Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, et al. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatostatin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profil. Eur J Endocrinol 2002;146:707–16.

5. Freda PU. Somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3013–8.

6. Ezzat S, Snyder PJ, Young WF, Boyajy LD, et al. Octreotide treatment of acromegaly: A randomized, multicenter study. Ann Intern Med 1992;117:711–8.

7. Stewart PM. Current therapy for acromegaly. Trends Endocrinol Metab 2000;11:128–32.

8. Stewart PM, Kane KF, Stewart SE, Lancranjan I. Depot long-acting somatostatin analog (Sandostatin-LAR) is an effective treatment for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3267–72.

9. Jenkins PJ, Akker S, Chew SL, Besser GM. Optimal dosage interval for depot somatostatin analogue therapy in acromegaly requires individual titration. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53:719–24.

10. Ipsen Ltd. Somatuline (Lanreotide): Summary of product characteristics. Berkshire: Ipsen Ltd., 2002.

11. Chanson P, Boerlin V, Ajzenberg C, Bachelot Y, et al. Comparison of octreotide acetate LAR and lanreotide SR in patients with acromegaly. Clin Endocrinol 2000;53:577–86.

12. Gutt B, Bidlingmaier M, Kretschmar K, Dieterle C, et al. Four-year follow-up of acromegalic patients treated with the new long-acting formulation of lanreotide (Lanreotide Autogel). Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:139–44.

13. Alexopoulou O, Abrams P, Verhelst J, Poppe K, et al. Efficacy and tolerability of lanreotide autogel therapy in acromegalic patients previously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 2004;151:317–24.

14. Hatzack C, Reichardt B, Strasburger CJ, Schopohl J. Longterm follow up of patients with acromegaly. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1997;105(Suppl 1):abstract 132.

15. Van der Hoek J, van der Lelij A, Feelders RA, de Herder WW, et al. The somatostatin analogue SOM230, compared with octreotide, induces differential effects in several metabolic pathways in acromegalic patients. Clin Endocrinol 2005;63:176–84.

16. Bevan JS. Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metabol 2005;90:1856–63.

17. Cozzi R, Attanasio R, Lodrini S, Lasio G. Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol 2004;61:209–15.

18. Melmed S, Sternberg R, Cook D, Klibanski A, et al. Clinical review: A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during medical therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4405–10.

19. Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, et al. Primary treatment of acromegaly with octreotide LAR: a long-term (up to 9 years) prospective study of its efficacy in the control of disease activity and tumor shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 2006:prepublished online.

20. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, Freda PU, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med 2000;342:1171–7.

21. Van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, Besser GM, et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001;358:1754–9.

22. Vance ML, Laws RE Jr. Role of medical therapy in the management of acromegaly. Neurosurgery 2004;56:877–85.

23. Saveanu A, Lavaque E, Gunz G, Barlier A, et al. Demonstration of enhanced potency of a chimeric somatostatin-dopamine molecule, BIM-23A387, in suppressing growth hormone and prolactin secretion from human pituitary somatotroph adenoma cells. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5545–52.

24. Feenstra J, de Herder WW, ten Have SMTH, van den Beld AW, et al. Combined therapy with somatostatin analogues and weekly pegvisomant in active acromegaly. Lancet 2005;365:1644–6.

25. Jorgensen JO, Feldt-Rasmussen U, Frystyk J, Chen JW, et al. Co-treatment of acromegaly with a somatostatin analog and a growth hormone receptor antagonist. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5627–31.

26. Wass J, Lamberts S, Melmed S. Long-term treatment strategies for acromegaly. In: Wass J (ed.). Handbook of acromegaly. BioScientifica Ltd.: Bristol, 2001:79–83.

27. Attanasio R, Epaminonda P, Motti E, Giugni E, et al. Gamma-knife radiosurgery in acromegaly: a 4 year follow up. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3105–12.

28. ,Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ, Reyes CM et al. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4465–73.

29. Cozzi R, Attanasio R, Montini M, Giorgio P, et al. Four-year treatment with octreotide long-acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short-term results? J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3090–8.

30. Besser GM, Burman P, Daly AF. Review: Predictors and rates of treatment-resistant tumor growth in acromegaly. Eur J Endocrinol 2005;153:187–93.

