Medikamentöse Therapie der Thyreoiditiden

Im Vordergrund der medikamentösen Therapie aller autoimmunen Formen der Thyreoiditiden steht die Gabe von Schilddrüsenhormonen mit dem Ziel, den durch einen destruierenden Prozess bedingten Hormonmangel zu substituieren. Eine Therapie mit Glucocorticoiden, die die autoimmune Destruktion der Schilddrüse zum Stillstand bringen könnte, wurde wieder verlassen [10, 66]. Wesentlicher Grund dafür waren die Nebenwirkungen und das Wiederaufflammen des Autoimmunprozesses nach Absetzen der Glucocorticoide. Glucocorticoide sind nur bei der Amiodaron-induzierten Thyreoiditis (Hyperthyreose Typ 2) und bei der schweren Thyreoiditis de Quervain indiziert.

Eine thyreostatische Therapie mit Thiamiden (Carbimazol, Propylthiouracil, Thiamazol) bei meist passager initial auftretender Hyperthyreose ist bei den Autoimmunthyreoiditiden nur selten erforderlich, da die klinische Symptomatik meist wenig ausgeprägt ist. Gelegentlich ist eine symptomatische Behandlung mit Betablockern sinnvoll.

Betablocker werden auch zur symptomatischen Therapie bei den nicht-autoimmunen destruierenden Formen der Thyreoiditiden mit Hyperthyreose eingesetzt. Eine thyreostatische Therapie ist bei diesen Hyperthyreosen nicht indiziert, da die endogene Hormonsynthese nicht gesteigert ist, sondern die periphere Hyperthyreose auf einer Ausschleusung von Hormon aus destruierten Follikeln beruht.

Eine präventive oder supplementäre Therapie mit Selen wurde im Rahmen klinischer Studien bei der Hashimoto-Thyreoiditis und der Postpartum-Thyreoiditis analysiert. Aufgrund der dosisabhängigen, schwerwiegenden Nebenwirkung (erhöhte Inzidenz eines Diabetes mellitus) kann Selen trotz der positiven Wirkungen auf den Autoimmunprozess nur bedingt empfohlen werden. Allerdings sind die Selen-Serumkonzentrationen in Deutschland relativ niedrig, so dass das Risiko für die Entstehung eines Diabetes mellitus infolge einer supplementären Selen-Gabe gering ist.

Levothyroxin (T₄, z. B. L-Thyroxin Henning®, Euthyrox®) (Abb. 1) wird im Bereich des gesamten Dünndarms resorbiert. Nüchtern eingenommen, werden etwa 80 % des Levothyroxins aufgenommen; die Einnahme von Levothyroxin mit dem Essen oder nach dem Essen führt zu einer Reduktion der Resorptionsquote. Die maximale Serumkonzentration findet sich 2 bis 4 Stunden nach oraler Aufnahme [11, 12, 32, 33]. Die periphere Konversion von T₄ in das biologisch wirksame T₃ (Triiodthyronin, Liothyronin) in verschiedenen Geweben erhöht die Serum-T₃-Konzentration so langsam, dass bei täglicher Levothyroxin-Einnahme Veränderungen in der Konzentration des freien T₃ im Serum nicht nachweisbar sind [33].

Abb. 1. Levothyroxin (T₄, Thyroxin) und Triiodthyronin (T₃, Liothyronin)

Levothyroxin-Tabletten sind in Deutschland verfügbar in den Stärken 25, 50, 75, 87, 100, 112, 125, 137, 150, 175 und 200 µg. Aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von Levothyroxin ist die einmal tägliche Gabe ausreichend. Eine versehentlich einmalig nicht eingenommene Levothyroxin-Tablette verändert die Serum-T₄-Konzentration kaum.

Die orale Einnahme von Triiodthyronin (Thybon® Henning) führt zu einem maximalen Anstieg der T₃-Serumkonzentration nach 2 bis 4 Stunden. Da T₃ nicht in einer retardierten Form vorliegt, kommt es in den ersten Stunden nach Einnahme eines T₃-Präparats zu hohen T₃-Serumkonzentrationen, die zu erheblichen kardialen Nebenwirkungen führen können. Die Plasmahalbwertszeit von T₃ ist sehr viel kürzer als die von T₄ (1 Tag vs. 7 Tage) [11]. Kombinationspräparate aus T₃ und T₄ (Prothyrid®, Novothyral®) haben gegenüber der Standardtherapie mit Levothyroxin keine Vorteile [14, 15, 24, 25]. Trotz anfänglich widersprüchlicher Studien ist dies heute allgemein akzeptiert [54, 55, 59, 64]. Nur in sehr seltenen Fällen, bei denen aufgrund einer Störung der Konversion von T₄ zu T₃ in der Peripherie niedrige T₃-Serumkonzentrationen gemessen werden, kann sich eine Indikation ergeben. Der wesentliche Nachteil eines Kombinationspräparats von T₄ und T₃ besteht in den initial hohen T₃-Konzentrationen, die kardiale Nebenwirkungen auslösen können. Wünschenswert wäre ein Kombinationspräparat, das T₄ zu T₃ in einem Verhältnis von 10:1 enthält, wobei T₃ in retardierter Form vorliegen sollte, damit sich kardial negativ auswirkende T₃-Spitzenkonzentrationen im Blut vermieden werden können.

Das Zeitintervall, in dem eine euthyreote Stoffwechsellage durch Substitution mit Levothyroxin erreicht werden kann, hängt im Wesentlichen ab

• vom Alter des Patienten,
• vom Schweregrad der Hypothyreose und
• von weiteren Erkrankungen des Patienten, wie beispielsweise einer koronaren Herzkrankheit.

