Melatonin

Verbesserung der Schlafqualität bei älteren Menschen


Dr. Susanne Heinzl

Mit retardiertem Melatonin (Circadin®) kann die Schlafqualität und die Funktionalität am nächsten Tag bei Menschen über 55 Jahre mit primären Schlafstörungen verbessert werden. Melatonin ist kein Schlafmittel im klassischen Sinne, deshalb wurden auch keine Absetzsymptome, Rebound-Effekte oder Beeinträchtigungen der Vigilanz gesehen. Physiologische und pharmakologische Wirkungen von Melatonin wurden bei einem von Lundbeck veranstalteten Satellitensymposium während des 21. ECNP-Kongresses in Barcelona im August 2008 diskutiert.

Vor etwa zehn Jahren gab es einen Melatonin-„Hype“. Melatonin wurde eine Reihe von mehr oder weniger „wundersamen“ Wirkungen zugeschrieben, die allerdings in klinischen Studien nicht nachgewiesen werden konnten. In drei Metaanalysen kam man zu dem Ergebnis, dass eine Wirkung auf den Schlaf, wenn überhaupt vorhanden, nur gering ist. Ein im Jahr 2001 publizierter Cochrane-Review ergab jedoch, dass Melatonin eine deutliche Wirksamkeit bei der Prophylaxe oder Behandlung der Symptome eines Jet Lags hat. Bei kurzer Anwendung ist es sicher und gut verträglich. Es kann erwachsenenen Reisenden, die über mehr als fünf Zeitzonen fliegen, insbesondere in Richtung Osten, empfohlen werden. Bis heute liegt jedoch insgesamt noch kein klares Bild der Wirkungen von Melatonin vor.

Physiologie und Pathophysiologie von Melatonin

Melatonin ist ein Neurohormon der Zirbeldrüse (Abb. 1). Es ist lipophil und kann jede Zelle im Körper erreichen. Seine Schlüsselfunktion liegt darin, dass es den Körperzellen vermittelt, dass es dunkel ist. Alles, was eine Zelle in der Nacht tut, wird durch Melatonin ausgelöst. Dies sind bei nachtaktiven Tieren wie Ratten andere Funktionen als beim (normalerweise) tagaktiven Menschen.

Diese Wirkung wird vermutlich indirekt vermittelt; zu den weiteren Regulatoren des Tag-Nacht-Rhythmus gehört eine „innere Uhr“, die registriert, wo der Mensch gerade lebt. Sie wird unter anderem über Photorezeptoren im Auge gesteuert, die auf blaues Licht reagieren. Dies wird unter anderem durch Befunde bei blinden Menschen belegt, deren Schlaf durch Gabe von Melatonin synchronisiert werden kann. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit kann es zu einer Zerstörung der „inneren Uhr“ kommen, sie werden dann nachts aktiv. Auch dieses Verhalten kann durch Gabe von Melatonin gebessert werden.

Die physiologischen Melatonin-Spiegel variieren interindividuell sehr stark. Möglicherweise haben die einzelnen Menschen auch einen unterschiedlichen Bedarf an Melatonin. Daher ist schwierig zu entscheiden, wann der Melatonin-Spiegel zu niedrig ist. Bekannt ist jedoch, dass bei Patienten mit Depression häufig sehr niedrige Melatonin-Spiegel vorliegen.

Zudem konnte gezeigt werden, dass die Zirbeldrüse mit zunehmendem Alter verkalkt und weniger Melatonin ausschüttet. Das Ausmaß der Verkalkung geht mit einer Verkürzung der Schlafdauer und mit einer Verminderung des REM-Schlafanteils einher.

Melatonin als Schlafregulator

Melatonin gilt als physiologischer Schlafregulator – es ist für den Körper das Signal für Dunkelheit. Unbekannt ist, wie spezifisch es auf die Schlafkontrolle wirkt. Bekannt ist, dass die Melatonin-Sekretion bei Älteren zurückgeht (Abb. 2), gleichzeitig nehmen Schlafstörungen zu.

Die Wirksamkeit klassischer Hypnotika wird daran gemessen, wie lange es bis zum Einschlafen dauert. Die Qualität des Schlafs und die Funktion am nächsten Tag wurden in Studien mit Hypnotika nicht berücksichtigt.

