Chronisch-myeloische Leukämie

Frühzeitige Umstellung bei Imatinib-Resistenzen


Dr. Petra Jungmayr, Esslingen

In den letzten zehn Jahren haben Tyrosinkinase-Inhibitoren die Behandlungserfolge bei einer chronisch-myeloischen Leukämie (CML) wesentlich verbessert. Durch die Hemmung der krankheitsverursachenden BCR-ABL-Kinase steht erstmals eine zielgerichtete, orale Therapie zur Verfügung, mit der hohe Überlebensraten und vielfach progressionsfreie Krankheitsverläufe erzielt werden können. Resistenzentwicklungen und Unverträglichkeiten erfordern ein rasches Umstellen der Therapie. Dies wurde bei einer Pressekonferenz der Firma Bristol-Myers Squibb anlässlich der Jahrestagung der DGHO im Oktober 2008 in Wien diskutiert.

Die Einführung von Imatinib (Glivec®) im Jahr 2001 und als Primärtherapie im Jahr 2003 führte erstmals zu einer deutlich verbesserten Prognose von CML-Patienten. Jedoch sprechen nicht alle Patienten dauerhaft auf eine Erstlinientherapie mit Imatinib an. Neben Intoleranzen treten vor allem in den ersten drei Jahren der Behandlung Resistenzen gegenüber Imatinib auf. Die wichtigsten molekularen Veränderungen, die zu einer klonalen Evolution Imatinib-resistenter Zellen führen, sind:

  • Mutationen im BCR-ABL-Protein,
  • BCR-ABL-Genamplifikationen und
  • eine Hochregulation BCR-ABL-unabhängiger Signalwege.

Mit Hilfe neuer Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI der zweiten Generation) sollen Resistenzen überwunden und Alternativen bei Unverträglichkeiten geschaffen werden.

Multikinase-Inhibitor Dasatinib

Dasatinib (Sprycel™) hemmt mehrere Rezeptortyrosinkinasen (BCR-ABL, SRC, PDGFR-α und -β, c-KIT) und wird zur Behandlung der CML nach Versagen von Imatinib eingesetzt. Dasatinib bindet mit einer um den Faktor 325 höheren Affinität als Imatinib an das aktive Zentrum der BCR-ABL-Kinase und weist keine Kreuzresistenz gegenüber Imatinib auf, da sich die jeweiligen Bindungsregionen unterscheiden. Dasatinib ist bis auf eine Ausnahme (T315I-Mutante) auch bei Imatinib-Resistenzen wirksam. Im Gegensatz zu Imatinib erfolgt die Hemmung der Tyrosinkinase mit Dasatinib sowohl in der inaktiven als auch in der aktiven Konformation. Die klinischen Studien mit Dasatinib werden im START-Studienprogramm (SRC/ABL tyrosin kinase inhibition activity research trial) (Tab. 1) koordiniert und ausgewertet.

Tab. 1. Das Studienprogramm zu Dasatinib

Studienname

Klinische Phase

Studienansatz

START-C

II

Dasatinib in chronischer CML-Phase

START-R

II

Dasatinib vs. Imatinib-Dosiseskalation auf 800 mg
in chronischer CML-Phase

START-A

II

Dasatinib in akzelerierter CML-Phase

START-B

II

Dasatinib in CML-Blastenphase (myeloisch oder lymphoid)

START-L

II

Dasatinib in Ph+ALL und lymphoider CML-Blastenkrise

Early intervention

Metaanalyse

Einfluss eines frühen Behandlungsbeginns mit Dasatinib

Studie 034

III

Vergleich Dasatinib 100 mg täglich vs. 50 mg zweimal täglich vs. 70 mg zweimal täglich vs. 140 mg täglich in chronischer CML-Phase

Studie 035

III

Vergleich Dasatinib 140 mg täglich vs. 70 mg zweimal täglich in akzelerierter, lymphoider und myeloischer Blastenkrise der CML sowie bei der Ph+ALL

Neben dem START-Studienprogramm, welches aus fünf großen, nicht verblindeten Phase-II-Studien zum Einsatz von Dasatinib bei CML und Ph+ALL besteht, liegen mit den Phase-III-Studien (Studie 034 und Studie 035) auch Untersuchungen zur Dosisoptimierung vor. Die Metaanalyse „Early intervention“ untersuchte retrospektiv den Einfluss eines frühen Behandlungsbeginns mit Dasatinib.

Aktuelle Auswertungen des START-Studienprogramms

Im Rahmen der jeweiligen Zweijahres-Auswertungen des START-Studienprogramms konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Dasatinib in allen Phasen der CML-Erkrankung lang anhaltende hämatologische und zytogenetische Remissionen erzielte (Tab. 2). Gleiches gilt für das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Gesamtüberlebensrate. So lag das Gesamtüberleben in der chronischen Phase bei 100% (Imatinib-intolerante Patienten) bzw. 92% (Imatinib-resistente Patienten) und in der akzelerierten Phase bei 72%. In der Blastenkrise betrug die mediane Gesamtüberlebensdauer bei myeloischen Blasten 11,8 Monate, bei lymphoiden Blasten 5,3 Monate.

