Antibiotika und Antimykotika bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Grit Ackermann, Leipzig*

Arzneimitteltherapie 2009;27:15–22.

Viele Patienten werden mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion ins Krankenhaus eingewiesen oder entwickeln eine Niereninsuffizienz während ihres Krankenhausaufenthaltes. Auf der Intensivstation stellen Patienten mit akutem Nierenversagen das Krankengut mit der höchsten Letalitätsrate dar. Die bedarfsgerechte Applikation von antimikrobieller Chemotherapie ist durch die Besonderheiten in der Elimination und der Pharmakokinetik bei Nierenersatztherapie außerordentlich wichtig.

Die Creatinin-Clearance kann von Tag zu Tag stark schwanken und die unterschiedlichen Halbwertszeiten der Antibiotika bedingen eine breite Variabilität der pharmakologischen Abläufe. Die Proteinbindung verschiedener Arzneistoffe kann bei schweren Funktionsstörungen normal, erhöht oder erniedrigt sein. Ursachen dafür sind ein veränderter Albumin-Spiegel, die Kumulation endogener Bindungsinhibitoren, die qualitative Veränderung des Stoffes durch seine Metaboliten, die bei Niereninsuffizienz kumulieren können. Metabolische Prozesse wie Hydroxylierung oder Desacetylierung werden ebenfalls beeinträchtigt.

Eine exakte Dosisanpassung ist für jede geringe Funktionsänderung im klinischen Alltag nicht praktikabel. Die klinische Situation, speziell die von Intensivpatienten, Leberfunktionsstörungen, Alter, Geschlecht und Gewicht, sind wichtige Parameter für die Dosierung verschiedener Medikamente. Starke Wassereinlagerungen (Aszites, Ödeme) mit größerem Verteilungsvolumen wasserlöslicher Antibiotika führen oftmals zur Unterdosierung.

Die in dieser Zusammenstellung erfassten Dosierungsempfehlungen sind aus dem Studium verschiedener fachspezifischer Literatur und aus eigenen Erfahrungen entstanden. Auf spezifische technische Besonderheiten der einzelnen Dialyse- bzw. Filtrationsverfahren (Membranporengröße, Filtrationsvolumen, Filtrationsrate) konnte in diesem Rahmen nicht gesondert eingegangen werden, differenzierte Literatur dazu ist zurzeit auch nicht verfügbar. Die Therapievorschläge beziehen sich auf häufig angewandte Verfahren.

Die hier zusammengestellten Tabellen (s. Tab. 1 und 2) enthalten Angaben zu Eigenschaften von antimikrobiellen Chemotherapeutika, die den Autoren für diese spezielle Patientengruppe wichtig erscheinen. Substanzen, für die entsprechende Daten nicht bzw. noch nicht zur Verfügung stehen, wurden nicht in die Tabelle aufgenommen. Außerdem sind Dosierungsvorschläge für Patienten mit unterschiedlichen Stadien der eingeschränkten Nierenfunktion und verschiedenen Dialyseverfahren aufgeführt.

