Sitaxentan

Bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) handelt es sich um eine Erkrankung der kleinen Lungenarterien, bei der es durch Vasokonstriktion und Gefäßumbau zu einem progredienten Anstieg des Strömungswiderstands im kleinen Kreislauf kommt. Unbehandelt führt diese Krankheit innerhalb weniger Monate bis Jahre zum Tod durch Rechtsherzversagen. Abzugrenzen ist die PAH von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie, die zum Teil wesentlich häufiger sind, aber – von Ausnahmen abgesehen – meist weniger schwer verlaufen (siehe Kasten).

Patienten mit PAH sind in frühen Krankheitsstadien beschwerdefrei. Erstes Symptom ist typischerweise eine zunehmende Belastungsdyspnoe, häufig begleitet von Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Bei fortschreitender Erkrankung treten Thoraxschmerzen ähnlich wie bei Angina pectoris auf und es kann zu Belastungs-induzierten Synkopen kommen. Am Ende stehen die typischen Zeichen des Rechtsherzversagens mit gestauten Halsvenen, Ödemen und Aszites.

Die Therapie der PAH zielt derzeit auf eine pulmonale Vasodilatation sowie eine Hemmung der Progression der Erkrankung. Auch wenn die eigentlichen Ursachen der PAH nach wie vor nicht bekannt sind, wurden in den vergangenen Jahren zahlreiche Mediatoren identifiziert, die an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt sind, darunter Endothelin-1, ein potenter Vasokonstriktor, der auch die Proliferation von Gefäßmuskelzellen und Fibroblasten fördert.

Bei Patienten mit PAH wurden deutlich erhöhte Endothelin-1-Spiegel in Gewebe und Plasma festgestellt. Endothelin-1 entfaltet seine biologischen Wirkungen über zwei verschiedene Rezeptortypen, ETA und ETB. ETA-Rezeptoren werden unter anderem auf glatten Gefäßmuskelzellen exprimiert (Tab. 1); über diese wird die Vasokonstriktion, aber auch die Proliferation der Gefäßzellen vermittelt.
ETB-Rezeptoren finden sich überwiegend auf vaskulären Endothelzellen. Endothelin-1 löst über diese Rezeptoren eine Vasodilatation aus. Weiterhin dienen endotheliale ETB-Rezeptoren der Clearance von zirkulierendem Endothelin-1. Allerdings finden sich bei Patienten mit PAH auch auf den glatten Muskelzellen der Pulmonalgefäße ETB-Rezeptoren, die dort wahrscheinlich vasokonstriktorische und proliferative Reize vermitteln. Aufgrund dieser komplexen Rezeptorexpression, die nach wie vor nicht vollständig verstanden wird, gibt es seit längerem eine Debatte, ob selektive oder nicht-selektive Endothelin-Rezeptorantagonisten bei PAH vorteilhaft sind.

Im August 2006 wurde Sitaxentan (Thelin®), als erster selektiver ETA-Rezeptorantagonist von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA zur Therapie von Patienten mit PAH im Stadium NYHA III zugelassen. Seit Dezember 2006 ist der Arzneistoff verfügbar.

Bereits etabliert ist die Therapie mit dem nicht-selektiven Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, der seit 2002 zur Therapie zur Verfügung steht.

Sitaxentan (Abb. 1) ist ein selektiver ETA-Rezeptorantagonist; die Affinität zu diesem Rezeptor ist gegenüber der zum ETB-Rezeptor 6 500fach größer. Sitaxentan blockiert die Bindung von Endothelin-1 am ETA-Rezeptor und somit dessen vasokonstriktorische und proliferationsfördernde Wirkung.

Pharmakokinetik

Die wichtigsten pharmakokinetischen Daten von Sitaxentan sind in Tabelle 2 wiedergegeben [1, 6]. Der Arzneistoff wird nach der Einnahme rasch resorbiert. Die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert. Sitaxentan ist im Plasma nahezu vollständig gebunden an Proteine, insbesondere an Albumin, wobei das Ausmaß der Bindung innerhalb des klinisch relevanten Bereichs konzentrationsunabhängig ist.

Sitaxentan wird weitgehend metabolisiert, weniger als 1 % der Dosis werden als aktiver Wirkstoff ausgeschieden. Es wurde eine Beteiligung der Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 2C9, 3A4 und 3A5 gezeigt. Die aktiven Metaboliten haben eine mindestens 10fache geringere antagonistische Wirkung am ETA-Rezeptor als die Ausgangssubstanz.

