Stoffwechselführung und -kontrolle bei Patienten mit diabetischer Nephropathie


Christoph Hasslacher, Heidelberg

Die renale und die Lebensprognose des Patienten mit Diabetes mellitus mit Nephropathie können in allen Stadien des Nephropathieverlaufs durch eine gute Stoffwechselführung positiv beeinflusst werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist das Erreichen dieses Ziels vor allem durch die veränderte Pharmakokinetik der blutzuckersenkenden Substanzen erschwert. Orale Antidiabetika, die unverändert über die Nieren ausgeschieden werden oder bei deren Abbau renal eliminierbare Stoffwechsel-aktive Metaboliten entstehen, sind bei Niereninsuffizienz kontraindiziert (z.B. Biguanide) oder müssen in der Dosis angepasst werden (Glibenclamid, Glimepirid, Nateglinid). Von den Insulinsekretion-stimulierenden Substanzen sind nur Gliquidon und Repaglinid bis zu einer Creatinin-Clearance von etwa 30 ml/min unproblematisch. Andere Substanzen sind wegen ihres bekannten Nebenwirkungsprofils oder mangels Studienlage bei dieser Patientengruppe ungeeignet (Acarbose, Miglitol, Glitazone). Um eine gute Stoffwechseleinstellung auch bei nachlassender Nierenfunktion zu erreichen, sollte frühzeitig auf eine Insulintherapie umgestellt werden. Die Dosisfindung kann bei Niereninsuffizienz durch Änderung der Insulinresistenzlage und den veränderten Insulinabbau erschwert sein. Durch vorsichtige Dosierung und engmaschige Blutzuckerkontrolle sind jedoch Hypoglykämien zu vermeiden. Der HbA1c-Wert als Kontrollparameter der Stoffwechseleinstellung kann durch Carbamylierung oder Änderung des Lebenszyklus der Erythrozyten bei Niereninsuffizienz verfälscht werden. Durch Verwendung immunologischer Testverfahren kann dieses Problem umgangen werden. Inwieweit eine veränderte Erythrozyten-Lebensdauer praktische Bedeutung für die HbA1c-Aussage hat, wird noch untersucht.
Arzneimitteltherapie 2009;27:199–205.

Die diabetische Nephropathie ist heute in den Industrienationen die häufigste Ursache für eine Nierenersatztherapie mit nach wie vor sehr ungünstiger Prognose. So beträgt das 5-Jahres-Überleben eines dialysepflichtigen Patienten mit Diabetes mellitus nur etwa 20% und liegt damit gleich hoch wie die Lebenserwartung bei Vorliegen eines gastrointestinalen Tumors.

Die Entwicklung der diabetischen Nephropathie bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz durchläuft verschiedene Stadien, die zum einen durch die Nierenfunktionsparameter Creatinin-Clearance und Proteinurie, zum anderen durch das Auftreten von weiteren Begleiterkrankungen charakterisiert sind (Tab. 1). Der Verlauf wird durch zahlreiche Faktoren moduliert, von denen die meisten einer therapeutischen Intervention zugänglich sind (Abb. 1). Daraus lässt sich ableiten, dass eine therapeutische Intervention bei diabetischer Nephropathie immer multifaktoriell ausgerichtet sein sollte, um erfolgreich zu sein [1]. In der vorliegenden Übersicht soll jedoch nur auf die Rolle der Stoffwechseleinstellung eingegangen werden.