Bei den meisten Patienten vor dem 60. Lebensjahr wird mit einer Substitutionsdosis zwischen 50 und 75 µg Levothyroxin begonnen, bei sehr empfindlichen Patienten (Palpitationen!) kann auch mit Dosen von 25 µg Levothyroxin begonnen werden. Die Steigerung der T₄-Dosis erfolgt alle 2 (bis 3) Wochen. Die Einstellung erfolgt anhand des basalen Thyrotropin-Werts (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, TSH), der bei 1 ± 0,5 mU/l liegen sollte. Bei der gewählten Enddosis sollte die Beschwerdesymptomatik des Patienten berücksichtigt werden; in jedem Fall ist jedoch eine erniedrigte TSH-Konzentration (supprimiertes TSH) durch zu hohe Levothyroxin-Dosen zu vermeiden (Abb. 2). Bei Frauen liegt die komplette T₄-Substitutionsdosis im Allgemeinen zwischen 100 und 150 µg pro Tag und bei Männern zwischen 175 und 200 µg pro Tag. Bei den meisten Patienten liegt jedoch keine so stark ausgeprägte Hypothyreose vor, so dass Levothyroxin-Dosen zwischen 75 und 100 µg pro Tag ausreichend sind. Um Resorptionsstörungen zu vermeiden, sollte Levothyroxin morgens nüchtern etwa 30 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden.

Abb. 2. Die Thyrotropin-Ausschüttung (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, TSH) aus der Adenohypophyse richtet sich nach der Schilddrüsenhormon-Konzentration im Blut: Die Thyrotropin-Ausschüttung wird bei hoher Schilddrüsenhormon-Konzentration gedrosselt, bei niedriger Schilddrüsenhormon-Konzentration gesteigert [nach Mutschler et al. 2008]

TRH: Thyroliberin (Thyreotropin-Releasing-Hormon)

Bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit und bei sehr alten Patienten muss die Levothyroxin-Substitutionstherapie protrahierter erfolgen. Einerseits verbessert Levothyroxin bei Patienten mit Hypothyreose zwar die kardiale Funktion, steigert die kardiale Auswurfleistung, vermindert den systemischen Gefäßwiderstand und das enddiastolische Volumen, andererseits aber steigert es den myokardialen Sauerstoffbedarf und kann dadurch Herzrhythmusstörungen und sogar koronare Ischämien auslösen [7, 42]. Daher erfolgt bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit die Substitutionstherapie mit sehr viel niedrigeren Dosen zwischen 12,5 und 25 µg pro Tag. Die Steigerung der Dosis erfolgt dann in Intervallen von 4 bis 8 Wochen, bis sich das TSH normalisiert hat. Eine langsame Steigerung der Substitution wird ebenfalls empfohlen bei Patienten mit lang bestehender schwerer Hypothyreose, da gelegentlich Psychosen oder Agitationen zu Beginn der Substitutionstherapie beobachtet wurden. Bei älteren Patienten ist darüber hinaus zu bedenken, dass im Allgemeinen der Levothyroxin-Bedarf niedriger liegt als bei jüngeren.

Der wesentliche Parameter in der Kontrolle der Levothyroxin-Therapie ist das Serum-TSH [16]. Die erste Messung erfolgt im Allgemeinen nach (4 bis) 6 Wochen. Das Serum-TSH ist der sensitivste Parameter für eine normale Schilddrüsenfunktion bei Patienten mit einer Hypothyreose und sollte, wie oben beschrieben, im niedrigen Referenzbereich (um 1 mU/l) liegen, in jedem Fall aber nicht erniedrigt bzw. supprimiert sein. Die freie T₄-Konzentration im Serum liegt unter Levothyroxin-Substitutionstherapie im Allgemeinen im oberen Normbereich, während der Serum-T₃-Wert im mittleren Normbereich liegt [25].

Bei Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis erfolgen die Kontrollen im ersten Halbjahr alle 4 bis 6 Wochen, bis eine euthyreote Stoffwechsellage erreicht ist. Anschließend ist eine jährliche Kontrolle der Schilddrüsenfunktion indiziert, um bei fortschreitendem Autoimmunprozess die Levothyroxin-Dosis anpassen zu können.

In der Regel kommt es unter ausreichender Substitution zu einer Rückbildung der hypothyreoten Symptome. Bei schwerer Hypothyreose ist insbesondere initial durch eine Mobilisierung von Flüssigkeit ein Gewichtsverlust nachweisbar [16]. Aufgrund des verbesserten Stoffwechsels kann es jedoch im Verlauf auch über eine Appetitsteigerung zu einer Zunahme des Körpergewichts kommen.

In Einzelfällen kommt es bei Patienten zu mangelnder Rückbildung der hypothyreoten Symptome und Befunde. Sehr selten kann dies ein Hinweis auf eine Schilddrüsenhormon-Resistenz sein. Bei der Schilddrüsenhormon-Resistenz erfolgt die Dosierung der Schilddrüsenhormone ausschließlich nach der klinischen Beschwerdesymptomatik, da aufgrund der Resistenz die TSH- und die Schilddrüsenhormon-Konzentration erhöht sind und wegen des gestörten Regelkreises als Parameter für die Hormonsubstitution nicht verwertbar sind. Sehr viel häufiger liegt ein Compliance-Problem vor [29]. Störungen der Resorption sind ausgesprochen selten.

Mit Nebenwirkungen der Levothyroxin-Therapie ist nicht zu rechnen, sofern der TSH-Wert im unteren Normbereich gehalten wird und in jedem Fall eine Suppression vermieden wird.

Schwangere, die aufgrund einer primären Hypothyreose eine Levothyroxin-Therapie erhalten, haben aufgrund eines erhöhten Körpergewichts und einer höheren Plasmakonzentration an Thyroxin-bindendem Globulin (TBG) einen höheren Bedarf an Levothyroxin. Daher sollten nach Sicherung der Schwangerschaft das Serum-TSH und die Schilddrüsenhormone bestimmt und die Levothyroxin-Dosis angepasst werden [44]. Im Allgemeinen benötigt eine Schwangere täglich zusätzlich 50 µg Levothyroxin. Dieser zusätzliche Bedarf an Levothyroxin kann bereits im zweiten Monat der Schwangerschaft oder erst im sechsten Monat erforderlich sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsenfunktionen bei Schwangeren mit Hypothyreose unumgänglich.

Wenn bei Schwangeren keine ausreichende Substitution erfolgt, kommt es zu einer schweren fetalen Entwicklungsstörung des Skelett- und Nervensystems.