Die Ausscheidung erfolgt über Urin (50–60 %) und Fäzes.

Alter, Geschlecht oder Rasse scheinen nach den bislang vorliegenden Daten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitaxentan zu haben. Daten zum Einfluss von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Sitaxentan liegen nicht vor.

In den STRIDE-Studien (STRIDE = Sitaxentan to relieve impaired exercise), dem klinischen Entwicklungsprogramm für Sitaxentan, wurde bei Patienten mit (überwiegend idiopathischer) PAH im NYHA-Schweregrad II–IV unter anderem eine deutliche Besserung der kardiopulmonalen Hämodynamik, der körperlichen Leistungsfähigkeit und des NYHA-Schweregrads gezeigt [1].

Zum STRIDE-Studienprogramm mit mehr als 1 400 Patienten gehören u. a. STRIDE-1 und -2 [2, 3]. In diesen randomisiert, doppelblind und Plazebo-kontrolliert durchgeführten Studien erhielten die Patienten entweder Sitaxentan oder Plazebo über 12 bzw. 18 Wochen (Tab. 3). In STRIDE-2 wurden in einem zusätzlichen Studienarm Patienten offen mit Bosentan behandelt (verblindete Auswertung). Bosentan wurde in Standarddosis verabreicht: Zunächst erhielten die Patienten 62,5 mg zweimal täglich für 4 Wochen, anschließend zweimal täglich 125 mg als Erhaltungsdosis.

Die Behandlung mit Sitaxentan (und Bosentan) wurde jeweils in einer anschließenden offenen Verlängerungsstudie (STRIDE-1X und -2X) über bis zu 12 Monate, teilweise auch darüber hinaus, fortgesetzt.

In STRIDE-1 war der primäre Endpunkt (maximale Sauerstoff-Aufnahme) nur bei der höheren Dosis von 300 mg/Tag Sitaxentan gegenüber Plazebo signifikant, wenn auch marginal, verbessert, wohingegen für sekundäre Endpunkte wie 6-Minuten-Gehstrecke oder NYHA-Schweregrad für beide untersuchten Dosierungen (300 und 100 mg/Tag) signifikante Effekte gezeigt werden konnten. Gleichzeitig traten Transaminasen-Anstiege auf mehr als das 3fache des oberen Grenzwerts bei 10 % der Patienten der 300-mg-Gruppe auf, aber in keinem Fall unter einer Dosierung von 100 mg/Tag. Daraufhin wurden in der nachfolgenden STRIDE-2- Studie Dosierungen von 50 mg und 100 mg/Tag untersucht (Tab. 4).

In STRIDE-2 verbesserte sich die 6-Minuten-Gehstrecke (primärer Endpunkt) in der 100-mg-Sitaxentan-Gruppe gegenüber der Plazebo-Gruppe signifikant (Abb. 2). Gleiches galt für Patienten, die Bosentan erhielten, nicht jedoch für die Patienten der 50-mg-Sitaxentan-Gruppe. In der 100-mg-Sitaxentan-Gruppe konnte zudem gegenüber Plazebo signifikant häufiger eine Besserung des NYHA-Schweregrads gezeigt werden (Abb. 3). Aus diesen Gründen wurde Sitaxentan in einer Dosis von 100 mg/Tag (einmal täglich) für die Therapie der PAH zugelassen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Plazebo-kontrollierten Studien bei Gabe der empfohlenen Dosis von täglich 100 mg Sitaxentan auftraten und mit der Sitaxentan-Gabe in Verbindung stehen können, waren Kopfschmerzen, periphere Ödeme und verstopfte Nase [1].