Tab. 2. Zweijahresergebnisse der START-Studien

Studienname

CML-Erkrankungsphase

Patienten [n]

Ansprech- und Überlebensraten [%]

CCyR

MCyR

PFS

OS

START-C

Chronische Phase

387

54

62

80

94

START-R

Chronische Phase
(vs. 800 mg Imatinib)

150

44 vs.

18

53 vs.

33

86 vs.

65

k. A.

START-A

Akzelerierte Phase

174

33

40

46

72

START-B

CML – Myeloische Blastenkrise

109

27

34

20

38

START-L

Ph+ALL

Lymphatische Blastenkrise

46

48

54
46

57
52

12
5

31
26

CCyR: Komplette zytogenetische Remission, MCyR: weitgehende zytogenetische Remission, PFS (progression-free survival): progressionsfreies Überleben; OS (overall survival): Gesamtüberleben; k. A.: keine Angabe

In der START-R-Studie wurde ferner gezeigt, dass bei vorherigem Versagen von 400 bis 600 mg Imatinib pro Tag mit dem Wechsel auf zweimal täglich 70 mg Dasatinib eine bessere Prognose erzielt wurde (PFS=86%) als bei einer Dosiseskalation von Imatinib auf 800 mg pro Tag (PFS=65%). Die höchste Effektivität von Dasatinib wird generell bei frühzeitiger Gabe unmittelbar nach Imatinib-Versagen erzielt.

Dosierungsoptimierungsstudien

In einer Dosisoptimierungsstudie (Studie 034; n=670) mit Imatinib-resistenten Patienten in der chronischen CML-Phase konnte zudem durch einen Dosiswechsel von zweimal täglich 70 mg auf einmal täglich 100 mg Dasatinib eine Reduktion der Nebenwirkungen belegt werden. Die Effektivität der Therapie blieb erhalten (Abb. 1). Eine diskontinuierliche Hemmung der BCR-ABL scheint somit für den Therapieerfolg auszureichen. Derzeit wird in der chronischen CML-Phase die einmal tägliche Einnahme von 100 mg Dasatinib empfohlen.

Abb. 1. Durch den Wechsel von der 2-mal täglichen Gabe von 70 mg Dasatinib auf die 1-mal tägliche Gabe von 100 mg Dasatinib wird eine vergleichbare Wirkung für das Erreichen des partiellen (PCyR) und kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) erreicht, bei gleichzeitiger Reduktion der Nebenwirkungen (nicht abgebildet) [Grafik nach Bristol-Myers Squibb]

In einer weiteren Phase-III-Optimierungsstudie (Studie 035; n=611) mit Patienten in fortgeschrittenen CML-Phasen sowie bei der Ph+ALL wurde die einmal tägliche Einnahme von 140 mg Dasatinib mit der zweimaligen Einnahme von 70 mg verglichen. Dabei zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich des primären Endpunkts (komplette hämatologische Ansprechrate und kein Anzeichen für eine Leukämie).

In der Folgeauswertung nach sechs Monaten wurde ein Vorteil für die zweimal tägliche Gabe von 70 mg Dasatinib hinsichtlich der Remissionsdauer in den verschiedenen Krankheitsphasen – vor allem in Phasen mit lymphoider Transformation – beobachtet. In fortgeschrittenen CML-Phasen und bei einer Ph+ALL wird daher eine zweimal tägliche Gabe von 70 mg Dasatinib empfohlen.

Glossar

BCR-ABL-Gen: Entsteht aus der Fusion des von Chromosom 22 translozierten BCR-Gens (Bruchstellen-Cluster-Region) mit dem ABL-Gen (Abelson-Leukämievirus) auf Chromosom 9.

SRC: Src-Kinasen sind Protein-Tyrosinkinasen mit onkogener Wirkung. Die Entdeckung der namensgebenden Kinase Src geht auf die Identifizierung des Rous-Sarkom-Virus als Auslöser von Sarkomen bei Hühnern zurück.

PDGFR: platelet derived growth factor receptor

c-KIT: CD117 oder c-kit ist das zelluläre Homolog des Onkogens v-kit, das erstmals in einem Katzensarkomvirus nachgewiesen wurde (kit steht für kitten = Kätzchen). Das c-kit-Protoonkogen kodiert für die Rezeptor-Tyrosinkinase c-KIT.

Ph+ALL: Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphatische Leukämie

T315I-Mutationen: Punktmutation innerhalb der ABL-Aminosäuresequenz, bei der an der Position 315 die Aminosäure Threonin (T) durch Isoleucin (I) ausgetauscht ist. Durch den Aminosäureaustausch werden sämtliche Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib) sterisch an einer Bindung gehindert.

Quelle

Prof. Dr. Dr. Thomas Lion, Wien (Österreich), Prof. Dr. Dr. Torsten Haferlach, München, Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Heidelberg. Pressekonferenz „Optimierte CML-Therapie mit Dasatinib (Sprycel™): Gute Chancen durch konsequentes Monitoring“, veranstaltet von Bristol-Myers Squibb anlässlich der Gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO), Wien, 11. Oktober 2008.

Shah N, et al. Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2008;26:3204–12.

Arzneimitteltherapie 2009; 27(06)