Unter einer Estrogen-Therapie muss die Levothyroxin-Dosis aufgrund einer erhöhten TBG-Konzentration ebenfalls angepasst werden. Im Allgemeinen wird spätestens 12 Wochen nach Beginn der Estrogen-Therapie anhand des Serum-TSH die notwendige Steigerung der Levothyroxin-Dosis abgeschätzt [5].

Verschiedene gastrointestinale Erkrankungen, die zur Malabsorption führen, wie die einheimische Sprue, erfordern ebenfalls eine Anpassung der Levothyroxin-Substitutionsdosis [61].

Da Androgene die TBG-Konzentration senken, muss unter einer Androgen-Therapie die Levothyroxin-Dosis um 25 bis 50% gesenkt werden [47]. Ebenso benötigen hypothyreote Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz nach Nierentransplantation niedrigere T₃-Dosen [58].

Die Resorption von Schilddrüsenhormonen wird ebenfalls durch eine chronische Gastritis oder eine atrophische Gastritis um 22 bis 34% vermindert, insbesondere wenn eine Infektion mit Helicobacter pylori nachweisbar ist [17]. Eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern und eine Eradikation des Helicobacter pylori normalisiert die Schilddrüsenhormon-Resorption nahezu.

Hypothyreote Patienten haben bereits im Stadium der subklinischen Hypothyreose eine gestörte systolische Funktion des Herzens, eine gestörte linksventrikuläre diastolische Funktion in Ruhe und unter Belastung sowie eine gestörte endotheliale Funktion (Übersicht bei [21]). Ferner weisen diese Patienten vermehrt neuropsychiatrische und neuropsychologische Funktionsstörungen auf, wie Depressionen, Antriebsstörungen, Konzentrationsschwäche und allgemeine Störungen kognitiver Funktionen [20]. Daher wird bereits in der Phase der latenten Hypothyreose (signifikant erhöhtes TSH) bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse der Beginn einer niedrig dosierten Levothyroxin-Substitutionsbehandlung empfohlen. Bei diesen Patienten sind im Allgemeinen Levothyroxin-Dosen von 25 bis 50 µg pro Tag ausreichend; in Einzelfällen ist eine Erhöhung auf 75 µg notwendig.

In der Therapie der Hypothyreose ist nach Normalisierung der Schilddrüsenhormon-Parameter T₃ und T₄ der TSH-Wert der wesentliche Parameter für die Beurteilung der Stoffwechsellage. Da sich der Referenzbereich für TSH von 0,3 mU/l bis 3,0 mU/l oder sogar bis 4,0 mU/l erstreckt und damit sich unterer und oberer Wert mindestens um den Faktor 10 unterscheiden, stellt sich die Frage, welcher TSH-Zielwert für den Patienten angestrebt werden sollte. Dabei besteht in der Regel das Problem, dass die ursprünglichen Schilddrüsenparameter vor einer Entwicklung einer Hypothyreose bei dem einzelnen Patienten nicht bekannt sind. In einschlägigen Lehrbüchern wird häufig als Zielwert in der Therapie mit Schilddrüsenhormonen ein TSH um 1,0 ± 0,5 mU/l angegeben. Aber ist dieser Wert für die Gesundheit und das Wohlbefinden aller Hypothyreose-Patienten am günstigsten? In einer Populationsstudie ließ sich eine sehr große individuelle Schwankung von normalen Schilddrüsenparametern nachweisen, die, wie oben beschrieben, Niederschlag in sehr weiten Referenzbereichen findet. Sie wird ursächlich auf eine Kombination von genetischen und Umweltfaktoren zurückgeführt [31]. Diesen in der Bevölkerung stark variierenden Referenzbereichen stehen relativ geringe Schwankungen bei einzelnen Individuen gegenüber. In einer Studie mit 15 gesunden Männern konnten Andersen und Mitarbeiter [4] zeigen, dass die T₄-Werte bei monatlicher Messung über ein Jahr im Gesamtkollektiv im Gegensatz zum einzelnen Probanden stark schwankten. Deshalb kann in der Substitutionstherapie ein TSH-Zielwert um 1,0 ± 0,5 mU/l nur als allgemeiner Richtwert gelten, der entsprechend der klinischen Symptomatik individuell angepasst werden muss.

Grundsätzlich kann die Behandlung einer Hypothyreose mit jedem auf dem Markt verfügbaren Schilddrüsenhormon-Präparat erfolgen. Der durch zwischen Krankenkassen und Industrie geschlossene Rabattverträge bedingte häufigere Wechsel von Schilddrüsenhormon-Präparaten hat jedoch bei einigen zuvor euthyreot eingestellten Patienten zum Auftreten von Symptomen einer Über- oder Unterdosierung geführt. Dies erklärt sich durch Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Schilddrüsenhormon-Präparaten, wie in einzelnen Kasuistiken und klinischen Studien gezeigt wurde [8, 34, 39]. Allerdings konnten in anderen Untersuchungen diese Unterschiede nicht nachgewiesen werden [38]. Aufgrund der bei einigen Patienten bei Wechsel der Hormonpräparate immer wieder auftretenden klinischen Symptome rät deshalb die Amerikanische Schilddrüsengesellschaft von einem Präparatewechsel ab [American Thyroid Association. Thyroid 2004;14:486]. In jedem Fall empfiehlt sie 4 bis 6 Wochen nach Wechsel des Präparats die Bestimmung des TSH-Werts, um gegebenenfalls die Dosierung entsprechend anpassen zu können. Die dadurch zusätzlich induzierten Kosten, vor allem aber das Auftreten klinischer Symptome beim Wechsel von Schilddrüsenhormon-Präparaten, sprechen medizinisch und ökonomisch gleichermaßen gegen den Wechsel von Schilddrüsenhormon-Präparaten.