Tab. 1. Dosierung antimikrobieller Substanzen bei eingeschränkter Nierenfunktion

Substanz	Halbwertszeit t1/2 [h]		Plasmaeiweiß-bindung	Dosis und Dosierungsintervalle bei eingeschränkter Creatinin-Clearance, Dialyse und Hämofiltration
Normal	Anurisch	Normale Nierenfunktion	10−50 ml/min	<10ml/min	CAPD Elimination	Hämodialyse Elimination	CAVH/CVVH/CAVHD Elimination
Penicilline
Penicillin G i.v.* (Benzylpenicillin)	0,5	6−20	50%	0,5−4 Mio. U/4−6 h (max. 60 Mio. U)	0,4−3 Mio. U/4−6 h	0,1−2 Mio. U/4−6 h (max. 10 Mio. U)	0,1−2 Mio. U/4−6h (max. 10 Mio. U) keine	0,1−2 Mio. U/4−6 h + 0,5 Mio. nD 15−30%	0,4−3 Mio. U/4−6 h k.A.
Penicillin V p.o. (Phenoxymethylpenicillin)	0,6	4,1	60%	0,5−1,5 Mio. U/6−8 h	0,5−1,5 Mio. U/6−8 h	0,3−0,5 Mio. U/8 h	0,3−0,5 Mio. U/8 h k.A.	0,3−0,5 Mio. U/8h nD k.A.	n.e.
Flucloxacillin i.v.*	0,5	3	95%	1,2 g/6 h (max. 10 g)	1,5g/6 h	1g/8 h	1g/8 h keine	1g/8 h keine	1,5g/6 h k.A.
Amoxicillin i.v.*	0,9−2,3	5−20	17%	1,2g/6−8h (max. 20 g)	0,5−1g/12 h	0,5−0,75g/12 h	0,5−0,75g/12 h keine	0,5−0,75g/12 h + 0,5g nD 40%	0,5−1g/12 h k.A.
Ampicillin i.v.*	1	10−20	18%	1,2g/6−8 h (max. 20 g)	1−2g/12 h	1−2g/24 h	0,25g/12 h keine	0,5g/12 h + 1g nD 40%	1−2g/12 h k.A.
Amoxicillin/ Clavulansäure p.o.*	0,7−1,5	12−16	20%	0,625−1,2 g/8 h	0,625g/8 h	0,625g/12−24 h	0,625g/12−24 h keine	0,625g/12−24 h + 0,625g nD 30−50%	n.e.
Ampicillin/ Sulbactam i.v.*	1	10−20	25%	1−3g/6−8 h (max. 12 g)	1−3g/12 h	0,75−1,5g/24 h	0,75−1,5g/24 h o. 0,3g/12h i.p. keine	0,75−1,5g/24h + 1,5−3g nD 40%	1−3g/12 h k.A.
Mezlocillin i.v.*	0,8−1,2	1,6−4,3	16−24%	2−5g/6−8 h	2−5g/6−8 h	1,5−3,5g/12 h	1,5−3,5g/12 h o. 100−200mg/l Dialysat keine	1,5−3,5g/12 h + 1g nD 24%	2−4g/12 h k.A.
Sulbactam i.v.*	1	21	38%	1 g/6−8 h (max. 4 g)	2g/24 h	1g/24 h	1g/24 h k.A.	2g/24 h +1g nD 100%	0,75g/12 h k.A.
Piperacillin/ Tazobactam i.v.*	0,8−1	2−5	16−22%	4,5 g/8 h (4g Pip + 0,5g Taz)	4,5g/12 h	4,5g/12 h	4,5g/12 h keine	4,5g/12 h +2,25g nD 40−50%	Abwechselnd 4g/16h Pip u. 4,5g/16 h Pip-Taz k.A.
* überwiegend renale Elimination; CAPD kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse; HD Hämodialyse; CAVH/CVVH kontinuierliche arterio-venöse/veno-venöse Hämofiltration; CAVHD kontinuierliche arterio-venöse Hämodiafiltration; k.A. keine Angaben; i.p. intraperitoneal, nD nach Dialyse, n.e. nicht empfohlen
Cephalosporine
Cefixim p.o.	3,1	12	60−65%	0,2 g/12 h o. 0,4 g/24 h	0,2g/12 h o. 0,4g/24 h	0,2g/24 h	0,2g/24 h keine	0,2g/24h nD keine	n.e.
Ceftibuten p.o.*	2,5	20	60−65%	0,4g/24 h	0,2g/24 h	0,1g/24 h	0,2g/24 h k.A.	0,2g/24h nD 65%	n.e.
Cefpodoximproxetil p.o.*	2,5	26	20−40%	0,1−0,2g/12 h	0,1−0,2g/24h	0,1−0,2g/48 h	0,1−0,2g/48 h k.A.	0,2g/24h nD 50%	n.e.
Cefuroximaxetil p.o.*	1,2	17	30−50%	0,25−0,5g/12 h	0,25−0,5g/12 h	0,25−0,5g/12 h	0,25−0,5g/12 h keine	0,25−0,5g/12 h nD 75%	n.e.
Cefazolin i.v.*	2,2	40	80−85%	1−2g/8−12 h (max. 12g/d)	1,5g/12 h	1g /24 h	0,5g/12 h keine	1g/24 h + 0,5−1g nD 45%	1,5g/12 h k.A.
Cefuroxim i.v.	1,2	17	26−50%	1,2g/8 h (max. 6g/d)	1g/12 h	0,5−1g/24−48 h	0,5−1g/ 24−48 h keine	0,75g vD + 0,75g nD 75%	1g/12 h k.A.
Cefotaxim i.v.*	1,7	15−35	13−38%	1−2 g/8−12 h (max. 12g/d)	1−2g/12−24 h	0,5g/12 h	1g/24 h keine	0,5g/12 h + 1g nD 39−62%	1g/12 h k.A.
Ceftriaxon i.v.	7−8	15	76−95%	1−2g/24 h (max. 6 g)	1−2g/24 h	1−2g/24 h	0,5−1g/24 h o. 1g/24h i.p. keine	1−2g/24h nD 0−15%	1−2g/24 h k.A.
Cefotiam i.v.*	1	8	40%	2−4 g/8 h	2g/12 h	0,75−1g/24 h	0,75−1g/24 h keine	0,75−1g/24 h + 2g nD 30−50%	2g/12 h 25%