Tab. 1. Stadien der diabetischen Nephropathie

Stadium/Beschreibung

Albuminausscheidung
[mg/l]

Creatinin-Clearance [ml/min]

Bemerkungen

Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion

1a Mikroalbuminurie

1b Makroalbuminurie

20–200

>200

>90

Serumcreatinin im Normbereich

Blutdruck im Normbereich steigend oder Hypertonie

Dyslipidämie, raschere Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie

Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz

2 Leichtgradig

3 Mäßiggradig

4 Hochgradig

5 Terminal

>200

Abnehmend

60–89

30–59

15–29

<15

Serumcreatinin grenzwertig oder erhöht,
Hypertonie, Dyslipidämie, Hypoglykämie-Neigung
Rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie und Neuropathie
Anämie-Entwicklung, Störung des Knochenstoffwechsels

KHK: koronare Herzkrankheit; AVK: arterielle Verschlusskrankheit

Abb. 1. Einflussfaktoren der Entwicklung und Progression der diabetischen Nephropathie; histologisches Präparat: Normalbefund eines Glomerulus (oben), noduläre Glomerulosklerose (unten)

Für die Primärprävention ist die überragende Bedeutung der normnahen Stoffwechselführung durch zahlreiche Studien belegt [2]. Aber auch nach Auftreten einer Nephropathie (= Vorliegen einer Proteinurie und/oder Nierenfunktionseinschränkung) stellt die Stoffwechselführung einen wesentlichen Faktor zur Vermeidung oder Verzögerung der Progression dar.

Einfluss der Stoffwechseleinstellung auf die Nephropathieprogression

Abbildung 2 zeigt die Ergebnisse von Interventionsstudien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 mit Mikroalbuminurie unter intensivierter oder konventioneller Insulinbehandlung [3– 6]. Es wird deutlich, dass in allen Studien die Patienten mit intensivierter Insulintherapie bei signifikant besseren HbA1c-Werten eine niedrigere Progressionsrate aufwiesen als die Patienten mit schlechter Stoffwechseleinstellung. Diese Befunde wurden kürzlich durch die ADVANCE-Studie (Action in diabetes and vascular disease) und eine Nachbeobachtung der UKPDS-Studie (United Kingdom prospective diabetes study) bestätigt [7, 8].

Abb. 2. Qualität der Stoffwechselkontrolle (Grad der Insulintherapie) und Progression der Nephropathie (von der Mikro- zur Makroalbuminurie)

Auch bei Patienten mit weiter fortgeschrittenem Nephropathiestadium bleibt der Einfluss der Stoffwechselführung offensichtlich. In einer italienischen Studie wurde nachgewiesen, dass eine intensivierte multifaktorielle Therapie mit normnaher Stoffwechseleinstellung (mittlerer HbA1c-Wert ≤ 6,5%), intensivierter Blutdrucktherapie mit ACE-Hemmern und anderen Substanzen (mittlerer Blutdruck 120/75 mm Hg) und Normalisierung der Eiweißzufuhr (0,8– 1,0 g/kg Körpergewicht/Tag) auch zu einer Verbesserung der bereits eingeschränkten Nierenfunktion führen kann [9]. Wie Abbildung 3 zeigt, stieg nach dreijähriger Therapie die Creatinin-Clearance von im Mittel 58 auf 84 ml/ min. Der positive Einfluss einer guten Stoffwechselführung blieb auch nach Dialysebeginn erhalten: Die Lebenserwartung von Patienten mit guter Stoffwechseleinstellung bei Dialysebeginn lag deutlich höher als bei Patienten mit schlechterer Einstellung [10, 11].

Abb. 3. Verlauf der Nephropathie bei proteinurischen Typ-1-Diabetikern unter multifaktorieller Intervention (Einzelverläufe) [nach 9]

GFR: glomeruläre Filtrationsrate

Nach Warram et al. [12] gilt in der Sekundärprävention eine andere Beziehung zwischen HbA1c-Wert und Progressionsrisiko als in der Primärprävention: so stieg das Progressionsrisiko bei einem HbA1c-Wert zwischen 6 und 8,5% fast exponentiell und blieb bei weiterer Zunahme des HbA1c-Werts praktisch konstant. Daraus ist zu schließen, dass nur bei einer Senkung des HbA1c-Werts in einen Bereich <7% ein positiver Effekt von der Stoffwechseleinstellung auf die Nephropathieprogression zu erwarten ist.