Jede Form einer durch vermehrte Hormonsynthese bedingten Hyperthyreose wird primär mit den Thiamiden Thiamazol (z. B. Thiamazol Henning®, Thyrozol®), Carbimazol (Carbimazol Henning®) oder Propylthiouracil (Propycil®) behandelt. Thiamide hemmen die Synthese von Schilddrüsenhormonen, indem sie die durch die Schilddrüsenperoxidase katalysierte Iodisation des Tyrosins hemmen und dadurch die Schilddrüsenhormon-Synthese verzögern (Abb. 3 und 4). Propylthiouracil hemmt darüber hinaus die extrathyroidale Deiodination von Levothyroxin zu Triiodthyronin und kann auf diese Weise etwas schneller initial die Serum-T₃-Konzentration senken und damit die Symptome einer Hyperthyreose hemmen [43]. In der Praxis erfolgt in Deutschland die Therapie primär mit Thiamazol oder Carbimazol. Propylthiouracil wird in der Regel nur zur thyreostatischen Therapie in der Schwangerschaft eingesetzt. Dabei ist die Wirkung der Thyreostatika abhängig vom intrathyreoidalen Iodgehalt: Je höher der Iodgehalt, umso größer ist die erforderliche Dosis des Thyreostatikums. Dies erklärt die Tatsache, dass bei Iodmangel geringere Thiamiddosen erforderlich sind und umgekehrt bei Iodkontamination beispielsweise durch iodhaltige Kontrastmittel sehr viel höhere Thyreostatika-Dosen zur Behandlung der Hyperthyreose benötigt werden [1].

Abb. 3. Wirkungsmechanismus der Thiamide Thiamide hemmen die Schilddrüsenperoxidase und damit die Synthese der Schilddrüsenhormone Levothyroxin (T₄) und Triiodthyronin (T₃) [nach Mutschler et al. 2008]

Abb. 4. Synthese, Speicherung und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen in den Epithelzellen der Schilddrüse und im Schilddrüsenkolloid [nach Mutschler et al. 2008] Iodid wird aus dem Blut entgegen einem Konzentrationsgefälle aktiv durch den Natrium-Iodid-Symporter in die Thyreozyten transportiert (Iodination). Durch die Peroxidase wird Iodid zu Iod oxidiert (Iodisation). Iod wird in Tyrosinreste von nicht-iodiertem Thyreoglobulin (TG) eingebaut, es entstehen zunächst Mono- und Diiodverbindungen (MIT, DIT), aus denen oxidativ – wiederum unter Beteiligung der Peroxidase – die iodierten Thyronine gebildet werden (Thyronine = iodfreie Grundsubstanz der Schilddrüsenhormone). Das so gebildete Thyreoglobulin kann im Schilddrüsenkolloid gespeichert werden. Bei Bedarf werden aus dem Thyreoglobulin die Schilddrüsenhormone Levothyroxin (T₄) und Triiodthyronin (T₃) freigesetzt – überwiegend jedoch T₄. T₃ entsteht überwiegend erst in Körpergeweben durch Deiodierung von T₄.

Carbimazol ist ein Prodrug und wird erst im Organismus zu Thiamazol metabolisiert. Deshalb ist der Wirkungseintritt von Carbimazol in der thyreostatischen Therapie der Hyperthyreose verzögert. 15 mg Carbimazol werden zu etwas weniger als 10 mg Thiamazol umgewandelt (die genaue Äquivalenz ist: 10 mg Thiamazol entsprechen 16 mg Carbimazol). Die pharmakologische Wirkungsdauer von Thiamazol beträgt etwa 24 Stunden, so dass die einmalige tägliche Gabe von Thiamazol oder Carbimazol in der Behandlung der Hyperthyreose ausreichend ist [19]. Die Plasmahalbwertszeit von Propylthiouracil ist kürzer, so dass dieses Thyreostatikum 2- bis 3-mal pro Tag verabreicht werden muss. Die Dosierung von Thiamazol, Carbimazol und Propylthiouracil ist in Tabelle 2 wiedergegeben.

Die Initialdosis der thyreostatischen Therapie richtet sich im Wesentlichen nach der Schwere der Hyperthyreose, das heißt dem klinischen Bild und den peripheren Schilddrüsenhormon-Konzentrationen. Berücksichtigt wird ferner das Ausmaß des Iodmangels, da die Wirkung dieser Thyreostatika durch hohe intrathyreoidale Iodkonzentrationen beeinträchtigt wird. Zur Initialtherapie sind im Allgemeinen bei leichter Hyperthyreose 10 bis 15 mg Thiamazol ausreichend, bei mittelschwerer klinischer Hyperthyreosesymptomatik 20 bis 30 mg und nur bei schwerer Hyperthyreose 40 mg, bei Iodkontamination gegebenenfalls noch höhere Thiamazoldosen. Propylthiouracil wird im Allgemeinen nur in der Schwangerschaft gegeben und beim Auftreten von leichten Nebenwirkungen (Exanthem, Arthralgien) unter der Gabe von Thiamazol oder Carbimazol, da es nur bei einem kleineren Teil der Patienten zu einer Kreuzallergie zwischen Thiamazol und Propylthiouracil kommt. Bei Agranulozytose oder anderen schweren Nebenwirkungen der Thyreostatikatherapie ist auch Propylthiouracil kontraindiziert. Alternative ist eine Therapie mit Perchlorat (Irenat®) oder (besser) eine unmittelbare ablative Therapie (Operation, Radioiodtherapie).

Perchlorat hemmt den Natriumiodidsymporter, der Iodid gleichzeitig mit Natrium aktiv in die Schilddrüse transportiert (Abb. 4). Die thyreostatische Wirkung von Perchlorat beruht also auf einer Iodidverarmung der Schilddrüse, so dass der thyreostatische Effekt erst sehr verzögert auftritt [27]. Bei der Iod-induzierten Hyperthyreose ist die Gabe von Perchlorat im Allgemeinen nicht sinnvoll, da die Schilddrüse bereits massiv mit Iodid überschwemmt ist (Ausnahme ist die Amiodaron-induzierte Hyperthyreose, da Amiodaron [z. B. Cordarex®] im Fettgewebe gespeichert wird und das freigesetzte Iodid kontinuierlich in die Schilddrüse aufgenommen werden kann). Die Perchlorat-Therapie ist im Allgemeinen keine Dauertherapie, da es unter Perchlorat ebenfalls zu schweren Nebenwirkungen (Agranulozytose) kommen kann. Sie sollte nur von einem erfahrenen Arzt eingeleitet und kontrolliert werden.

