Neues Echinocandin zur Behandlung systemischer Kandidosen

Anidulafungin ist ein halbsynthetisch hergestelltes Echinocandin, das auf einem Fermentationsprodukt von Aspergillus nidulans basiert. Es hemmt wie Caspofungin die 1,3-b-D-Glucansynthase, wodurch die Bildung von 1,3-b-D-Glucan inhibiert wird, das ein essenzieller Bestandteil der Zellwand von Pilzen ist.

Anidulafungin wirkt in vitro und in vivo gut gegen Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis und Candida tropicalis. Außerdem ist es gegen Fluconazol-resistente Candida-albicans-Stämme wirksam.

Wie Caspofungin kann Anidulafungin nur intravenös appliziert werden. Es zeigt über einen weiten Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik.

Nach intravenöser Gabe verteilt es sich rasch, es hat ein Verteilungsvolumen von 30 bis 50 l. Es liegen bislang keine Daten zum Übertritt von Anidulafungin in die Zerebrospinalflüssigkeit und durch die Blut-Hirn-Schranke vor.

Anidulafungin unterliegt im Plasma einem langsamen chemischen Abbau zu einem Peptid mit offener Ringstruktur ohne antimykotische Aktivität. Die Halbwertszeit dieses Abbaus beträgt in vitro etwa 24 h. Die terminale Halbwertszeit liegt bei 40 bis 50 h. Beim Abbau sind keine Leberenzyme beteiligt, weshalb keine Interaktionen mit anderen Substanzen auftreten, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden wie Ciclosporin oder Tacrolimus.

Die pharmakokinetischen Parameter sind bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen nicht verändert. Sie sind zudem unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit.

In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde Anidulafungin mit Fluconazol bei Patienten mit systemischer Kandidämie ohne Neutropenie verglichen. Es sollte die Nichtunterlegenheit von Anidulafungin nachgewiesen werden.

Die Patienten erhielten Anidulafungin (200 mg an Tag 1; dann 100 mg/d)
oder Fluconazol (800 mg an Tag 1, dann 400 mg/d, bei Nierenfunktionsstörungen entsprechend weniger) über 14 bis 42 Tage. Orientiert an definierten Kriterien konnte nach einer mindestens zehntägigen intravenösen Therapie bei allen Patienten auf orale Fluconazol-Gabe (400 mg/d) umgestellt werden.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse umfasste das Gesamtansprechen am Ende der intravenösen Behandlung in der modifizierten Intention-to-treat-Gruppe. Als Ansprechen war sowohl klinisches Ansprechen als auch mikrobiologisches Ansprechen definiert. Sekundäre Endpunkte umfassten das Ansprechen am Ende der ganzen Therapie und bei Nachuntersuchungen nach zwei und sechs Wochen.

Von den 261 in die Studie aufgenommenen Patienten wurden 245 der modifizierten Intention-to-treat-Gruppe zugeordnet. Hiervon wurden 127 Patienten mit Anidulafungin und 118 Patienten mit Fluconazol behandelt. Die zwei Gruppen waren in den demografischen Parametern vergleichbar. Bei 62 % der Patienten wurde Candida albicans isoliert.

Am Ende der intravenösen Therapie hatten in der Anidulafungin-Gruppe 75,6 % (96 von 127) der Patienten, in der Fluconazol-Gruppe 60,2 % (71 von 118) der Patienten auf die Therapie angesprochen. Damit konnte für Anidulafungin eindeutig eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden. Das Ansprechen war in der Anidulafungin-Gruppe sogar signifikant (p = 0,01) besser. Wie Tabelle 1 zeigt, wirkte Anidulafungin vor allem bei Infektionen mit Candida albicans besser.

33 Patienten in jeder Gruppe erhielten eine orale Fluconazol-Behandlung. 31 Patienten (93,9 %) in der Anidulafungin-Gruppe und 28 Patienten (84,8 %) in der Fluconazol-Gruppe wurden erfolgreich behandelt. Anidulafungin zeigte am Ende der gesamten Behandlung und nach zwei Wochen eine bessere Wirksamkeit (Abb. 1).

Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Gruppen vergleichbar häufig auf. Ein Anstieg der Leberenzym-Aktivität wurde häufiger in der Fluconazol-Gruppe (n = 9) als in der Anidulafungin-Gruppe (n = 2) beobachtet. Als schwere unerwünschte Ereignisse wurden in der Anidulafungin-Gruppe bei einem Patienten Vorhofflimmern und bei einem Patienten Anfälle beobachtet, in der Fluconazol-Gruppe bei einem Patienten eine tiefe Venenthrombose und bei einem Patienten eine erhöhte Leberenzym-Aktivität. Ein Therapieabbruch war bei 27 Patienten in der Fluconazol-Gruppe und bei 15 Patienten in der Anidulafungin-Gruppe (p = 0,02) erforderlich.

In der Fluconazol-Gruppe verstarben 31,4 %, in der Anidulafungin-Gruppe 22,8 % der Patienten.

In einem pharmakoökonomischen Modell wurde eine Kosten/Wirksamkeits-Analyse von Anidulafungin im Vergleich zu Fluconazol bei der Behandlung von Patienten mit Kandidämie durchgeführt. Die Behandlung mit Anidulafungin verursachte höhere Arzneimittelkosten, die gesamten Behandlungskosten waren jedoch in der Anidulafungin-Gruppe geringer als im Fluconazol-Arm (Abb. 2).

Das neue Echinocandin-Antimykotikum Anidulafungin zeichnet sich durch eine gute Wirksamkeit gegen Candida spp. aus. Es hat eine lange Halbwertszeit und wird nicht in der Leber metabolisiert.

Klinische Ergebnisse zeigen, dass Anidulafungin bei Patienten mit systemischer Kandidämie besser wirksam ist als Fluconazol. Die Verträglichkeit ist ebenfalls besser.

Reboli AC et al. Anidulafungin versus Fluconazol for invasive candidiases. N Engl J Med 2007;356:2472–82.

Earnshaw SR et al. Cost-effectiveness of anidulafungin therapy in confirmed candidemia and other forms of invasive candidiasis. 47th ICAAC, Chicago, 17. bis 20. September 2007.

http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ecalta/H-788-en6.pdf

Abb. 1. Ansprechraten zu verschiedenen Zeitpunkten von Patienten mit systemischer Kandidämie auf eine Behandlung mit Anidulafungin oder Fluconazol

Abb. 2. Gesamtkosten pro Patient für die Behandlung einer Candida-Infektion mit Anidulafungin und Flucconazol