Praktische Aspekte der Stoffwechseltherapie

Die Forderungen nach einer guten Stoffwechselkontrolle auch bei eingeschränkter Nierenfunktion sind in der täglichen Praxis nicht einfach umzusetzen. Verschiedene Faktoren sind bei nachlassender Nierenfunktion, also einem Absinken der Creatinin-Clearance unter 90 ml/min, zu berücksichtigen:

  • Änderung der Pharmakokinetik der blutzuckersenkenden Substanzen,
  • Änderung der Insulinresistenzlage und
  • Störung der Gegenregulation bei Hypoglykämien.

Diese Besonderheiten führen in der Praxis dazu, dass Diabetiker mit Niereninsuffizienz in Bezug auf den Stoffwechsel oft schlechter eingestellt sind als Patienten ohne Nephropathie. Insbesondere schwere Hypoglykämien mit protrahiertem Verlauf wurden beschrieben [13, 14]. Um eine sachgemäße antidiabetische Therapie bei niereninsuffizienten Diabetikern durchführen zu können, müssen neben der aktuellen Nierenfunktion die pharmakokinetischen Besonderheiten der einzelnen Antidiabetika bekannt sein.

Orale Antidiabetika bei Niereninsuffizienz

Alpha-Glucosidasehemmer

Die Vertreter dieser Substanzgruppe, Acarbose und Miglitol, hemmen die intestinale Spaltung von Oligo- in Monosaccharide und verlangsamen so die Resorption von Kohlenhydraten. Beide Substanzen werden unterschiedlich absorbiert und metabolisiert.

Acarbose wird weitestgehend durch Verdauungsenzyme und Darmbakterien abgebaut und nur in geringem Maße enteral resorbiert (1–2% der oral gegebenen Dosis). Die im Darm entstehenden Metaboliten, die zum Teil noch biologisch aktiv sind, werden jedoch zu einem größeren Prozentsatz (35%) aufgenommen. Resorbierte Acarbose und Metaboliten werden beim Gesunden mit einer Plasmahalbwertszeit von 2 Stunden rasch und vollständig über die Nieren ausgeschieden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist jedoch mit einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Substanzen zu rechnen. Da nur wenige Informationen zur längerfristigen Einnahme von Acarbose bei niereninsuffizienten Patienten vorliegen, ist die klinische Bedeutung dieses Befunds offen. Der Einsatz von Acarbose wird daher bei nachlassender Nierenfunktion derzeit nicht oder allenfalls in reduzierter Dosis empfohlen. Entsprechend der Fachinformation ist bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <25 ml/min die Substanz kontraindiziert.

Miglitol wird in höherem Maße (>50%) systemisch aufgenommen, die Bindung an Plasmaproteine ist äußerst gering. Miglitol wird weder im Darm noch nach Resorption metabolisiert, sondern unverändert über die Nieren ausgeschieden (Plasmahalbwertszeit 0,5–1,8 Stunden). Die biliäre Exkretion von Miglitol ist minimal (1%), so dass die Gesamt-Clearance der Substanz der glomerulären Filtrationsrate entspricht. Bei höhergradiger Niereninsuffizienz kumuliert Miglitol. Die klinische Bedeutung ist mangels Studien bei diesem speziellen Patientenkollektiv ebenfalls unklar. Als Kontraindikation ist in der Fachinformation eine Creatinin-Clearance <25 ml/min festgelegt.

Abgesehen von der spärlichen Studienlage scheint der Einsatz von Alpha-Glucosidasehemmern auch wegen des bekannten Nebenwirkungspotenzials (Flatulenz, Diarrhö) bei einer Patientengruppe, die in der Regel mit zahlreichen Substanzen behandelt wird, eher ungeeignet.

