Behandlung schwerer Pilzinfektionen

Bei den Aspergillen ist Aspergillus fumigatus der häufigste Erreger (80–90 %), gefolgt von Aspergillus flavus (10–15 %), Aspergillus terreus (2–5 %) und Aspergillus niger (1–2 %). Für Aspergillus-Infektionen sind beispielsweise Baumaßnahmen ein wichtiger Risikofaktor. Es ist bekannt, dass im Zusammenhang mit Umbauten sowohl im Krankenhaus als auch zuhause Aspergillus-Infektionen zunehmen. Aspergillen können auch von den Patienten ins Krankenhaus eingeschleppt werden.

Bei den Candida-Spezies verliert Candida albicans an Bedeutung, während immer häufiger Candida glabrata, Candida tropicalis und Candida krusei nachgewiesen werden. Candida-Spezies sind mittlerweile in in den USA der vierthäufigste Erreger einer Sepsis, 8 bis 10 % der nosokomialen Septikämien werden durch Candida spp. ausgelöst, diese Erkrankung hat eine sehr hohe Letalität. Darüber hinaus wird der Krankenhausaufenthalt der Patienten im Durchschnitt um 30 Tage verlängert, die durch eine solche Infektion entstehenden Kosten sind enorm.

Immer häufiger werden auch Infektionen durch Zygomyceten beobachtet. Der Grund hierfür ist unklar. 60 % der betroffenen Patienten hatten eine Prophylaxe mit Voriconazol oder Caspofungin erhalten. Gefährdet durch solche Pilze sind vor allem Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und transplantierte Patienten. Darüber hinaus sind auch häufig Patienten betroffen, die an einem Diabetes mellitus leiden. Gegen Zygomyceten (z. B. Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus oder Rhizopus arrhizus) wirken derzeit nur Amphotericin B und Posaconazol.

Zur Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen gibt es verschiedene Strategien:

• Prophylaxe: Gabe eines Antimykotikums bei Patienten mit hohem Risiko
• Empirische Therapie: Behandlung von Patienten mit Neutropenie und persistierendem Fieber ohne bekannte Ursache, das nicht auf eine entsprechende antibakterielle Therapie anspricht.
• Präemptive Therapie: Empirische antimykotische Therapie bei neutropenischen Patienten mit persistierendem Fieber und zusätzlichen radiologischen und labortechnischen Markern, die auf eine invasive Pilzinfektion hinweisen.
• Behandlung von Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion.

In verschiedenen Studien wurden die präemptive und die empirische Therapie verglichen, die Ergebnisse waren bislang uneinheitlich. Das Konzept einer präemptiven Strategie, die auf biologischen Markern basiert ist zwar attraktiv, dennoch benötigt diese Diagnostik Zeit. Das Warten auf die Untersuchungsergebnisse kann möglicherweise zu einer Verzögerung des Therapiebeginns führen und sich damit ungünstig auf den weiteren klinischen Verlauf auswirken. Andererseits gibt es auch wieder ermutigende Ergebnisse einer präemptiven Therapie, so dass dieser Therapieansatz weiter im Auge behalten werden sollte. Derzeit gilt jedoch die empirische Therapie bei neutropenischen Patienten mit persistierendem oder wiederkehrendem Fieber unbekannter Ursache als bevorzugte Strategie.

Immer wieder wird diskutiert, ob es sinnvoll ist, Antimykotika zu kombinieren. Dies bietet sich aufgrund der zunehmenden Zahl von Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten an. Hierdurch könnten bessere Wirkungen bei möglicherweise geringeren Kosten und Nebenwirkungen erzielt werden.

In einer retrospektiven Studie wurde die Wirkung der Kombination von Caspofungin und liposomalem Amphotericin B bei Krebspatienten untersucht. 48 Patienten mit hämatologischen Erkrankungen wurden ausgewertet. 23 litten an einer dokumentierten, 25 an einer möglichen invasiven Aspergillose. Die Mehrzahl der Patienten, nämlich 65 % erhielten Caspofungin und liposomales Amphotericin B als Salvage-Therapie wegen einer progressiven invasiven Aspergillose trotz einer sieben Tage oder länger andauernden Behandlung mit liposomalem Amphotericin B allein. Die Gesamtansprechrate betrug 42 %, toxische Effekte wurden nicht berichtet. Bei den Patienten mit dokumentierter invasiver Aspergillose lag die Ansprechrate nur bei 18 %.

In der COMBISTRAT-Studie wurde liposomales Amphotericin B in Kombination mit Caspofungin vs. liposomales Amphotericin B als Primärtherapie bei invasiver Aspergillose an immunkompromittierten Patienten in einer randomisierten Pilotstudie prospektiv untersucht. In jeder Gruppe wurden 15 Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener invasiver Aspergillose behandelt. Die Kombination zeigte insgesamt ein besseres Ansprechen am Ende der Behandlung als die Monotherapie, alle Patienten in der Kombinationsgruppe überlebten die Infektion, während es in der Monotherapie-Gruppe nach 12 Wochen nur 80 % waren.

Dieser Therapieansatz muss nun in weiteren Studien verifiziert werden. Darüber hinaus sind dringend pharmakoökonomische Analysen erforderlich.

In der AmBiLoad-Studie wurde untersucht, ob eine Dosierung von liposomalem Amphotericin B mit 10 mg/kg Körpergewicht über 14 Tage gefolgt von 3 mg/kg täglich im Vergleich zu einem Standardregime mit nur 3 mg/kg täglich bessere Wirkungen hat. In die Standardgruppe wurden 107 Patienten, in die Hochdosis-Gruppe 94 Patienten randomisiert. Alle litten an Neutropenie, die meisten Patienten an einer hämatologischen Erkrankung. Die Behandlung dauerte in beiden Gruppen vergleichbar lang, im Median 15 Tage. Auch die Gesamtansprechrate war in beiden Gruppen mit 50 % (Monotherapie) und 48 % (Hochdosis-Therapie) ähnlich. Ähnlich war auch das Überleben der Patienten. Die Studienergebnisse zeigen also, dass eine initiale Therapie mit 3 mg/kg Körpergewicht liposomalem Amphotericin B invasive Pilzinfektionen wirksam behandelt werden können. Eine Dosiserhöhung verbessert die Wirkung nicht. Wie zu erwarten, waren aber Nebenwirkungen in der Hochdosis-Gruppe häufiger, dort musste auch die Therapie häufiger abgebrochen werden als in der Standarddosis-Gruppe.

In einer Substudie der AmBiLoad-Studie wurde untersucht, ob eine vorherige Behandlung der Patienten mit Voriconazol das Therapieergebnis verändert. Wie Abbildung 1 zeigt, hat ein vorheriger Azol- oder Voriconazol-Gebrauch keinen signifikanten Einfluss auf die Ansprechrate auf liposomales Amphotericin B. Auch das Überleben wurde hierdurch nicht verändert.

Cornelia Lass-Flörl, Hermann Einsele, Luis Ostrosky-Zeichner, Olivier Lortholary, Satellitensymposium „Approaches to treating fungal infections: Have your outcomes improved in 2007?“, veranstaltet von Gilead im Rahmen des 17. Europäischen Kongresses für Klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten und des 25. Internationalen Kongresses für Chemotherapie, München, 31. März 2007.

Cornely OA et al. Liposomal Amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high–loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis 2007;44:1289–97.

Abb. 1. Die Ansprechraten von Amphothericin B bei neutropenischen Patienten wurden durch eine vorherige Behandlung mit Azolen oder Voriconazol nicht signifikant verschlechtert.