Ceftazidim i.v. *	2	13−25	10%	1−2g/8−12 h (max. 6 g)	1g/24 h	0,5g /24−48 h	1g/24 h + 1g nD o. 1g/12.h i.p. 100%	1g/12h + 1g nD 55−88%	1g/12 h k.A.
Carbapeneme, Monobactame
Imipenem/ Cilastatin i.v.*	1 1	4 12	25%	0,5−1g/6−8 h (max. 4 g)	0,5g/6 h	0,5−0,75g/12 h	0,5−0,75g/12 h i.p.: 500mg in 1. Beutel, dann 100mg/l k.A.	0,5−0,75g/12h + 0,5g nD 70−80%	0,5g/12h 18−73% Imipenem 47−82% Cilastatin
* überwiegend renale Elimination; CAPD kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse; HD Hämodialyse; CAVH/CVVH kontinuierliche arterio-venöse/veno-venöse Hämofiltration; CAVHD kontinuierliche arterio-venöse Hämodiafiltration; k.A. keine Angaben; i.p. intraperitoneal, nD nach Dialyse, n.e. nicht empfohlen
Meropenem i.v.*	1	6−10	25%	0,5−1g/8 h (max. 6 g)	0,5−1g/12 h	0,5−1g/24 h	0,5g/24 h k.A.	0,5−1g/12 h + 0,5g nD 70−80%	0,5−1g/12 h k.A.
Ertapenem i.v.*	4,5	14,1	95%	1 g/24 h	0,5–1g/24 h	0,5g/24 h	k.A.	0,5g/24h 150mg nD 30%	k.A.
Aminoglykoside
Amikacin i.v.* p	2−3	30−86	<10%	15mg/kg/24 h	1,5−5mg/kg/24 h	1,5−3mg/kg/24 h	1,5−3mg/kg/24 h nD o. 15−20mg/I Dialysat 50%	1,5mg/kg/24 h + 7,5mg/kg nD 53%	1,5−5mg/kg/24 h k.A.
Gentamicin i.v.* p	2	20−60	0−20%	4mg/kg/24 h (max. 5mg/kg)	2−2,5mg/kg/24 h	1−2mg/kg/24 h	20−40mg/24 h o. i.p. 1,5−2mg/kg in 1. Beutel, dann 6mg/l Dialysat 20%	1−2mg/kg/24 h + 1mg/kg nD 50%	2−2,5mg/kg/24 h k.A.
Streptomycin i.v.* p	2,5	100	35%	15mg/kg/24 h	7,5mg/kg/48 h	7,5mg/kg/72 h	20−40mg/l Dialysat 100%	7,5mg/kg/72 h + 3,5−5mg/kg nD 66%	7,5mg/kg/48 h k.A.
Makrolide, Ketolide
Azithromycin p.o.*	12−68	k.A.	20%	500mg/4 h (3 d)	250−500mg/24 h	250mg/24 h	250−500mg/24 h nD (keine)	250−500mg/24h nD (keine)	n.e.
Clarithromycin p.o.	4−5	22	72%	0,25−0,5g/12 h	0,25g/12−24 h	0,25g/12−24 h	0,25g/12−24 h nD (keine)	0,25g/12−24 h nD (keine)	n.e.
Erythromycin i.v.	2	6	70−80%	0,25−0,5 g/6−8 h	0,25−0,5g/6−8 h	0,25−0,5g/6−8 h	0,25−0,5g/6−8 h o. 75−150mg/l Dialysat keine	0,25−0,5g/6−8 h keine	0,25−0,5g/6−8 h k.A.
Roxithromycin p.o.	8−13	10−26	96%	0,15g/12 h	0,15g/12 h	0,15g/12 h	0,15g/12 h nD (keine)	0,25/12−24 h nD (keine)	n.e.
Telithromycin p.o.	10	15	70%	800mg/24 h	800mg/24 h	800mg/24 h	k.A.	800mg/24h nD k.A.	k.A.
* überwiegend renale Elimination; p Spiegelbestimmung; CAPD kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse; HD Hämodialyse; CAVH/CVVH kontinuierliche arterio-venöse/veno-venöse Hämofiltration; CAVHD kontinuierliche arterio-venöse Hämodiafiltration; k.A. keine Angaben; i.p. intraperitoneal, nD nach Dialyse, n.e. nicht empfohlen
Lincosamide
Clindamycin i.v. Clindamycin p.o.	2−4	3−5	60−95%	300−600mg/6−8 h 150−450mg/6−8 h	300−600mg/6−8 h 150−450mg/6−8h	300−600mg/8 h 150−450mg/8 h	300−600mg/6−8 h keine 150−450mg/6−8 h keine	300−600mg/6−8 h keine 150−450mg/6−8 h keine	300−600mg/6−8 h k.A. n.e.
Chinolone
Ciprofloxacin i.v.* Ciprofloxacin p.o.*	4	6−9	20−40%	0,2−0,4g/12 h 0,5−0,75g/12 h	0,2−0,4g/12 h 0,5−0,75g/12 h	0,2g/12 h 0,25/12 h	0,2g/12h o. 500mg p.o. dann 25mg/l 0,5g dann 25mg/l o. 50mg/l Dialysat <4%	0,2g/12h nD 0,25g/12 h n.D. 30%	0,2g/12 h n.e. k.A.
Levofloxacin i.v.* Levofloxacin p.o.*	6−7,6	78	30−40%	0,25g/12 h 0,25g/12 h	0,25g/48 h 0,25g/48 h	0,25g/48 h 0,25g/48 h	0,25g/48 h 0,25g/48 h keine	0,25g/48h nD 0,25g/48h nD 21%	0,15g/24 h n.e. k.A.
Moxifloxacin p.o.	12	k.A.	40−42%	400mg/24 h	400mg/24 h	400mg/24 h	k.A. keine	k.A. keine	400mg/24 h keine
Glykopeptide
Teicoplanin i.v.* p	30−60	100−240	90%	400mg/12 h (3 Dosen), weiter 200−400mg/24 h	400mg/12 h (3 Dosen), weiter 200mg/Woche	400mg/12 h (3 Dosen), weiter 400mg/Woche	400mg/12 h (3 Dosen), weiter 400mg/Woche keine	400mg/12 h (3 Dosen), weiter 400mg/Woche keine	400mg/12 h (3 Dosen), weiter 200mg/24 h k.A.