Metformin

Metformin ist erste Wahl zur Behandlung des übergewichtigen Typ-2-Diabetikers. Seine Hauptwirkung besteht in der Hemmung der hepatischen Gluconeogenese. Metformin wird nach oraler Gabe bei gesunden Probanden zu 50 bis 60% resorbiert. Die Substanz weist keine Proteinbindung auf und wird nicht hepatisch metabolisiert, sondern in unveränderter Form renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 6 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz kumuliert Metformin mit dem Risiko einer Laktazidose [15, 16]. Das Risiko der Laktazidose erscheint nach Schätzungen zwar relativ gering (0,03 Fälle je 1000 Patientenjahre), die Letalität dieser Komplikation ist mit 30 bis 50% jedoch hoch. Deshalb ist Metformin ab einer eGFR <60 ml/min kontraindiziert.

Die Nierenfunktion ist daher vor Beginn einer Biguanid-Therapie und auch während dieser Behandlung regelmäßig zu überprüfen: mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, mindestens 2- bis 4-mal jährlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Glitazone

Zu dieser Gruppe gehören Rosiglitazon und Pioglitazon, deren blutzuckersenkende Wirkungen in erster Linie auf einer Verringerung der Insulinresistenz beruht. Beide Substanzen unterscheiden sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften bei Niereninsuffizienz nicht wesentlich.

Rosiglitazon wird rasch und vollständig intestinal resorbiert und weist eine hohe Proteinbindung auf (99%). Die Substanz wird hepatisch praktisch vollständig metabolisiert. Die antidiabetische Wirksamkeit der Metaboliten ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Ausscheidung erfolgt zu über zwei Dritteln über den Harn, rund 25% der Dosis werden mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit mit rund 130 Stunden zeigt, dass die Elimination der Metaboliten sehr langsam erfolgt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion konnte kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon festgestellt werden, so dass von renaler Seite keine Kontraindikationen bestehen [17].

Pioglitazon wird ebenfalls nahezu vollständig reabsorbiert und weist eine ähnlich hohe Bindung an Plasmaproteine wie Rosiglitazon auf. Die Substanz wird in der Leber umfassend metabolisiert, 3 der 6 bisher identifizierten Metaboliten sind stoffwechselaktiv. Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon wurde der Marker hauptsächlich in den Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45%) wiedergefunden. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgt beim Menschen 5 bis 6 Stunden, die der gesamten aktiven Metaboliten 16 bis 23 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine erhöhten Plasmaspiegel festgestellt, so dass die Substanz auch bei Niereninsuffizienz gegeben werden kann [18].

Wegen des bekannten Anstiegs des Plasmavolumens bei Gabe von Glitazonen ist vor dem Einsatz beider Substanzen das Bestehen einer Herzinsuffizienz auszuschließen.

Sulfonylharnstoffe

Zu den in Deutschland am häufigsten eingesetzten Substanzen gehören Glibenclamid und Glimepirid, die sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften bei Niereninsuffizienz nicht wesentlich unterscheiden. Der Sulfonylharnstoff Gliquidon weist hier dagegen Besonderheiten auf.

Glibenclamid wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und fast vollständig an Proteine gebunden. Die Serumhalbwertszeit beträgt 2 bis 5 Stunden. Glibenclamid wird in der Leber vollständig metabolisiert. Dabei entstehen zwei Hauptmetaboliten, die blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt etwa zu gleichen Teilen über Urin und Galle. Bei Niereninsuffizienz, insbesondere bei einer eGFR <60 ml/min, kann es zu einer Akkumulation mit Erhöhung des Hypoglykämierisikos kommen [19]. Die Dosis ist daher bei Niereninsuffizienz zu reduzieren, ab einer Clearance <30 ml/min sollte Glibenclamid nicht mehr eingesetzt werden.