Leichte Nebenwirkungen von Thiamiden wie Juckreiz und leichte Hautrötungen sind meist harmlos und treten häufig nur vorübergehend auf [65]. Bei einem ausgeprägten Exanthem ist ein Therapieversuch mit Propylthiouracil indiziert. Nebenwirkungen unter thyreostatischer Therapie treten im Allgemeinen nur in den ersten drei Monaten auf und sind dosisabhängig, so dass die thyreostatische Therapie mit einer möglichst niedrigen Dosis durchgeführt werden sollte. Schwerwiegende Nebenwirkungen der thyreostatischen Therapie sind Blutbildveränderungen (Agranulozytose, Thrombozytopenie und Panzytopenie) und eine cholestatische Hepatopathie. Diese vorwiegend unter höher dosierter thyreostatischer Therapie auftretenden Nebenwirkungen machen einen sofortigen Abbruch der thyreostatischen Therapie erforderlich.

Bis zum Erreichen der Euthyreose sind Kontrollen der Schilddrüsenfunktion in 2- bis 3-wöchigen Abständen indiziert, danach in 6- bis 12-Wochen-Abständen. Kontrolliert werden in den ersten Wochen nur das freie T₃ und das freie T₄; das basale TSH sollte frühestens nach 4 bis 6 Wochen kontrolliert werden. Wichtig ist es, im ersten Vierteljahr der thyreostatischen Therapie auch das Blutbild und die Leberenzyme mitzubestimmen. Nach Normalisierung der Schilddrüsenhormon-Konzentrationen wird bei Anstieg des TSH in den mittleren Normbereich mit einer Reduktion der thyreostatischen Dosis begonnen. Bei geringer Patientencompliance und bei Patienten, für die häufigere Kontrollen der Schilddrüsenfunktion nicht möglich sind, kann im Verlauf mit einer Kombinationstherapie mit Levothyroxin begonnen werden. Die Kombinationstherapie aus Thyreostatikum und Levothyroxin führt zu einer etwas stabileren Stoffwechsellage und verhindert ein Absinken in den hypothyreoten Bereich. Allerdings werden bei dieser Therapie etwas höhere Thyreostatikadosen benötigt [50].

Alle Formen einer Autoimmunthyreoiditis können passager zu einer Hyperthyreose führen, die allerdings bei der Hashimoto-Thyreoiditis nur selten diagnostiziert wird. Bei einer atrophischen Thyreoiditis, dem Endstadium einer Autoimmunthyreoiditis, liegt im Allgemeinen eine hypothyreote Stoffwechsellage vor [13]. Die für die Hashimoto-Thyreoiditis typischen Anti-TPO- und Anti-Thyreoglobin-Antikörper können negativ sein (ausgebrannte Thyreoiditis).

In der Phase der Hyperthyreose ist das TSH supprimiert und das freie T₃ und T₄ erhöht nachweisbar. Da die Hyperthyreose auf Gewebedestruktionen zurückzuführen ist und in der Schilddrüse mehr T₄ als T₃ synthetisiert wird, ist in dieser Phase die T₄-Konzentration überproportional erhöht. Klinisch sind die hyperthyreoten Symptome meist leicht ausgeprägt.

Hohe Anti-TPO-Antikörper-Konzentrationen sind bei mehr als 90% aller Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis nachweisbar; hohe Anti-Thyreoglobulin-Antikörper finden sich dagegen nur bei bis zu 50% dieser Patienten.

In der euthyreoten Phase sind die Anti-TPO- und Anti-Thyreoglobin-Antikörper bei normalem TSH und normalen peripheren Schilddrüsenhormon-Konzentrationen erhöht. In zwei Studien wurden Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis bereits in dieser Phase mit Schilddrüsenhormonen behandelt [53]. Ob dies die Entwicklung einer Hypothyreose aufhalten kann, ist nicht gesichert und daher ist diese Therapie außerhalb von wissenschaftlichen Studien nicht indiziert.

In der Phase der subklinischen oder latenten Hypothyreose (erhöhtes TSH bei normalen freien T₃ und T₄) kann die Indikation zur Aufnahme der Schilddrüsenhormon-Therapie gegeben sein. Gesichert ist, dass bei einem TSH >10 mU/l und hohen Schilddrüsenautoantikörpern ein großer Anteil der Patienten innerhalb von zehn Jahren eine manifeste Hypothyreose entwickelte [36]. Daher sollte die Indikation zur Behandlung mit Levothyroxin von der Höhe der TSH-Konzentration und den Beschwerden des Patienten abhängig gemacht werden. Ein weiteres Argument für eine Schilddrüsenhormon-Behandlung bei subklinischer Hypothyreose bei Hashimoto-Thyreoiditis sind eine Hypercholesterolämie und das erhöhte kardiovaskuläre Risiko [30]. In Abhängigkeit vom Alter des Patienten, einer eventuell bestehenden koronaren Herzkrankheit und der persönlichen Empfindlichkeit wird diese Substitution im Allgemeinen mit 25 bis 50 µg/Tag Levothyroxin begonnen. Ziel der Substitutionstherapie ist eine Normalisierung der Schilddrüsenfunktionsparameter.

Unter Substitutionstherapie erfolgt im Allgemeinen die Kontrolle der peripheren Schilddrüsenhormone nach 2 bis 3 Wochen; eine Kontrolle des TSH ist frühestens nach 4 bis 6 Wochen indiziert. Langfristig sollte die Schilddrüsenfunktion bei allen Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis mindestens einmal jährlich erfolgen, um bei weiterer Destruktion der Schilddrüse die Substitutionsdosis entsprechend anpassen zu können. Darüber hinausgehende Kontrollen sind bei klinischen Beschwerden, TSH im oberen Referenzbereich und bei fortschreitender Volumenreduktion der Schilddrüse erforderlich.

In klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass die Gabe von Selen (200 µg Natriumselenit bzw. Selenmethionin täglich peroral) den Autoimmunprozess möglicherweise positiv beeinflussen kann [23, 26]. Beide Studien zeigten einen Abfall der Titer der Schilddrüsenautoantikörper in der Mehrzahl der mit Selen behandelten Patienten. Ob aber der Autoimmunprozess gestoppt werden beziehungsweise bei euthyreoter Hashimoto-Thyreoiditis die Entwicklung einer Hypothyreose gehemmt werden kann, ist noch unklar.