31. Colao A, Ferone D, Cappabianca P, del Basso De Caro ML, et al. Effect of octreotide pre-treatment on surgical outcome in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3308–14.

32. Caron Ph, Bex M, Cullen DR, Feldt-Rasmussen U, et al. One-year follow-up of patients with acromegaly treated with fixed or titrated doses of lanreotide Autogel®. Clin Endocrinol 2004;60:734–40.

Dr. Josefine Römmler, Priv.-Doz. Dr. Jochen Schopohl, Klinikum Innenstadt der LMU, Ziemssenstraße 1, 80336 München, E-Mail: Josefine.Roemmler@med.uni-muenchen.de

Abb. 1. Aufteilung der GH-Mittelwerte eines 4-Stunden-Profils in GH-Bereiche (blau ≤ 1,0 μg/l, gelb > 1,0–2,5 μg/l, grün > 2,5–5,0 μg/l, rot > 5,0 μg/l) unter Lanreotid-PR-Therapie für 26 Monate (median, 2–117 Monate) und nach 3 Monaten Therapie mit Octreotid LAR (n = 107). Dabei war bei 48 % der Patienten nach Lanreotid PR der IGF-I-Spiegel im altersentsprechenden Normbereich, nach dreimonatiger Behandlung mit Octreotid LAR waren bei 65 % der Patienten die IGF-I-Werte normalisiert [mod. nach 11].

Ergebnisse aus 45 Studien zusammengefasst; angegeben sind Mittelwerte ± Standardabweichungen
1 Patienten wurden vor Studienbeginn mit Lanreotid PR behandelt [32];
2 Patienten [%], die sowohl bezüglich ihres GH- als auch ihres IGF-I-Spiegels in Remission waren

Daten aus 14 Studien zusammengefasst; untersuchte Patienten n = 424; Patienten mit signifikanter Tumorreduktion n = 155; Prozentsatz der Patienten mit signifikanter Tumorreduktion: 155/424 (36,6 %); mittlerer Prozentsatz an signifikanter Reduktion der Tumorgröße zusammengefasst aus 7 dieser Studien: 49,8 %. Über die Effektivität der Adenomreduktion bei Primärtherapie durch Lanreotid Autogel liegen bisher keine Studien vor. Zu beachten ist, dass die Studien bezüglich ihres Designs sehr heterogen sind und sich die jeweiligen Studienkriterien für die Tumorreduktion unterscheiden. Daher sind diese Zahlen nur bedingt vergleichbar.

Abb. 2. Baseline (gelber Punkt) und niedrigster Wert (roter Punkt) der individuellen IGF-I-Konzentration von 90 Patienten nach mindestens 12 Monaten individuell titrierter Pegvisomant-Dosis täglich. Alle Patienten erhielten davor Dopaminagonisten oder Somatostatin-Analoga. Vor der Therapie mit Pegvisomant wurden die Dopaminagonisten für 2 Wochen und die Somatostatin-Analoga für 5 Wochen abgesetzt [mod. nach 21].
Die unterlegte Fläche zeigt den altersentsprechenden Normbereich des IGF-I-Werts an.

Abb. 3. Mittelwerte und Standardabweichungen für die IGF-I-Spiegel nach Gabe von Octreotid 30 mg/alle 2–4 Wochen, ohne Therapie, Pegvisomant 10 mg/d für 6 Wochen, Pegvisomant 15 mg/d für 6 Wochen und für 12 Wochen kombinierter Gabe von Octreotid 30 mg/alle 2–4 Wochen und Pegvisomant 15 mg/d (p < 0,001) [mod. nach 25].

Abb. 4. Mittelwerte und Standardabweichung für endogenes GH (Mittelwert aus 12 Messungen während eines 3-Stunden-Profils) nach Octreotid 30 mg/alle 2–4 Wochen, ohne Therapie, Pegvisomant 10 mg/d für 6 Wochen, Pegvisomant 15 mg/d für 6 Wochen und nach 12 Wochen kombinierter Gabe von Octreotid 30 mg/alle 2–4 Wochen und Pegvisomant 15 mg/d (p < 0,01) [mod. nach 25].