Glimepirid hat eine Serumhalbwertszeit von 5 bis 8 Stunden. Die Substanz wird ebenfalls hepatisch abgebaut. Dabei entstehen auch aktive Metaboliten, die überwiegend renal ausgeschieden werden. Nach einer Einmalgabe von radioaktiv markiertem Glimepirid fanden sich 58% der Radioaktivität im Harn, 35% in den Fäzes. Bei Niereninsuffizienz kann es zu einer Kumulation der beiden stoffwechselaktiven Metaboliten kommen, wodurch sich das Hypoglykämierisiko erhöht [20]. Glimepirid sollte daher ebenfalls bei nachlassender Nierenfunktion nur in reduzierter Dosis, ab einer Clearance <30 ml/min nicht mehr eingesetzt werden.

Gliquidon wird rasch resorbiert und weist eine hohe Eiweißbindung auf (98%). Die Substanz besitzt eine Halbwertszeit von etwa 3 Stunden und wird in der Leber praktisch vollständig zu mehreren Metaboliten abgebaut. Diese weisen kaum blutzuckersenkende Wirkungen auf und werden zu 95% biliär und zu 5% renal ausgeschieden. Eine Dosisreduktion ist daher bei nachlassender Nierenfunktion nicht erforderlich. Nach der Fachinformation gilt eine höhergradige Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <30 ml/min) aber als Kontraindikation.

Meglinide

Die Meglinide zeichnen sich durch eine sehr kurze Halbwertszeit aus und werden daher auch als „prandiale Glucoseregulatoren bezeichnet. Die auf dem Markt befindlichen Substanzen Repaglinid und Nateglinid unterscheiden sich deutlich in ihrem Verhalten bei Niereninsuffizienz.

Repaglinid wird rasch resorbiert und hat eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde). Die Substanz wird überwiegend in der Leber abgebaut, nur 8% werden renal eliminiert. Bei der Biotransformation in der Leber entstehen keine stoffwechselaktiven Metaboliten, die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär. Die Substanz kann bis zu einer Creatinin-Clearance von 30 ml/min ohne Dosisreduktion eingesetzt werden, dann sollte die Dosis reduziert werden [21, 22].

Nateglinid wird ebenfalls in der Leber abgebaut, dabei entstehen jedoch stoffwechselaktive Substanzen, die zu 80% renal eliminiert werden. Die Originalsubstanz wird zu 6 bis 16% über die Nieren ausgeschieden. Auch wenn sich die Halbwertszeit der Muttersubstanz (etwa 1,5 Stunden) bei mäßiggradiger und schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zum Gesunden nicht änderte, steigt das Risiko für Hypoglykämien durch Kumulation der stoffwechselaktiven Metaboliten [23]. Da wenig Erfahrungen über einen längerfristigen Einsatz von Nateglinid bei nachlassender Nierenfunktion vorliegen, erscheint diese Substanz für einen Einsatz bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht geeignet.

DPP4-Inhibitoren

Über die neuen Antidiabetika, das Inkretin-Mimetikum Exenatid sowie die Inkretin-Verstärker Sitagliptin und Vildagliptin, liegen bisher keine größeren Studien bei niereninsuffizienten Diabetikern vor. Exenatid wird renal durch glomeruläre Filtration und anschließenden proteolytischen Abbau eliminiert. Die Exenatid-Clearance war bei Patienten mit leichter oder mäßiggradiger Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 80–50 ml/min bzw. 50–30 ml/min] im Vergleich zu Nierengesunden nur geringfügig um 13% bzw. 36% reduziert. Erst bei terminaler Niereninsuffizienz nahm die Exenatid-Clearance signifikant ab. Exenatid sollte daher bei einer Creatinin-Clearance von 50 bis 30 ml/min nur in reduzierter Dosis (zweimal 5 µg/Tag), bei höhergradiger Niereninsuffizienz nicht gegeben werden [24].

Ähnliches gilt für Sitagliptin. Die Substanz wird ebenfalls überwiegend (etwa 85%) über die Nieren durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 80–50 ml/min) kam es im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion nicht zu einem klinisch relevanten Anstieg des Sitagliptin-Plasmaspiegels. Bei weiterer Nierenfunktionseinschränkung stieg der Plasmaspiegel jedoch um das 2- bis 4fache, so dass Sitagliptin ab einer Creatinin-Clearance <50 ml/min nicht verordnet werden sollte [25].