Zwei kürzlich publizierte Studien weisen allerdings auf ein erhöhtes Diabetes-Risiko bei hohen Selen-Serumkonzentrationen hin [9, 57]. Bleys et al. fanden bei 8876 Erwachsenen eine positive Korrelation zwischen der Selen-Serumkonzentration und der Prävalenz eines Diabetes mellitus Typ 2. Stranges et al. berichteten über eine prospektiv randomisierte Studie bei 1202 Tumorpatienten, in der es unter der Einnahme von täglich 200 µg Selen im Durchschnitt über 7,7 Jahre in der Verum-Gruppe im Vergleich zur Plazebo-Gruppe zu einer signifikant höheren Diabetes-Inzidenz gekommen war. Trotz methodischer Einwände besonders gegen die zuletzt zitierte Studie bleibt der Verdacht eines erhöhten Diabetes-Risikos unter Selen-Behandlung, so dass diese Zusatztherapie nicht empfohlen werden kann, solange entsprechende Studien aus Deutschland (niedrigere Selen-Konzentrationen) fehlen.

Die Postpartum-Thyreoiditis ist eine Autoimmunerkrankung, die bei genetischer Disposition bei bis zu 10% der Frauen innerhalb der ersten Monate nach der Geburt auftritt [49]. Ähnlich wie bei der Hashimoto-Thyreoiditis findet sich eine lymphozytäre Infiltration der Schilddrüse. Die Erkrankung tritt meist auf bei Frauen, die hohe TPO-Autoantikörper im 1. Trimester der Schwangerschaft aufweisen, während sie bei Frauen ohne nachweisbare TPO-Antikörper nahezu unbekannt ist. Häufiger ist sie ferner bei Frauen mit pluriglandulären Autoimmunerkrankungen und in diesem Rahmen bei einem Diabetes mellitus Typ 1. Ebenso häufig ist sie bei familiärer Disposition für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse.

Klinisch ist die Postpartum-Thyreoiditis gekennzeichnet durch hyper- und/oder hypothyreote Phasen (Abb. 5). Eine kürzliche Metaanalyse von 371 Episoden einer Postpartum-Thyreoiditis, beschrieben in 13 Studien, ergab die Prävalenz einer Hypothyreose ohne vorausgegangene Hyperthyreose in 43% der Fälle, eine Hyperthyreose in 32% der Fälle und in 25% der Fälle zunächst eine Hyperthyreose, gefolgt von einer Hypothyreose [56].

Abb. 5. Mögliche Änderungen der Schilddrüsenfunktion im Verlauf einer Postpartum-Thyreoiditis

Blau: Verlauf von euthyreoter über hyperthyreote zur euthyreoten Stoffwechsellage; gelb: Verlauf von euthyreoter Stoffwechsellage über hyperthyreote zur hypothyreoten zur euthyreoten Stoffwechsellage; rot: Verlauf von der euthyreoten zur hypothyreoten zur euthyreoten Stoffwechsellage; grün: Verlauf von der euthyreoten zur hypothyreoten zur bleibenden hypothyreoten Stoffwechsellage [nach Othman et al., 1990]

Hyperthyreote Symptome sind häufig leicht ausgeprägt und werden gelegentlich erst retrospektiv bei Entstehung einer nachfolgenden Hypothyreose diagnostiziert. Andererseits können auch die hypothyreoten Symptome leicht ausgeprägt sein und nicht selten wird die Diagnose aufgrund der nicht ausgeprägten Symptomatik überhaupt nicht gestellt. Die hyperthyreote Phase der Postpartum-Thyreoiditis tritt im Allgemeinen zwischen dem zweiten und zehnten Monat post partum auf. Typisch sind Herzklopfen, Müdigkeit, Hitzeintoleranz und Nervosität. Die Häufigkeit einer asymptomatischen Hyperthyreose wird auf etwa ein Drittel geschätzt. Unbehandelt kommt es zur Rückbildung der Symptomatik im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 3 Monaten. Diagnostisch finden sich ein erniedrigtes TSH bei erhöhten freien Schilddrüsenhormonen und signifikant erhöhte TPO-Autoantikörpertiter bei gleichzeitig negativen TSH-Rezeptor-Antikörpern. Differenzialdiagnostisch ist ein Morbus Basedow abzugrenzen, der allerdings 20-mal seltener im ersten Jahr nach der Geburt als eine Postpartum-Thyreoiditis auftritt.

Die hypothyreote Phase einer Postpartum-Thyreoiditis tritt im Allgemeinen zwischen dem zweiten und zwölften Monat nach der Geburt auf und ist klinisch charakterisiert durch sehr unspezifische Symptome wie mangelnde Energie, allgemeine Inappetenz, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen sowie trockene Haut. Laborchemisch finden sich ein erhöhtes TSH, erniedrigte Konzentrationen freier Schilddrüsenhormone und signifikant erhöhte TPO-Autoantikörper. Eine mehr als ein Jahr post partum auftretende Hypothyreose wird nicht mehr als Postpartum-Thyreoiditis klassifiziert. Obwohl die meisten Frauen mit einer Postpartum-Thyreoiditis ein Jahr nach der Geburt wieder euthyreot sind, zeigen Langzeit-Follow-up-Studien eine erhöhte Prävalenz einer permanenten Hypothyreose. Prospektive Studien haben eine Prävalenz einer Hypothyreose von 23 bis 29% 3,5 bis 8,7 Jahre post partum nachgewiesen [52].

Da die Symptome einer Hyperthyreose meist sehr leicht ausgeprägt sind, ist im Allgemeinen eine Behandlung nicht erforderlich. Bei ausgeprägterer Symptomatik ist zur Besserung der Symptome, wie Herzklopfen, Unruhe und Nervosität, die Gabe eines Betablockers indiziert. Eine thyreostatische Medikation ist nicht sinnvoll, da die Hyperthyreose durch eine destruktive Thyreoiditis und die daraus resultierende Freisetzung von Schilddrüsenhormonen bedingt ist. Während der Stillzeit ist eine möglichst niedrige Dosierung des Betablockers vorzuziehen.