Vancomycin i.v.* p	4−8	160−240	10−55%	0,5−1g/6−12 h (max. 2 g) o. 15mg/kg/6−12 h	0,5−1g/24 h	1g/Woche	1g/Woche o. 15−30mg/l Dialysat 20%	1g/1−2 Wochen keine	0,5−1g/24 h k.A.
Oxazolidinone
Linezolid i.v. Linezolid p.o. *	5 5−6	7	31%	600mg/12 h	600mg/12 h	600mg/12 h	k.A. k.A.	600mg/12h nD 30% in 3 h	k.A. k.A.
Verschiedene
Metronidazol i.v.*	7	8−15	5−20%	500mg/8 h	500mg/8 h	500mg/12 h	500mg/12 h keine	500mg/12 h + 500mg nD 40%	500mg/8 h k.A.
Doxycyclin i.v.	15−17	18−25	80−90%	100−200mg/24 h	100–200mg/24 h	100–200mg/24 h	100–200mg/24 h keine	100–200mg/24 h keine	100–200mg/24 h k.A.
* überwiegend renale Elimination; p Spiegelbestimmung; CAPD kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse; HD Hämodialyse; CAVH/CVVH kontinuierliche arterio-venöse/veno-venöse Hämofiltration; CAVHD kontinuierliche arterio-venöse Hämodiafiltration; k.A. keine Angaben; i.p. intraperitoneal, nD nach Dialyse, n.e. nicht empfohlen
Anti-Tuberkulosemittel
Ethambutol p.o.* p	4	7−15	40%	15−25mg/kg/24 h	15mg/kg/24−36 h	15mg/kg/48 h	15mg/kg/48 h keine	15mg/kg/48 h +15mg/kg nD 12%	k.A. k.A.
Isoniazid p.o.*	0,7−4	8−17	20−30%	5−10mg/kg/24 h (max. 600mg)	5mg/kg/24 h	5mg/kg/24 h	5mg/kg/24 h keine	5mg/kg/24 h + 5mg/kg nD 67%	k.A. k.A.
Rifabutin p.o.	38	k.A.	80%	0,45−0,6g/24 h	0,45−0,6g/24 h	0,225−0,3g/24 h	k.A. k.A.	k.A. k.A.	n.e.
Rifampicin p.o.	1,5−5	1,8−11	75−90%	10mg/kg/24 h	10mg/kg/24 h	10mg/kg/24 h	10mg/kg/24 h keine	10mg/kg/24 h keine	10mg/kg/24 h k.A.
Antimykotika
Amphotericin B i.v.*	20 h− 15 d	20h− 15d	95%	1mg Testdosis 0,1−0,25mg/kg/24 h Erhöhung bis 0,75−1mg/kg/24h (max. 5 g)	1mg Testdosis 0,1−0,25mg/kg/24 h Erhöhung bis 0,75−1mg/kg/24 h	1mg Testdosis 0,1−0,25mg/kg/24h (−36 h) Erhöhung bis 0,75−1mg/kg/24h (−36 h)	1mg Testdosis 0,1−0,25mg/kg/24h (−36 h) Erhöhung bis 0,75−1mg/kg/24h (−36 h) keine	1mg Testdosis 0,1−0,25 mg/kg/24h (−36 h) Erhöhung bis 0,75−1mg/kg/24h (−36 h) keine	1mg Testdosis 0,1−0,25 mg/kg/24 h Erhöhung bis 0,75−1mg/kg/24 h k.A.
Caspofungin i.v.	9−11	k.A.	97%	1 × 70mg/kg/24 h dann 50mg/kg/24 h	1 × 70mg/kg/24 h dann 50mg/g/24 h	1 × 70mg/kg/24 h dann 50mg/kg/24 h	1 × 70mg/kg/24 h dann 50mg/kg/24 h keine	1 × 70mg/kg/24 h dann 50mg/kg/24 h keine	1 × 70mg/kg/24 h dann 50mg/kg/24 h keine
Fluconazol i.v. * p	25−30	100	12%	400−800mg/24 h	2 × normale Dosis dann 100−200mg/24 h	2 × normale Dosis dann 100−200mg/24 h	100mg/24h nD o. 150mg/2 l Dialysat 100%	100mg/24 h + 200mg nD 50−100%	200mg/24 h 73%
Flucytosin i.v.* p	3–6	75−200	<10%	25−50mg/kg/6 h	37,5mg/kg/12−24 h	37,5mg/kg/2−6 d (Spiegel!)	0,5−1g/24h nD 100%	37,5g/kg/2−6 d +37,5mg/kg nD 100%	37,5mg/kg/12−24 h k.A.
Itraconazol p.o. p	21	25−36	95%	200−300mg/12−24 h	200−300mg/12−24 h	100mg/12−24 h	100mg/12−24 h keine	100mg/12−24 h keine	100mg/12−24 h k.A.
Voriconazol i.v. Voriconazol p.o.	6−9	6−9	58%	2 × 6mg/kg/12 h dann 4mg/kg/12 h 2 × 200mg/12h dann 100mg/kg/12 h	n.e. 2 i.v. 200mg/12 h dann 100mg/kg/12 h	n.e. 2 × 200mg/12 h dann 100mg/kg/12 h	k. A. k.A.	k. A. 2 × 200mg/12h dann 100mg/kg/12 h 8%	k. A. k.A.
* überwiegend renale Elimination; p Spiegelbestimmung; CAPD kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse; HD Hämodialyse; CAVH/CVVH kontinuierliche arterio-venöse/veno-venöse Hämofiltration; CAVHD kontinuierliche arterio-venöse Hämodiafiltration; k.A. keine Angaben; i.p. intraperitoneal, nD nach Dialyse, n.e. nicht empfohlen

