Einfluss genetischer Polymorphismen auf den Therapieerfolg?

Langwirksame Beta-2-Sympathomimetika kombiniert mit inhalierbaren Glucocorticoiden sind ein etabliertes Therapieprinzip bei Asthma bronchiale. Allerdings weiß man, dass es große interindividuelle Unterschiede beim Ansprechen auf Beta-2-Sympathomimetika gibt. Diskutiert wird, ob diese Schwankungen auf Unterschiede im Beta-2-Adrenozeptor(ADRB2)-Gen zurückzuführen sind. Der Beta-2-Adrenozeptor wird auf der glatten Muskulatur der Bronchien exprimiert und ist die Zielstruktur der Beta-2-Sympathomimetika. Die Stimulation des Rezeptors führt zur Bronchodilatation. Polymorphismen des ADRB2-Gens, die zu einer Modifikation der Zielstrukturen führen, könnten daher einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Beta-2-Sympathomimetika haben. Mehrere Varianten im ADRB2-Gen sind bekannt – besondere Beachtung finden Einzel-Nukleotid-Polymorphismen, die zum Austausch von Aminosäuren in Position 16 und 27 führen (Gly16Arg, Gln27Glu).

Einige Studien haben gezeigt, dass homozygote Träger von Arginin an Position 16 (Arg/Arg) weniger von einer Therapie mit den Beta-2-Sympathomimetika Salbutamol und Salmeterol profitieren als Personen mit dem Genotyp Gly/Gly.

Da Beta-2-Sympathomimetika in der Asthma-Therapie eine große Rolle spielen und mögliche negative Aspekte der Behandlung entsprechend von großer Relevanz wären, wurden die Ergebnisse zweier großer randomisierter Studien hinsichtlich eines möglichen Einflusses von ADRB2-Polymorphismen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie aus Beta-2-Sympathomimetika und inhalierbaren Glucocorticoiden analysiert.

Die Ergebnisse folgender Studien gingen in die Analyse ein:

Studie 1 war eine 6 Monate dauernde randomisierte, doppelblinde Studie, an der 2250 Asthma-Patienten teilnahmen. Sie erhielten entweder:

• 160 µg Budesonid in Kombination mit 4,5 µg Formoterol (Symbicort^ Turbohaler^ 160/4,5 µg) 2×/d als Dauermedikation und Budesonid + Formoterol als Bedarfsmedikation oder
• 320 µg Budesonid und 9 µg Formoterol (Symbicort^ Turbohaler^ 320/9 µg) 2×/d als Dauermedikation und Terbutalin (z. B. Aerodur^ Turbohaler^) als Bedarfsmedikation oder
• 50 µg Salmeterol und 250 µg Fluticason (z. B. Viani^ 50 µg/250 µg Diskus) 2×/d als Dauermedikation und Terbutalin (z. B. Aerodur^ Turbohaler^) als Bedarfsmedikation.

Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum Auftreten der ersten schweren Asthma-Exazerbation.

Studie 2 war eine 7 Monate dauernde randomisierte, offene Studie mit 405 Asthma-Patienten. Sie bekamen entweder eine bedarfsadaptierte Dosierung von Budesonid und Formoterol oder die Fixkombination Budesonid und Formoterol 320 µg/9 µg 2×/d bzw. Salmeterol und Fluticason 50 µg/250 µg 2×/d jeweils für 7 Monate.

Primärer Endpunkt dieser Studie war die Asthma-Kontrolle, gemessen an der Anzahl der Exazerbationen, der Zeitdauer bis zum Auftreten der ersten Exazerbation und dem Prozentsatz der Studienteilnehmer mit mindestens einer Exazerbation während des Studienzeitraums.

Nach Beendigung der Studien erfolgte die Genotypisierung der Studienteilnehmer. Anschließend wurden die Studienergebnisse auf einen möglichen Zusammenhang mit ADRB2-Polymorphismen ausgewertet.

In Studie 1 konnte kein Zusammenhang zwischen dem ADRB2-Polymorphismus und der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie aus langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (Formoterol oder Salmeterol) und inhalierbaren Glucocorticoiden festgestellt werden. Der ADRB2-Genotyp hatte weder Einfluss auf die Zeit bis zum ersten Auftreten einer Exazerbation noch auf die Häufigkeit schwerer Exazerbationen. Bei den Patienten mit dem Genotyp Gly/Gly hatten 12% (99 von 833) schwere Exazerbationen, bei den Patienten mit Gly/Arg 11% (110 von 1028) und bei den Patienten mit Arg/Arg 9% (32 von 361). Auch bei den sekundären Endpunkten Einsekundenkapazität (FEV₁), Bedarf an Zusatzmedikation und Anzahl nächtlicher Asthmaanfälle ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit vom Genotyp.

In Studie 2 konnte ebenfalls kein Effekt des ADRB2-Genotyps auf die Häufigkeit von Exazerbationen nachgewiesen werden (9% bei Gly/Gly, 8% bei Gly/Arg und 9% bei Arg/Arg). Bei den sekundären Endpunkten verhielt es sich ebenso.

Es konnte kein pharmakogenetischer Effekt von Variationen im ADRB2-Gen auf die Wirksamkeit und Sicherheit von inhalierbaren Glucocorticoiden kombiniert mit langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika gezeigt werden. Daher sollte diese Kombination Asthma-Patienten mit entsprechender Indikation unabhängig von ihrem Genotyp weiterhin verordnet werden.

Bleecker ER, et al. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to longacting β2-agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two randomised studies. Lancet 2007;370:2118–25.