Wegen einer Hypothyreose wird etwa ein Drittel aller Frauen mit einer Postpartum-Thyreoiditis (Variation in den oben genannten 13 Studien 13 bis 73%) mit Levothyroxin behandelt. Wenn bereits Symptome vorliegen, ist schon in der Phase einer subklinischen Hypothyreose (erhöhtes TSH und normale Schilddrüsenhormon-Konzentrationen) die Aufnahme einer Schilddrüsenhormon-Substitution in niedrigen Dosen (12,5 bis 25 µg Levothyroxin) sinnvoll. Sollte die betroffene Frau während der hypothyreoten Phase der Postpartum-Thyreoiditis wieder schwanger werden, ist eine Erhöhung der Levothyroxin-Dosis notwendig, um die Gefahr eines Aborts und Schäden für das Kind zu verhindern.

Auch wenn nach einem Jahr post partum wieder eine euthyreote Stoffwechsellage erreicht ist, sind weitere Kontrollen der Schilddrüsenfunktion zumindest in jährlichen Abständen notwendig, um die Entwicklung einer bleibenden Hypothyreose rechtzeitig zu erkennen [49].

Verschiedene Medikamente können zur Entwicklung einer Autoimmunthyreoiditis oder einer entzündlich destruierenden Thyreoiditis führen.

Das Antiarrhythmikum Amiodaron kann aufgrund seines hohen Iodidgehalts von mehr als 30% sowohl eine Iod-induzierte Hyperthyreose (besonders in Iodmangelgebieten) als auch eine durch Iodexzess induzierte Hypothyreose (besonders in Gebieten mit guter Iodversorgung) verursachen (Tab. 3). Ferner kann das Medikament eine destruierende entzündliche Thyreoiditis hervorrufen, die eine Therapie mit Glucocorticoiden erforderlich macht. Während die durch Amiodaron induzierte Hyperthyreose in unseren Breiten besonders bei älteren Patienten mit Autonomie auftritt, ist die Amiodaron-induzierte Hypothyreose in Gebieten mit ausreichender Iodversorgung besonders bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsen-Autoimmunität zu finden [48]. Die durch Amiodaron induzierte Hyperthyreose Typ I ist wie jede Iod-induzierte Hyperthyreose durch eine exzessive Synthese von Schilddrüsenhormonen bedingt und besonders häufig bei präexistenter subklinischer Hyperthyreose. Beim Typ II der Amiodaron-induzierten Hyperthyreose findet sich dagegen eine inflammatorische Destruktion der Schilddrüse, die zur Freisetzung von Schilddrüsenhormonen aus den zerstörten Follikeln führt.

Die Typ-I-Hyperthyreose wird hoch dosiert mit Thiamazol (60 bis 120 mg) behandelt. Aufgrund der Rückverteilung von Amiodaron ist auch die Gabe von Perchlorat zur Hemmung der Iodidaufnahme der Schilddrüse sinnvoll. Als Ultima Ratio ist bei schwerer medikamentös nicht beherrschbarer Iod-induzierter Hyperthyreose die Thyreoidektomie indiziert, die gerade bei wegen Herzrhythmusstörungen mit Amiodaron behandelten Patienten risikoärmer ist als eine persistierende schwere Hyperthyreose.

Die Typ-II-Hyperthyreose wird hoch dosiert mit Glucocorticoiden behandelt; eine thyreostatische Therapie ist nicht indiziert. Eine symptomatische Therapie mit Betablockern kann die Hyperthyreosesymptome mildern [48].

Das in der Onkologie und der Gastroenterologie eingesetzte Zytokin Interferon alfa (Roferon®-A, IntronA®) kann bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsenautoimmunität, aber auch bei bis zu 15% von Patienten ohne vorher nachweisbare Schilddrüsen-Autoantikörper (TPO-Antikörper, Thyreoglobin-Antikörper) eine Autoimmunthyreoiditis induzieren [45]. Es kann sowohl zur Entwicklung einer subklinischen oder manifesten Hyperthyreose im Sinn eines Morbus Basedow als auch zu einer Autoimmun-Hypothyreose kommen [6]. Ebenso wie bei der Therapie mit Amiodaron gibt es auch seltene Formen einer destruierenden entzündlichen Thyreoiditis. Aufgrund des höheren Risikos für die Entwicklung einer Schilddrüsendysfunktion ist es insbesondere bei Patienten mit familiärer Disposition wichtig, vor Beginn einer Zytokin-Therapie TSH-Rezeptor- und TPO-Antikörper zu messen, um bei hohen TPO-Antikörpertitern die Entwicklung einer Schilddrüsendysfunktion rechtzeitig zu erkennen (TSH-Rezeptor-Antikörpertiter sind bei der Zytokin-induzierten Autoimmunthyreoiditis nur selten erhöht) [60].

Wenn diese Patienten einen Morbus Basedow entwickeln, erfolgt eine thyreostatische Therapie in üblicher Weise. Bei Entwicklung einer entzündlich destruierenden Thyreoiditis wird die hyperthyreote Symptomatik symptomatisch mit Betablockern behandelt und insbesondere beim ausgeprägten Prozess eine Glucocorticoid-Therapie durchgeführt (vergleiche Typ-II-Hyperthyreose unter Amiodaron-Therapie). Die Hypothyreose wird durch eine Schilddrüsenhormon-Substitution behandelt. Wegen der meist sehr viel schwerwiegenderen onkologischen oder hepatischen Erkrankung ist ein Abbruch der Zytokin-Therapie bei Entwicklung einer Schilddrüsenfunktionsstörung im Allgemeinen nicht indiziert. Für den Verlauf gilt das gleiche wie für alle anderen Formen der Autoimmunthyreoiditis: Auch bei Erreichen der Euthyreose nach Absetzen der Zytokin-Therapie ist aufgrund bleibender Schäden durch den Autoimmunprozess mit Späthypothyreosen zu rechnen.

Lithium (Quilonum®, Hypnorex^® retard) kann besonders bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsenautoimmunität zu subklinischen oder manifesten Hypothyreosen oder einer Hyperthyreose führen. Bei bis zu einem Drittel der Patienten kann es unter einer Therapie mit Lithiumsalzen zu einem Anstieg von Schilddrüsenautoantikörpertitern kommen [40]. Diagnostik und Therapie entsprechen dem Vorgehen bei den anderen Formen der Autoimmunthyreoiditis.