Tab. 2. Medikamentenspiegel ausgewählter antimikrobieller Substanzen

Substanz	Talspiegel	Spitzenspiegel	Bemerkungen
Amikacin	<10mg/l	56−64mg/l
Ethambutol		2−5mg/l
Fluconazol	6mg/l	20mg/l
Flucytosin	>25mg/l	<100mg/l	50−100mg/l bei Endokarditis
Gentamicin	<2mg/l	16−24mg/l bei Einmaldosierung/Tag
Itraconazol	0,25mg/l	2mg/l
Streptomycin	3−5mg/l	25−50mg/l
Teicoplanin	10mg/l	53−112mg/l
Vancomycin	5−10mg/l bei 12-stündl. Gabe, 10−15mg/l bei 6-stündl. Gabe	20−50mg/l	Bei Dauerinfusion sollten 15mg/l nicht überschritten werden

Definitionen

Verteilungsvolumen (Vd) in l/kg KG

Menge eines Medikamentes im Körper im Verhältnis zu seiner Plasmakonzentration.

V_d ist abhängig von Bindung an Plasma- und Zellproteine, von Lipophilie, Hydrophilie und z.B. Urämie.

Starke Wassereinlagerungen (Aszites, Ödeme) mit größerem Verteilungsvolumen wasserlöslicher Antibiotika führen oftmals zur Unterdosierung.

Clearance in ml/min

Pro Zeiteinheit durch Nieren, Leber, Darm, Haut oder Lunge aus dem Körper entfernte Medikamentenmenge.

