Carbapenem mit breitem Wirkungsspektrum

Das Carbapenem-Antibiotikum Doripenem wurde von der Firma Shionogi in Japan entwickelt und dort im Sommer 2005 als Finibax® zugelassen. In den USA wurde es von Peninsula Pharmaceuticals Inc. und von Johnson & Johnson weiterentwickelt. Johnson & Johnson hat im Dezember 2006 bei der FDA einen NDA-Antrag eingereicht.

Doripenem (Abb. 1) wird derzeit in Phase-III-Studien zur Behandlung der komplizierten Harnwegsinfektion, der komplizierten intraabdominalen Infektion und der nosokomialen Pneumonie (4-h-Infusion) geprüft. Es wird parenteral appliziert.

Mikrobiologische Untersuchungen zeigen ein breites Wirkungsspektrum des 1-Beta-Methyl-Carbapenems mit hoher Aktivität gegen nicht fermentierende gramnegative Bazillen. In den meisten Fällen wirkt Doripenem bakterizid. Es ist stabil gegenüber menschlichen Dehydropeptidasen in der Niere und gegenüber den üblichen bakteriellen Beta-Lactamasen einschließlich der Extended-Spectrum Beta-Lactamasen (ESBL). Doripenem zeigt einen postantibiotischen Effekt gegen Pseudomonas aeruginosa und eine hohe Aktivität gegen Penicillin-resistente Streptokokken. Es ist auch in niedrigen Dosen wirksam.

Von anderen Carbapenemen unterscheidet es sich nach bisheriger Kenntnis in folgenden Eigenschaften:

• Verstärkte Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa
• Weniger Resistenzselektion bei Pseudomonas aeruginosa
• Bessere ZNS-Verträglichkeit
• Höhere Stabilität mit größerem Dosierungsspielraum

Doripenem hat nur eine kurze Halbwertszeit von etwa einer Stunde und wird zu 70 % im Urin wiedergefunden. Die Plasmaproteinbindung ist sehr gering.

In einer doppelblinden Studie wurde Doripenem in einer Dosierung von 500 mg alle acht Stunden gegeben als intravenöse Infusion über 60 Minuten mit dem Chinolon Levofloxacin (250 mg alle 24 Stunden als intravenöse Infusion) bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis verglichen. Die Behandlung dauerte zehn Tage mit der Option, auf eine orale Levofloxacin-Therapie nach neun intravenösen Dosen zu wechseln. Primärer Endpunkt war die mikrobiologische Heilungsrate fünf bis zehn Tage nach der Therapie. In der Doripenem-Gruppe wurden 279 Patienten, in der Levofloxacin-Gruppe 265 Patienten mikrobiologisch ausgewertet. Die mikrobiologische Heilungsrate betrug in der Doripenem-Gruppe 82,1 %, in der Levofloxacin-Gruppe 83,4 %. Die klinischen Heilungsraten lagen in der Doripenem-Gruppe bei 95,1 % und in der Levofloxacin-Gruppe bei 90,2 %. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Durchfall und Phlebitis.

In einer multizentrischen prospektiven, randomisierten, doppelblind durchgeführten Phase-III-Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Doripenem und Meropenem bei Patienten mit komplizierten intraabdominalen Infektionen verglichen. Die Patienten erhielten Doripenem in einer Dosierung von 500 mg alle acht Stunden in Form einer intravenösen Infusion über 60 Minuten oder Meropenem 1 g alle acht Stunden appliziert als i. v. Bolus über drei bis fünf Minuten. Die Carbapeneme mussten mindestens fünf Tage und höchstens 14 Tage gegeben werden. Die Heilungsrate wurde 28 bis 42 Tage nach der letzten Dosis bestimmt. In der Studie sollte die Nichtunterlegenheit von Doripenem im Vergleich zu Meropenem nachgewiesen werden. Die Patienten konnten frühestens nach neun Dosen des Carbapenems auf eine orale Therapie mit Amoxillin/Clavulansäure umgestellt werden.

Primärer Endpunkt war die klinische Ansprechrate 21 bis 60 Tage nach der Therapie bei den Patienten, die mikrobiologisch auswertbar waren.

242 Patienten erhielten Doripenem und 233 Meropenem. Die klinische Heilungsrate in der mikrobiologisch auswertbaren Population betrug 83,3 % (135/162 für Doripenem) und 83,0 % (127/153 für Meropenem). Auch in den anderen Wirksamkeitsparametern erwies sich das neue Carbapenem als vergleichbar mit Meropenem.

Nebenwirkungen waren in den beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar häufig und schwer. In der Doripenem-Gruppe wurden am häufigsten Übelkeit (9,5 % vs. 9,4 %), Durchfall (7,4 % vs. 7,7 %), Anämie (7,0 % vs. 3,9 %) und Erbrechen (6,6 % vs. 6,9 %) registriert.

Die Studie ergab also, dass Doripenem bei Patienten mit komplizierten intraabdominalen Infektionen vergleichbar gut wirksam und verträglich war wie Meropenem.

Malafia O, et al. Doripenem versus meropenem for the treatment of complicated intra-abdominal infections. 46. ICAAC, San Francisco, 27. bis 30. September 2006.

Kurt G. Naber, Satellitensymposium "Current Trends in treating continuously evolving gramnegative infections," veranstaltet von Janssen-Cilag im Rahmen des 17. Europäischen Kongresses für Klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten/25. Internationalen Kongresses für Chemotherapie, München, 2. April 2007

Abb. 1. Doripenem (in Japan Finibax®)