Unerwünschte Wirkungen von Sitaxentan auf Laborparameter wurden bei der Leber-Aminotransferase-Aktivität und beim Hämoglobin-Wert festgestellt. Sitaxentan führte in Phase-II- und -III-Studien zu einer Erhöhung sowohl der Alanin-Aminotransferase(ALT)- als auch der Aspartat-Aminotransferase(AST)-Aktivität:

• Über 3fach erhöhte AST-Werte gegenüber dem oberen Grenzwert normaler Aktivität traten bei 7 % der Patienten auf, die Sitaxentan in einer Dosis von 100 mg täglich erhielten (n = 887), und bei 5 % der Patienten, die Plazebo erhielten (n = 155)
• Über 5fach erhöhte ALT-Werte gegenüber dem oberen Grenzwert normaler Aktivität wurden bei 4 % der Patienten der Sitaxentan-Gruppe (100 mg täglich, n = 887) und bei 0,6 % der Patienten der Plazebo-Gruppe (n = 155) beobachtet

Eine Reduktion des Hämoglobin-Werts um mehr als 15 % gegenüber der Ausgangssituation wurde in Plazebo-kontrollierten Studien bei 7 % der Patienten beobachtet, die Sitaxentan erhielten (n = 149), sowie bei 5 % der Patienten mit Plazebo (n = 155). Eine Reduktion um mindestens 1 g/dl trat bei 60 % der mit Sitaxentan behandelten Patienten und bei 32 % der Patienten, die Plazebo erhielten, auf.

Sitaxentan wird über die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2C9, 3A4 und 3A5 metabolisiert. In-vitro-Analysen zeigten, dass Sitaxentan CYP2C9 sowie in geringerem Maße CYP2C19, CYP3A4 und CYP2C8 hemmt [1].

Klinisch relevante Wechselwirkungen im Sinn einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig verabreichten Arzneistoff sind bei gleichzeitiger Gabe mit solchen Arzneistoffen, die überwiegend über CYP2C9 metabolisiert werden, zu erwarten. Beispielsweise führt die gleichzeitige Gabe von Sitaxentan und Warfarin zu einer erhöhten Warfarin-Exposition. Eine ähnliche Wechselwirkung könnte auch bei gleichzeitiger Therapie mit anderen oralen Antikoagulanzien wie Phenprocoumon auftreten, wurde allerdings bislang nicht beobachtet. Eine langsame Aufdosierung oder eine Dosisreduktion des oralen Antikoagulans kann erforderlich sein. Die Dosierung des Antikoagulans sollte sich an der INR orientieren, die während der Therapieeinleitung bzw. -beendigung engmaschig, d. h. wöchentlich zu kontrollieren ist.

Bei gleichzeitiger Gabe von Sitaxentan mit oralen Kontrazeptiva wird die Estrogen-Exposition erhöht (Estrogen = CYP3A4-/5-Substrat): Die ovulationshemmende Wirkung wird dadurch nicht beeinträchtigt, das Risiko für thromboembolische Ereignisse steigt aber möglicherweise, insbesondere bei Raucherinnen.

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin ist kontraindiziert, da es zu erhöhten Sitaxentan-Spiegeln kommen kann. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unklar, vermutet wird ein Zusammenhang mit dem OATP-Transportprotein (OATP = Organic anion transporting polypeptides), das durch Ciclosporin gehemmt wird: Sitaxentan könnte ein Substrat diese Proteins sein. Demzufolge ist bei der Anwendung mit Arzneistoffen, die dieses Protein stark hemmen, Vorsicht geboten.

Zwischen Sitaxentan und Sildenafil, einer Substanz, die ebenfalls in der Therapie der PAH eingesetzt wird, bestehen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Sitaxentan ist zugelassen zur Therapie von Patienten mit PAH mit NYHA-Schweregrad III zur Verbesserung ihrer körperlichen Belastbarkeit. Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 100 mg Sitaxentan. Der Arzneistoff kann sowohl mit als auch unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Zur Therapie von Kindern und Jugendlichen liegen bislang keine Daten vor. Der Einsatz von Sitaxentan wird bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Bei älteren Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion (bzw. Leber-Transaminasen-Werte > 3fach erhöhte Obergrenze des Normalwerts) dürfen nicht mit Sitaxentan behandelt werden.

Da sowohl eine Verbindung zwischen Leberfunktionsstörungen und der zugrunde liegenden Erkrankung, der PAH, als auch zwischen Leberfunktionsstörungen und Gabe von Endothelin-Rezeptorantagonisten gezeigt wurde, muss sowohl vor der Therapie als auch während der Therapie monatlich eine Kontrolle der ALT- und AST-Werte als Marker für mögliche Leberschäden durchgeführt werden. Veränderungen der ALT- und AST-Werte können gleich zu Beginn und während der Behandlung auftreten, meist verlaufen sie asymptomatisch und können sich auch spontan rückbilden. Bei Veränderungen während der Therapie wird die in Tabelle 5 wiedergegebene Vorgehensweise empfohlen.