Proteinbindung

Bindung der Medikamente an Albumin und andere Plasma-Eiweiße.

Nur der ungebundene Teil ist pharmakologisch aktiv, wird metabolisiert und ausgeschieden, durch Hämofiltration eliminiert.

Proteinbindung ist abhängig u.a. von pH, Bilirubin, Konzentration der Proteine, Heparin, freie Fettsäuren, Inhibitoren bei Urämie.

Halbwertszeit (t1/2)

Zeit bis zur Elimination der Hälfte einer Substanz.

Abhängig von Verteilungsvolumen.

Siebkoeffizient (S) einer Membran

Verhältnis von Konzentration einer bestimmten Substanz im Filtrat zu Konzentration im Plasma.

*Vorabdruck aus Medizinisch-pharmakologisches Kompendium Band 8 „Antibiotika und Antimykotika – Substanzen, Krankheitsbilder, erregerspezifische Therapie“, herausgegeben von Grit Ackermann, 3., völlig neu bearbeitete und erweiterte Auflage, Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2009:483–97.

Formeln

Das Anliegen der vorliegenden Zusammenstellung der Dosierung verschiedener antimikrobieller Chemotherapeutika bei Nierenerkrankungen besteht darin, in übersichtlicher Form Informationen für den Intensivmediziner und Nephrologen, aber auch für den niedergelassenen Arzt mit niereninsuffizienten und dialysepflichtigen Patienten darzustellen.

Die verschiedenen Stadien der Nierenfunktionsstörung spiegeln sich unter anderem im Serum-Creatinin und in der glomerulären Filtrationsrate (GFR) wider. Für Patienten mit stabiler Nierenfunktion ist die aufwendige Creatinin-Clearance-Bestimmung durch die Berechnung dieses Parameters mit Hilfe der Formeln von Cockcroft und Kampf ersetzbar (s.u., Umrechnungsfaktormg/dl in mmol/l: 88,4).

In einer Studie von 1628 Patienten mit Nierenerkrankungen wurde im Rahmen der „Modification of Diet in Renal Diseases Study Group“-Studie (MDRD-Studie) eine Formel zur Abschätzung der GFR validiert und von den europäischen Guidelines zur Bestimmung der GFR bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen. In die lange Formel gehen Creatinin, Albumin und Harnstoff im Serum sowie das Alter und Geschlecht ein. Die kurze Formel verzichtet auf Albumin und Harnstoff, schätzt aber die GFR vergleichbar gut ein wie die lange Formel. Sie bestimmt die GFR lediglich aus dem Serumcreatinin und dem Alter. Die höchste Verlässlichkeit liegt im Bereich von 20 bis 70 ml/min pro 1,73 m², deshalb ist sie auch zur Verlaufskontrolle bei Patienten mit Niereninsuffizienz geeignet. Da die Formel nur bei nierenkranken Patienten validiert wurde, sollte die Formel bei Gesunden, diabetischen Patienten, Schwangeren, Kindern, Personen über 70 Jahre, extremer Körperlänge, Übergewicht, verminderter Muskelmasse und Vegetariern mit Vorsicht angewendet werden.

Formel nach Cockcroft:

(für norm- bzw. untergewichtige Patienten)

^*Cl_Crea= (140 – Alter) × Gewicht [kg]

Serum-Creatinin [mg%] × 72

Formel nach Kampf:

(für stark übergewichtige Patienten)

^*Cl_Crea= (174 – Alter) × Größe [m]

Serum-Creatinin [mg%] × 2,3

^* bei Frauen: Cl_Crea × 0,85

Korrigierte MDRD-Formel nach Levy:

GFR (ml/min/1,73 m²) = 186 × (Creatinin i. S./0,95)^–1,154 × (Alter)^–0,203 × (0,742 bei Frauen) × (1,21 bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe)

Die aus unterschiedlichen Gründen problematische Bestimmung der GFR mit der MDRD-Formel (Störfaktoren der Creatinin-Bestimmung, individuelle Unterschiede durch Muskelmasse und Ernährung, fehlende internationale Standardisierung, unzureichende Validierung bei Gesunden und Kindern) wird heute zunehmend durch die Messung von Cystatin C im Serum ersetzt. Wegen der besseren Sensitivität/Spezifität der Cystatin-C-Bestimmung wird die Ermittlung der endogenen Clearance unter Verwendung der weniger störanfälligen Cystatin-C-Bestimmung als Goldstandard angesehen. Leichte Einschränkungen der Nierenfunktion werden besser erkannt, die Probleme des Creatinin-blinden Bereichs entfallen.

