Adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin

Mit einer geschätzten Zahl von 232 000 neuen Fällen jährlich gehört das Pankreaskarzinom weltweit zu den häufigsten Krebserkrankungen. Die aggressive Tumorerkrankung wird aufgrund fehlender früher krankheitsspezifischer Anzeichen und Symptome meist erst spät diagnostiziert. Die Letalität ist hoch, die meisten neu diagnostizierten Patienten sterben innerhalb eines Jahres.

Die operative Entfernung des Tumors ist derzeit die einzige kurative Behandlungsoption, sie kann jedoch zum Zeitpunkt der Diagnosestellung aufgrund der meist fortgeschrittenen Erkrankung nur wenigen Patienten angeboten werden. Aber selbst nach einer Operation bleibt die Prognose wegen einer hohen Rückfallquote schlecht. Postoperative adjuvante Therapien – Bestrahlung, Chemotherapie oder deren Kombination – könnten deshalb nützlich sein. Verschiedene Studien, die alle Fluorouracil verwendeten, verliefen jedoch ohne großen Erfolg. Einen entscheidenden Fortschritt könnte möglicherweise der Einsatz von Gemcitabin (Gemzar®) – ein difluoriertes Analogon des natürlich vorkommenden Nucleosids Desoxycytidin – darstellen. Gemcitabin zeigte bereits bei vielen soliden Tumoren, einschließlich des Pankreaskarzinoms, eine signifikante klinische Aktivität.

In einer offenen, randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie CONKO-001 (Charité Onkologie) wurde bei Patienten, die sich einer vollständigen kurativen Resektion des Pankreaskarzinoms unterzogen hatten, die adjuvante Gabe von Gemcitabin mit einer alleinigen Beobachtung der Patienten verglichen. Die Studie wurde von Juli 1998 bis Dezember 2004 mit ambulanten Patienten an 88 onkologischen Universitäts- und städtischen Zentren in Deutschland und Österreich durchgeführt. Die Studiengruppe umfasste 368 Patienten, bei denen eine möglichst vollständige Resektion (R0, in über 80 % der Fälle, oder R1) des Pankreaskarzinoms erfolgt war und die zuvor keine Bestrahlung oder Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden nach einem Randomisierungsschema, das den Resektionsstatus (R0 gegenüber R1), den T-Status (T1–2 gegenüber T3–4) und den Lymphknoten-Status (N– gegenüber N+) berücksichtigte, in zwei Gruppen eingeteilt:

• Gemcitabin-Gruppe (n = 179): Sechs Zyklen mit Gemcitabin alle vier Wochen. Jeder Chemotherapiezyklus setzte sich zusammen aus drei wöchentlichen Gemcitabin-Infusionen (1 000 mg/m2), die über 30 Minuten intravenös infundiert wurden, gefolgt von einer einwöchigen Pause. Es wurde empfohlen, die Chemotherapie zwischen dem Tag 10 und 42 nach der Operation oder der Wundheilung zu beginnen
• Kontroll-Gruppe (n = 175): Keine postoperative Chemotherapie, ausschließlich Beobachtung

Als primärer Studienendpunkt wurde das krankheitsfreie Überleben, als sekundäre Studienendpunkte das Gesamtüberleben, die Toxizität der Therapie sowie die Lebensqualität definiert.

Die mediane Anzahl der Chemotherapiezyklen in der Gemcitabin-Gruppe betrug sechs. Die adjuvante Chemotherapie wurde insgesamt gut vertragen, Grad-3- oder -4-Toxizitäten kamen nur selten vor, ein Unterschied in der Lebensqualität wurde zwischen den beiden Studiengruppen nicht gefunden.

Während einer medianen Nachbeobachtungsphase von 53 Monaten trat bei 133 Patienten (74 %) unter Gemcitabin und bei 161 Patienten der Kontroll-Gruppe (92 %) die Krebserkrankung erneut auf. Das mediane krankheitsfreie Überleben belief sich in der Gemcitabin-Gruppe auf 13,4 Monate (95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 11,4–15,3), im Vergleich zu 6,9 Monaten in der Kontroll-Gruppe (95%-KI 6,1–7,8; p < 0,001). Für das geschätzte krankheitsfreie Überleben nach drei und fünf Jahren ergaben sich für die Gemcitabin-Therapie Werte von 23,5 % und 16,5 %, im Vergleich zu 7,5 % und 5,5 % in der Kontroll-Gruppe.

Subgruppenanalysen belegten, dass die Wirkung von Gemcitabin auf das krankheitsfreie Überleben sowohl bei Patienten mit einer R0-Resektion als auch einer R1-Resektion des Pankreaskarzinoms signifikant war (Abb. 1). Im Gesamtüberleben wurde kein deutlicher Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen gefunden. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug in der Gemcitabin-Gruppe 22,1 Monate (95%-KI 18,4–25,8), das geschätzte Überleben nach drei und fünf Jahren 34 % bzw. 22,5 %. In der Kontroll-Gruppe ergab sich eine mediane Überlebenszeit von 20,2 Monaten (95%-KI 17–23,4) sowie ein geschätztes Überleben nach drei und fünf Jahren von 20,5 % und 11,5 % (p = 0,06).

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie belegen den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin nach einer Resektion des Pankreaskarzinoms.

Auch andere neuere Untersuchungen sprechen dafür, dass eine Gemcitabin enthaltende Medikation eine gute Basis für eine Erfolg versprechende Behandlung des Pankreaskarzinoms sein könnte. Hierzu zählt auch die kombinierte Anwendung von Gemcitabin und dem Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib (siehe Seite 318).

Leider reichen diese kleinen Schritte nicht aus, den Verlauf dieser aggressiven Krebserkrankungen tiefgreifend zu verändern.

Quelle

Oettle H, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs. observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. JAMA 2007;297:267–77.

Benson AB. Adjuvant therapy for pancreatic cancer. JAMA 2007;297:311–3.

Oettle H, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs. observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. JAMA 2007;297:267–77.

Benson AB. Adjuvant therapy for pancreatic cancer. JAMA 2007;297:311–3.

Abb. 1. Einfluss der adjuvanten Therapie mit Gemcitabin auf das krankheitsfreie Überleben von Patienten mit Pankreaskarzinom; Ergebnisse im primären Endpunkt in den vordefinierten Subgruppen Patienten mit R0- bzw. R1-Resektion