Die Hypothese bei der Entwicklung von Melatonin als Arzneimittel war jedoch, dass es auf die Schlafqualität wirkt. Hierzu musste eine Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung entwickelt werden, da natürliches Melatonin nur eine kurze Halbwertszeit hat. In den klinischen Studien wurde dann die Wirkung von Melatonin auf die Schlafqualität untersucht. Dies erfolgte mit dem Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ) und mit Tagebüchern.

In drei klinischen Phase-III-Studien der Firma Neurim, Israel, wurden Patienten im Alter ab 55 Jahren mit primärer Insomnie eingeschlossen. Sie durften keine weiteren Erkrankungen haben.

In die Neurim-1-Studie waren nur 40 Patienten aufgenommen worden. Sie erhielten über drei Wochen 2 mg retardiertes Melatonin täglich oder Plazebo, gefolgt von einer dreiwöchigen Absetzphase. In dieser Untersuchung besserte Melatonin die Schlafqualität signifikant. Die Schlafarchitektur wurde nicht modifiziert und es trat kein Rebound auf.

In der Neurim-7-Studie mit 170 Patienten konnte ebenfalls eine signifikante Verbesserung der Schlafqualität und der morgendlichen Aktivität nachgewiesen werden.

In der Neurim-9-Studie gab es keine dreiwöchige Absetzphase mehr. Primärer Endpunkt war auf Wunsch der europäischen Zulassungsbehörden die Responderrate bei der Schlafqualität (QOS) und verschiedenen Funktionsparametern (BFW = Behavioral integrity following waking [Bestandteil des LSEQ]). Als Ansprechrate war der Prozentsatz der Patienten definiert, der Verbesserungen von mindestens 10 mm in beiden Skalen zeigte. Die Ansprechrate betrug in der Melatonin-Gruppe (n=169) 26,0% und war damit signifikant (p<0,05) höher als in der Plazebo-Gruppe (n=165) mit 15,2%. Darüber hinaus besserte Melatonin die Schlafqualität, die morgendliche Aktivität, die Einschlafdauer und die Lebensqualität bei den Patienten mit primären Schlafstörungen signifikant. Kognitive und psychomotorische Fähigkeiten wurden nicht beeinflusst. So blieben Reaktionszeit, Vigilanz, Gedächtnis und die Fähigkeiten zum Führen von Fahrzeugen unverändert. In allen Studien fand sich kein Hinweis auf Absetzphänomene oder Rebound-Reaktionen.

Retardiertes Melatonin (Circadin®) ist für die Behandlung von Patienten ab einem Alter von 55 Jahren zugelassen, die an primären Schlafstörungen leiden, die insbesondere mit einer schlechten Schlafqualität einhergehen. Die Behandlung sollte drei Wochen dauern. Empfohlen wird, 2 mg Melatonin etwa zwei Stunden vor dem Schlafen gehen einzunehmen. Melatonin hat keinen für den Menschen so direkt spürbaren Effekt, es ruft beispielsweise keine Benommenheit hervor. Mindestens eine Woche Therapie sind erforderlich, um das Ansprechen beurteilen zu können, teilweise dauert es jedoch auch sehr viel länger, bis ein Effekt gesehen werden kann. Dies wird unter anderem damit erklärt, dass die Phasenverschiebung Zeit benötigt.

In vitro wurde beobachtet, dass Melatonin das Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym 3A4 in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert – die klinische Relevanz ist bislang unklar.

In weiteren Studien wird nun untersucht, ob die Dosierung noch optimiert werden kann und wie die Effekte einer Langzeitbehandlung sind. Außerdem soll geprüft werden, ob Melatonin bei sekundärer Insomnie hilfreich ist und eventuell als Bestandteil einer Kombinationstherapie eingesetzt werden kann. Darüber hinaus könnte es einen günstigen Effekt bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung oder Parkinson-Krankheit haben.


Quelle

Prof. Dr. Alan Wade, Prof. Dr. Malcolm Lader, Prof. Dr. Dieter Kunz, Satellitensymposium „Has melatonin a role in the treatment of insomnia?“ veranstaltet von Lundbeck beim 21. ECNP-Kongress, Barcelona, 30. August 2008.

Abb. 1. Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein Neurohormon, das in der Nacht von der Zirbeldrüse (Glandula pinealis) sezerniert wird


Abb. 2. Melatonin-Sekretion zu verschiedenen Tageszeiten bei Personen unterschiedlicher Altersgruppen bestimmt mittels Messung des Metaboliten 6-Sulfatoxymelatonin im Urin [nach Mahlberg et al. 2006]


Arzneimitteltherapie 2008; 26(12)