Verfahren der Nierenersatztherapie

Auf spezifische technische Besonderheiten (Membranporengröße, Filtrationsvolumen, Filtrationsrate bei CAVH, CVVH, CAVHD) konnte in diesem Rahmen nicht gesondert eingegangen werden. Die in den Tabellen aufgeführten Therapievorschläge beziehen sich auf häufig angewandte Verfahren.

Peritonealdialyse (CAPD)

Bei der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD, eingeführt 1976) werden typischerweise 1−2,5 l Dialysat in den Peritonealraum instilliert, welches dort für 4h tagsüber oder 10h über Nacht verbleibt. Die Fähigkeit zum Passieren der Peritonealmembran hängt von verschiedenen Faktoren ab: Molekulargewicht, Proteinbindung, Verteilungsvolumen, Ladung, Wasser- o. Fettlöslichkeit der Substanz. Außerdem spielen die Blutflussrate, die Dialysezeit sowie die Dextrose-Konzentration im Dialysat eine Rolle. Moleküle mit einem Molekulargewicht <5200 Dalton können normalerweise die Membran passieren.

Die Assoziation von Peritonitis-Fällen mit CAPD ist bekannt und wird mittels der intraperitonealen (i.p.) Verabreichung von Antibiotika behandelt. Da durch die i.p. Gabe von antimikrobiellen Chemotherapeutika systemische Serumspiegel erreicht werden können, ist es möglich, systemische Infektionen mit i.p. verabreichten Medikamenten zu behandeln.

Hämodialyse (HD)

Während der Hämodialyse werden Medikamente vorwiegend per Diffusion entfernt. Mit steigendem Molekulargewicht nimmt die Bedeutung des Einflusses von Blutflussrate und Dialyseflussrate ab, und die Bedeutung der konvektiven Komponente steigt.

Hämofiltration (CAVH, CVVH, CAVHD)

Die kontinuierliche Hämofiltration wird entweder ohne Blutpumpe mit Arterie und Vene als Gefäßzugang (CAVH – Continuous Arterio-Venous Hemofiltration) oder mit Blutpumpe und zwei venösen Gefäßzugängen durchgeführt (CVVH – Continuous Veno-Venous Hemofiltration).

Kontinuierliche arterio-venöse Hämodiafiltration

Die kontinuierliche arterio-venöse Hämodiafiltration (CAVHD) kombiniert die Vorteile von Hämodialyse und Hämofiltration. Der Anteil entfernter Substanzen aus dem Blut ist um ein mehrfaches höher als bei HF oder HD.

Vorteil gegenüber anderen Verfahren:

suffiziente Elimination harnpflichtiger Substanzen,
wenig kreislaufbelastend bei kontinuierlichem Einsatz,
günstige Voraussetzung für die Dosisanpassung von Medikamenten.

Hämofilter bestehen aus hochpermeablem Polysulphon oder Polyamid. Z.B. alle Moleküle mit einem Molekulargewicht <5000 Dalton passieren Polyamid-Membranen ohne Hinderung, und nahezu alle Pharmaka haben ein Molekulargewicht <5000 Dalton. Durch Bindung an Plasmaproteine und an Dialyse-/Hämofiltrations-Membranen ist der Siebkoeffizient dennoch meist <1.

Die Creatinin-Clearance kann von Tag zu Tag stark schwanken und die unterschiedlichen Halbwertzeiten der Antibiotika bedingen eine breite Variabilität der pharmakologischen Abläufe. Eine exakte Dosisanpassung ist für jede geringe Funktionsänderung im klinischen Alltag nicht praktikabel. Für Substanzen mit enger therapeutischer Breite ist die Spiegelbestimmung (s. Tab. 2) wichtig.

Literatur

1. Bailey EM, Faber MD, Nafziger DA. Linezolid for treatment of vancomycin-resistant enterococcal peritonitis. Am J Kidney Dis 2001;38:E20.

2. Bennett W, Aronoff G, Golper T, Morrison G, et al. Drug prescribing in renal failure. Philadelphia, Pennsylvania: American College of Physicians, 1994.

3. Cousin L, Berre ML, Launay-Vacher V, Izzedine H, et al. Dosing guidelines for fluconazole in patients with renal failure. Nephrol Dial Trans plant 2003;18:2227–31.

4. DePestel DD, Peloquin CA, Carver PL. Peritoneal dialysis fluid concentrations of linezolid in the treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium peritonitis. Pharmacotherapy 2003;23:1322–6.

5. Heizmann W, Trautmann M, Marre R. Antiinfektiöse Chemotherapie. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1996.