Vildagliptin wird zu rund 70% metabolisiert, 23% werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Der Hauptmetabolit ist Stoffwechsel-inaktiv. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz stiegen die systemischen Vildagliptin-Spiegel an, so dass auch für diese Substanz zurzeit keine Empfehlung ab einer Creatinin-Clearance <60 ml/min besteht [26].

Tabelle 2 fasst die wichtigsten Eigenschaften und therapeutischen Konsequenzen der besprochenen oralen Antidiabetika bei abnehmender Nierenfunktion zusammen.

Tab. 2. Pharmakologische Charakteristika der oralen Antidiabetika bei Niereninsuffizienz

Substanz
(Handelsname)

Abbauort

Metaboliten

Harn-Exkretion

Empfehlung bei Nierenfunktionsstörungen

>60 ml/min

60–30 ml/min

<30 ml/min

Alpha-Gludosidasehemmer

Acarbose (Glucobay®)

Darm

Mäßig bioaktiv

Originalsubstanz <2%
Metaboliten ca. 35%

Keine Empfehlung

Kontraindiziert

Miglitol (Diastabol®)

Nicht metabolisiert

Originalsubstanz >90%

Keine Empfehlung

Kontraindiziert

Biguanide

Metformin (z.B. Glucophage®)

Nicht metabolisiert

Originalsubstanz >90%

Kontraindiziert

Kontraindiziert

Glitazone

Rosiglitazon (Avandia®)

Leber

Nicht bioaktiv

Originalsubstanz <1%
Metaboliten ca. 66%

Pioglitazon (ActosTM)

Leber

Bioaktiv

Originalsubstanz <1%
Metaboliten ca. 45%

Sulfonylharnstoffe

Glibenclamid (z.B. Euglucon®)

Leber

Bioaktiv

Originalsubstanz <5%
Metaboliten ca. 50%

Dosisreduktion

Kontraindiziert

Glimepirid (z.B. Amaryl®)

Leber

Bioaktiv

Originalsubstanz <1%
Metaboliten ca. 60%

Dosisreduktion

Kontraindiziert

Gliquidon (Glurenorm®)

Leber

Nicht bioaktiv

Metaboliten ca. 5%

Kontraindiziert

Meglinide

Repaglinid (NovoNorm®)

Leber

Nicht bioaktiv

Originalsubstanz ca. 8%

Dosisreduktion

Nateglinid (Starlix®)

Leber

Bioaktiv

Originalsubstanz 6–16%
Metaboliten ca. 80%

Dosisreduktion

DPP-4-Inhibitoren

Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®)

Nicht metabolisiert

Originalsubstanz ca. 85%

Kontraindiziert

Kontraindiziert

Vildagliptin (Galvus®)

Niere

Bioaktiv

Originalsubstanz ca. 23%
Metaboliten ca. 60%

Kontraindiziert

Kontraindiziert

Insulin

Insulin-Clearance bei nachlassender Nierenfunktion

Bei Eintreten einer Niereninsuffizienz kommt es zu Änderungen in der Pharmakokinetik von Insulin. Physiologischerweise wird der Anteil von Insulin, der in den Nieren metabolisiert wird, zu rund 90% in den Glomeruli filtriert, in den Tubuli reabsorbiert und abgebaut. Ein anderer Anteil des zirkulierenden Insulins wird über die peritubulären Gefäße direkt an die Tubuli abgegeben und dort abgebaut. Bei nachlassender Nierenfunktion erhöht sich daher durch einen verminderten Abbau die Halbwertszeit des zirkulierenden Insulins. Svensson et al. [27] fanden bei Typ-1-Diabetikern mit eingeschränkter Nierenfunktion eine positive Beziehung zwischen Creatinin- und Insulin-Clearance. Rave et al. [28] hatten bei Glucose-Clamp-Untersuchungen von Typ-1-Diabetikern mit und ohne Nephropathie eine 30- bis 40%ige Reduktion der Insulin-Clearance bei Nephropathie-Patienten festgestellt. Untersuchungen unserer Arbeitgruppe konnten zeigen, dass bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern unter guter Stoffwechselführung mit einer Reduktion der Insulin-Dosis um 20 bis 30% zu rechnen ist, wenn die Creatinin-Clearance von normal (> 90 ml/min) auf < 60 ml/min fällt (Abb. 4) [29]. Dabei war die individuelle Variationsbreite beträchtlich. Dieser potenziell erhöhten blutzuckersenkenden Potenz steht der erhöhte Insulinbedarf infolge einer Abnahme der Insulinempfindlichkeit bei Niereninsuffizienz entgegen.