Bei der Therapie mit Sitaxentan sollte weiterhin der Hämoglobin-Wert vor Behandlungsbeginn sowie 1 und 3 Monate danach kontrolliert werden. Sinkt der Hämoglobin-Wert unter der Therapie, ist die Ursache zu ermitteln und entsprechend zu reagieren.

Die Behandlung mit Sitaxentan ist zu überdenken, Therapiealternativen sind ins Auge zu fassen, wenn im Behandlungszeitraum von mindestens 12 Wochen eine weitere Verschlechterung bei einem Patienten zu beobachten ist. Eine Dosissteigerung ist angesichts des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht ratsam: Der Zugewinn an Wirkung wiegt das steigende Risiko für Leberschäden nicht auf. Bei der Kombination mit anderen Arzneistoffen, die zur Behandlung der PAH zugelassen sind, ist Vorsicht geboten, bislang liegen keine entsprechenden Daten vor.

Bislang sind in Deutschland mit Sitaxentan und Bosentan zwei Endothelin-Rezeptorantagonisten für die Therapie der PAH zugelassen. Die Jahrestherapiekosten sind für beide Substanzen nahezu identisch (etwa 40 000 Euro pro Jahr) und übersteigen die Kosten für andere zugelassene PAH-Therapien (Sildenafil in einer Dosierung von 3 x 20 mg/Tag etwa 13 000 Euro pro Jahr und Iloprost-Aerosol in einer Dosierung von 6 x 5 µg/Tag etwa 30 000 Euro pro Jahr).

Mit dem selektiven ETA-Rezeptorantagonisten Sitaxentan steht Patienten mit PAH eine weitere Therapieoption zur Verfügung. Sitaxentan scheint vergleichbar wirksam zu sein wie Bosentan. Zudem kann bei Patienten, die auf Bosentan nicht zufrieden stellend angesprochen bzw. die Bosentan nicht vertragen haben, durch die Gabe von Sitaxentan ein Nutzen gezeigt werden (z. B. Besserung der 6-Minuten-Gehstrecke) [4].

Die Verträglichkeit des selektiven ETA-Rezeptorantagonisten ist insgesamt gut. Leberwert-Erhöhungen (Serum-Transaminasen) scheinen bei der Gabe von Sitaxentan seltener zu sein als bei Gabe von Bosentan. In STRIDE-2 wurde ein Anstieg der Serum-Transaminasen bei 3 % der Patienten, die 100 mg Sitaxentan täglich erhielten, beobachtet, sowie bei 5 % in der 50-mg-Sitaxentan- und 11 % in der Bosentan-Gruppe; bei Gabe von Plazebo war dies bei 6 % der Patienten der Fall. Dennoch muss auch unter Sitaxentan eine monatliche Kontrolle der Transaminasen durchgeführt werden. Klinisch relevante Wechselwirkungen sind mit oralen Antikoagulanzien möglich, so dass gegebenenfalls eine Dosisanpassung erforderlich wird. Nicht zu befürchten sind Interaktionen bei einer Kombination mit dem Phosphodiesterase(PDE)-5-Hemmer Sildenafil, der ebenfalls zur Therapie der PAH zugelassen ist.

In der aktualisierten ESC-Leitlinie (Pocket Guidelines; ESC = European Society of Cardiology) ist Sitaxentan aufgenommen worden. Es wird auch in der deutschen Leitlinie zur Therapie von Patienten mit PAH im NYHA-Schweregrad III empfohlen (IA) [siehe 5].

Aufgrund der multifaktoriellen Pathogenese der Erkrankung ist möglicherweise eine Kombination verschiedener Wirkstoffe die Therapie der Wahl bei Patienten mit PAH. Bislang fehlen aber noch Daten aus randomisierten kontrollierten Studien.

Ungeklärt bleibt die Frage, ob Endothelin-Rezeptor-Selektivität klinische Vorteile bringt. Da es dazu keine belastbaren Daten gibt, wird die Entscheidung zwischen Bosentan und Sitaxentan derzeit eher unter Sicherheitsaspekten zu treffen sein. Die im Vergleich zu Bosentan etwas geringere Inzidenz von Transaminasen-Anstiegen unter Sitaxentan in Kurzzeitstudien ist ermutigend, aber noch ist unklar, ob die Substanz auch bei Langzeitanwendung ein entsprechend günstiges Profil zeigt. Die fehlenden Interaktionen mit Sildenafil könnten ebenfalls für Sitaxentan sprechen, wobei noch nicht geklärt ist, ob die Interaktionen zwischen Bosentan und Sildenafil überhaupt klinische Relevanz haben.