6. Holland S, Majumdar A, Fisher A. Pharmakokinetics of ertapenem sodium in renal insufficiency (RI). American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, Annual Meeting, Orlando, Florida, March 6–10, 2001:Poster PI-61.

7. Joos B, Schmidli M, Keusch G. Pharmacokinetics of antimicrobial agents in anuric patients during continuous venovenous haemofiltration. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1582–5.

8. Kierdorf H, Sieberth H. Pharmakotherapie bei Hämodialyse und Hämofiltration in der Intensivtherapie. Intensiv- und Notfallbehandlung 1993;18:25–33.

9. Kilian R. Angepasste Arzneimitteldosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion. Pharmazeutische Zeitung 1993;138:2211–4, 2216–20, 2222, 2224, 2226, 2228, 2230–1.

10. Kraft MD, Pasko DA, DePestel DD, Ellis JJ, et al. Linezolid clearance during continuous venovenous hemodiafiltration: a case report. Pharmacotherapy 2003;23:1071–5.

11. Mandell G, Bennett J, Dolin R. Mandell, Douglas and Bennett’s principles and practise of infectious diseases. Vol. 4. New York, Edinburgh, London, Melbourne, Tokyo: Churchill Livingstone, 1995.

12. Milatovic D, Braveny I. Infektionen. Vol. 6. München: MMV Medizin Verlag, 1997.

13. Nicolau DP, Crowe H, Nightingale CH, Quintiliani R. Effect of continuous arteriovenous hemodiafiltration on the pharmacokinetics of fluconazole. Pharmacotherapy 1994;14:502–5.

14. Oono S, Tabei K, Tetsuka T, Asano Y. The pharmacokinetics of fluconazole during haemodialysis in uraemic patients. Eur J Clin Pharmacol 1992;42:667–9.

15. Osman BA, Lew SQ. Vancomycin removal by plasmapheresis. Pharmacol Toxicol 1997;81:245–6.

16. Panzarino VM, Feldstein TJ, Kashtan CE. Charcoal hemoperfusion in a child with vancomycin overdose and chronic renal failure. Pediatr Nephrol 1998;12:63–4.

17. Perry CM, Brogden RN. Cefuroxime axetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1996;52:125–58.

18. Pittrow L, Penk A. Dosage adjustment of fluconazole during continuous renal replacement therapy (CAVH, CVVH, CAVHD, CVVHD). Mycoses 1999;42:17–9.

19. Prins JM, Speelman P. Once-daily aminoglycosides: practical guidelines. Neth J Med 1998;52:1–9.

20. Reetze-Bonorden P, Bohler J, Keller E. Drug dosage in patients during continuous renal replacement therapy. Pharmacokinetic and therapeutic considerations. Clin Pharmacokinet 1993;24:362–79.

21. Rohde B, Werner U, Hickstein H, Ehmcke H, et al. Pharmacokinetics of mezlocillin and sulbactam under continuous veno-venous hemodialysis (CVVHD) in intensive care patients with acute renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1997;53:111–5.

22. Seyffart G. Drug dosage in renal insufficiency. Dordrecht, Boston, London: Kluwer Academic Publishers, 1991.

23. Taylor A, Swan S, Marbury T, Teng R, et al. Effect of varying degrees of renal function on the safety, toleration and pharmacokinetics of trovafloxacin. Second European Congress of Antimicrobial Chemotherapy, Hamburg, 1998.

24. Tegeder I, Bremer F, Oelkers R, Schobel H, et al. Pharmacokinetics of imipenem-cilastatin in critically ill patients undergoing continuous venovenous hemofiltration. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: 2640–5.

25. Valtonen M, Tiula E, Neuvonen PJ. Effect of continuous venovenous haemofiltration and haemodiafiltration on the elimination of fluconazole in patients with acute renal failure. J Antimicrob Chemother 1997;40: 695–700.

26. van der Werf TS, Mulder PO, Zijlstra JG, Uges DR, et al. Pharmacokinetics of piperacillin and tazobactam in critically ill patients with renal failure, treated with continuous veno-venous hemofiltration (CVVH). Intensive Care Med 1997;23:873–7.

27. Vos M, Vincent H, Yzermann E, Vogel M, et al. Drug clearance by continuous haemodiafiltration. Results with the AN-69 capillary haemofilter and recommended dose adjustment for seven antibiotics. Drug Invest 1994;7:315–22.

Priv.-Doz. Dr. med. Grit Ackermann, Medizinische Kooperationsgemeinschaft für Laboratoriumsmedizin und Mikrobiologie, Riebeckstraße 65, 04317 Leipzig, E-Mail: grit.ackermann@laborleipzig.de

Arzneimitteltherapie 2009; 27(01)