Abb. 4 Insulindosis bei Typ-2-Diabetikern in Abhängigkeit von Nierenfunktion und Stoffwechselkontrolle [nach 29]

Insulinresistenz bei Niereninsuffizienz

Eine Zunahme der Insulinresistenz ist unabhängig von der Stoffwechseleinstellung bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus bereits bei leichter Nierenfunktionseinschränkung nachweisbar. Svensson et al. [26] konnten bei Typ-1-Diabetikern mit einem unterschiedlichen Grad der Niereninsuffizienz mittels Glucose-Clamp-Technik eine enge Beziehung zwischen Insulinsensitivität und Nierenfunktion nachweisen. In einem Creatinin-Clearancebereich von 120 bis 40 ml/min nahm sie fast linear ab, das Ausmaß der Albuminurie hatte dabei keinen Einfluss. Bei Nicht-Diabetikern mit unterschiedlichen Nierenerkrankungen stellten unter anderen Charlesworth et al. [30] mit Hilfe des R-HOMA (siehe Kasten) eine exponentielle Zunahme der Insulinresistenz ab einer Creatinin-Clearance <60 ml/min fest. Als wichtigste Faktoren der Insulinresistenz werden auch bei Niereninsuffizienz Beeinträchtigungen des oxidativen und nichtoxidativen Glucosestoffwechsels der peripheren Muskelgewebe angesehen [30].

R-HOMA: Homeostatic model assessment for insulin resistance; Verfahren zur Ermittlung der Insulinresistenz aus den Nüchternwerten von Plasmaglucose und Insulin

Bedeutung von Stoffwechseleinstellung und Analoginsulinen

Neben dem renal bedingten Anstieg potenziell toxischer Substanzen, die den peripheren Glucosestoffwechsel beeinträchtigen können, spielt auch die Güte der Stoffwechseleinstellung für den Insulinbedarf bei nachlassender Nierenfunktion eine Rolle. In einer Studie mit einer großen Zahl von Typ-1- und insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern konnten wir kürzlich zeigen, dass der Insulinbedarf bei guter Stoffwechselführung (HbA1c <7,5%) mit nachlassender Creatinin-Clearance abnimmt, bei schlechter Diabeteseinstellung und damit erhöhter Insulinresistenz weitgehend konstant bleibt (Abb. 4) [29].

Auch die Art des verwendeten Insulins scheint eine Bedeutung für die Änderung der Insulindosis bei Niereninsuffizienz zu haben. Typ-1-Diabetiker, die mit Analoginsulinen behandelt wurden, wiesen eine stärkere Dosisreduktion mit abnehmender Nierenfunktion auf als mit Humaninsulin behandelte Patienten (Abb. 5) [31]. Dies könnte Folge einer unterschiedlichen Pharmakokinetik oder -dynamik von Analoginsulinen bei Niereninsuffizienz sein. Aus einer Studie von Rave et al. [28] ist bekannt, dass Insulinlispro bei eingeschränkter Nierenfunktion eine stärkere metabolische Aktivität besitzt als Humaninsulin, also stärker reduziert werden muss. Entsprechende Untersuchungen liegen für die anderen Analoginsuline bisher nicht vor.