Insgesamt sind Endothelin-Rezeptorantagonisten gut verträgliche Substanzen. Die häufigsten Begleiterscheinungen, also Kopfschmerzen, Flusherscheinungen und Schwellungen der Nasenschleimhaut sind in der Regel gering ausgeprägt und werden gut toleriert. Eine initiale Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsretention tritt in < 5 % der Fälle auf, ist aber nicht immer durch Diuretika beherrschbar und erfordert in seltenen Fällen eine Beendigung der Therapie. Hier ist ebenfalls noch unklar, ob dieses Problem unter Sitaxentan seltener als unter Bosentan auftritt.

Ein wesentlicher therapeutischer Effekt der Endothelin-Rezeptorantagonisten scheint in einer Verlangsamung der Progression der PAH zu liegen, wahrscheinlich vermittelt durch eine Hemmung der Proliferation von Gefäßmuskelzellen. Seit Einführung dieser (und anderer) Substanzen hat sich die Lebenserwartung von PAH-Patienten wesentlich deutlicher verbessert, als dies durch die kontrollierten Kurzzeitstudien zu erwarten gewesen wäre. Die 3-Jahresüberlebensrate dieser Patienten ist innerhalb der letzten Jahre von etwa 40 % auf etwa 80 % gestiegen. Daher gehören Endothelin-Rezeptorantagonisten gegenwärtig zur Standard-Therapie der PAH.

1. Fachinformation Sitaxentan (Thelin®), Stand: August 2006.

2. Barst RJ, Langleben D, Frost A, Horn EM, et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:441–7.

3. Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. JACC 2006;47:2049–56.

4. Benza RL, Keogh AM, Sandoval J, Barst RJ, et al. Sitaxentan improves six minute walk distance in patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart defects. J Heart Lung Transplant 2006;25:S76.

5. Olschewski H, Hoeper MM, Borst MM, Ewert, et al. Diagnostik und Therapie der chronischen pulmonalen Hypertonie. Pneumologie 2006;60:749–71.

6. http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/thelin/Thelin%20EPARScientificDen.pdf

Pulmonale Hypertonie

• Bei der pulmonalen Hypertonie werden der Pathogenese entsprechend fünf Formen unterschieden (WHO-Klassifikation):
• Pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH)
• Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen
• Pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des respiratorischen Systems und/oder Hypoxämie
• Pulmonale Hypertonie in Folge chronisch thrombotischer und/oder embolischer Prozesse
• Verschiedene weitere Formen

Bei der PAH wird weiterhin unterschieden zwischen meist idiopathischer, aber auch familiärer PAH sowie sekundär auftretender PAH bei Bindegewebserkrankungen, Lebererkrankungen, HIV-Infektionen und nach der Einnahme von Appetitzüglern. Die Klassifizierung der PAH entsprechend funktionellem Schweregrad erfolgt in Anlehnung an die Stadieneinteilung der chronischen Herzinsuffizienz durch die New York Heart Association (NYHA).

Prof. Dr. med. Marius Hoeper, Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Pneumologie, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover, E-Mail: hoeper.marius@mh-hannover.de
Dr. rer. nat. Annemarie Musch, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstraße 44, 70193 Stuttgart

Abb. 1. Sitaxentan

* Adjustierter p-Wert: vs. Plazebo; + p-Wert: vs. Plazebo

Abb. 2. Primärer Endpunkt in STRIDE-2: Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 18 Wochen Therapie mit Sitaxentan (100 mg, 50 mg), Bosentan oder Plazebo im Vergleich zur Ausgangssituation (angegeben: Mittelwert ±
Standardabweichung) [nach 3]

Abb. 3. Veränderungen des NYHA-Schweregrads bei Patienten mit PAH in STRIDE-2: Therapieergebnis nach 18 Wochen bei der Einnahme von Sitaxentan (50 oder 100 mg 1x täglich) oder Plazebo oder Bosentan im Vergleich zur Ausgangssituation [nach 3]