Die subakute Thyreoiditis de Quervain, im englischen Sprachgebrauch häufig auch nur als schmerzhafte subakute Thyreoiditis bezeichnet, ist eine selbstlimitierende entzündliche Erkrankung. Sie ist die häufigste Ursache einer schmerzhaften Schilddrüsenerkrankung [51]. Häufig geht der Thyreoiditis de Quervain eine Infektion der oberen Atemwege und eine Bronchitis voraus. Statistisch tritt die Erkrankung vorwiegend im Sommer auf und korreliert mit der Infektion mit Enteroviren [46]. Daher wird eine Virusinfektion als mögliche Ursache angenommen, aber letztlich ist die Ursache noch unbekannt [62].

Entsprechend der infektiösen Genese beginnt die subakute Thyreoiditis häufig mit allgemeinen Infektionszeichen wie Myalgien, einer Pharyngitis, erhöhter Temperatur und allgemeiner Abgeschlagenheit [37]. Charakteristisch ist die außerordentlich schmerzhafte Schilddrüse, die leicht geschwollen ist. Nicht selten entwickeln die Patienten auch Fieber. Aufgrund der destruierenden Entzündung kommt es zu einer Ausschüttung von Schilddrüsenhormonen und infolgedessen klinisch zu hyperthyreoten Symptomen. Bei den meisten Patienten kommt es nach einigen Wochen der Hyperthyreose zur Ausbildung von hypothyreoten Symptomen (die einer Hyperthyreose häufig folgende Hypothyreose basiert auf einer entzündungsbedingten Hemmung der Schilddrüsenhormonsynthese) [37]. Üblicherweise normalisiert sich jedoch bei 95% der Patienten innerhalb eines Jahres die Schilddrüsenfunktion; nur weniger als 5% bleiben permanent hypothyreot. Bei bis zu 2% kommt es zu einem Rezidiv der Thyreoiditis de Quervain.

Laborchemisch imponieren eine deutlich erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit sowie ein ebenso erhöhtes C-reaktives Protein. Aufgrund der Freisetzung von T₃ und T₄ sind die peripheren Schilddrüsenhormone in den hyperthyreoten Bereich erhöht und entsprechend die Serum-TSH-Konzentration erniedrigt oder supprimiert (Abb. 6). Die Schilddrüsenautoantikörper liegen gewöhnlich im Normbereich [62].

Abb. 6. Serum-Thyrotropin(TSH)-Konzentration, Serum-Levothyroxin(T₄)-Konzentration und ¹²³Iodid-Aufnahme im zeitlichen Verlauf einer Thyreoiditis de Quervain [mod. nach 37]

Die Therapie der Thyreoiditis de Quervain ist symptomatisch und zielt darauf, die Beschwerden zu lindern. Bei leichten Formen mit nur geringen Schmerzen reicht häufig Acetylsalicylsäure (z. B. Aspirin®) in einer Dosierung von täglich 500 bis 1000 mg oder ein nichtsteroidales Antirheumatikum (z. B. 2- bis 3-mal 50 mg Diclofenac [z. B. Voltaren®]). Bei schwererer Schmerzsymptomatik sind niedrige bis höhere Dosen von Glucocorticoiden, beispielsweise 20 bis 60 mg Prednisolon (z. B. Decortin® H) täglich erforderlich. Unter Glucocorticoiden kommt es zum schnellen Nachlassen der Schmerzsymptomatik. Die Therapie sollte über 4 bis 6 Wochen fortgeführt und dann reduziert werden. Häufig ist aber auch eine höher dosierte Glucocorticoid-Therapie über ein halbes oder sogar ein Jahr erforderlich. Bei persistierender Schmerzsymptomatik ist als Ultima Ratio nach mehr als einjähriger Glucocorticoid-Therapie ohne entsprechende Ausheilung der Erkrankung bzw. Rückbildung der Entzündung eine Schilddrüsenresektion zu empfehlen.

Da die transiente Hyperthyreose bei einer Thyreoiditis de Quervain nicht durch eine Mehrproduktion von Schilddrüsenhormonen bedingt ist, ist auch eine thyreostatische Therapie nicht sinnvoll. Die hyperthyreote Symptomatik wird durch Betablocker-Gabe behandelt. Transiente hypothyreote Phasen sind meist sehr leicht ausgeprägt und bedürfen keiner Therapie. Bei den wenigen Patienten, die eine permanente Hypothyreose entwickeln, wird mit einer Schilddrüsenhormon-Substitution begonnen.

Entsprechend der Genese erfolgt die Therapie der akuten bakteriellen Thyreoiditis mit einem Antibiotikum entsprechend Antibiogramm bzw. Resistenzbestimmung.

Die invasiv-fibrosierende und lokal destruierende Riedel-Thyreoiditis (eisenharte Struma) ist eine Rarität [28, 63]. Sie betrifft überwiegend Frauen (Frauen:Männer = 3:1) mittleren Alters (im Mittel 51 Jahre) und führt regelmäßig zu einer kompletten Zerstörung des Schilddrüsengewebes mit fibrosierender Proliferation in die umliegenden Halsweichteile. Typischerweise präsentiert sich die Riedel-Thyreoiditis als eine asymmetrisch wachsende Struma mit zunehmender lokaler Kompression. Die Behandlung erfolgt primär chirurgisch. Peri- und postoperativ kann die Gabe von Glucocorticoiden (20–60 mg/Tag Prednisolon) Drucksymptome lindern und die Proliferation verzögern.

Eine akute Strahlenthyreoiditis entwickelt sich nach einer hoch dosierten Radioiodtherapie oder einer externen Bestrahlung der Halsregion. Bei meist milder Symptomatik wird sie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z.B. 50–100 mg Diclofenac) und bei schwerem Verlauf mit 20 bis 100 mg Prednisolon pro Tag therapiert [18].

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Prof. Dr. med. Karl-Michael Derwahl, Klinik für Innere Medizin, St. Hedwig Kliniken GmbH, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charite, Universitätsmedizin Berlin, Große Hamburger Str. 5–11, 10115 Berlin, E-Mail: m.derwahl@alexius.de