Abb. 5. Mittlere Dosis von Human- und Analoginsulin bei Typ-1-Diabetikern mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion [nach 31]

Praktische Konsequenzen für die Insulintherapie

Bei nachlassender Nierenfunktion, insbesondere ab einer errechneten Creatinin-Clearance <60 ml/min, sollte frühzeitig auf eine Insulintherapie umgestellt werden, um eine gute Stoffwechseleinstellung zur weiteren Nephroprotektion zu erreichen. Der Zeitpunkt der Umstellung richtet sich jedoch nicht nur nach der Creatinin-Clearance, sondern auch nach anderen Faktoren. So ist bei der Beurteilung der Stoffwechseleinstellung vor allem das Therapieziel (HbA1c-Wert) wichtig, das in erster Linie vom Alter und der Komorbidität des Patienten abhängt. Gehäuft auftretende Hypo- und Hyperglykämien unter oraler Medikation sind Zeichen für eine nicht mehr gegebene Therapiesicherheit und daher auch ein Grund, den Patienten auf Insulin einzustellen. Ein wesentlicher Faktor ist weiterhin das Allgemeinbefinden des Patienten, da bei fortschreitender Niereninsuffizienz oft Unwohlsein, Anorexie und Gewichtsverlust auftreten, die eine Insulintherapie erforderlich machen.

Bei Beginn der Insulintherapie des Diabetikers mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die beschriebenen Änderungen der Pharmakokinetik und -dynamik zu beachten. Dysbalancen zwischen der herabgesetzten Insulinclearance und der gestiegenen Insulinresistenz können bei Diabetikern mit Nephropathie zu einer erheblichen Stoffwechsellabilität führen. Bei jeder Form der gewählten Insulintherapie sollte zunächst mit niedrigeren Insulindosen als üblich begonnen werden, um Hypoglykämien zu vermeiden.

Beim Typ-2-Diabetiker mit Niereninsuffizienz können prinzipiell alle Form der Insulintherapie eingesetzt werden: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie (BOT), supplementäre Insulintherapie (SIT) oder intensivierte Insulintherapieverfahren (ICT, SCII). Die Wahl der Insulintherapie richtet sich – wie beim Diabetiker ohne Niereninsuffizienz – zunächst nach den stoffwechselbedingten Gegebenheiten („Ersetzen, was fehlt“). Während bei BOT und SIT die orale antidiabetische Medikation – angepasst an die Nierenfunktion – beibehalten wird, sollte sie bei Beginn einer intensivierten Insulintherapie abgesetzt werden. Häufigere Blutzucker-Selbstkontrollen sind in der Umstellungsphase erforderlich.

Kontrolle der Stoffwechselführung

Neben der Blutzucker-Selbstkontrolle stellt die HbA1c-Bestimmung das „klassische“ Instrument zur Überprüfung der Diabeteseinstellung dar. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz können verschiedene Faktoren die Aussagekraft des HbA1c-Werts verfälschen:

Steigende Harnstoffspiegel führen zur Carbamylierung des Hb-Moleküls, das von manchen HbA1c-Bestimmungsmethoden mit erfasst wird [32].

Das Auftreten einer renalen Anämie mit eventueller konsekutiver Epoetin-Therapie kann den Lebenszyklus der Erythrozyten verkürzen und so die Aussage des HbA1c-Werts als Spiegel der Stoffwechselführung der letzten 10 bis 12 Wochen verändern [33].

Durch Auswahl der geeigneten HbA1c-Bestimmungsmethode (immunologische Tests) kann das Problem der Carbamylierung umgangen werden. Inwieweit die Lebensdauer der Erythrozyten wirklich verkürzt ist und welche Bedeutung dies für die HbA1c-Aussage hat, wird noch untersucht. Kürzlich wurde die Bestimmung des glykosylierten Albumins als neuer Parameter der Stoffwechselkontrolle vorgestellt [34, 35]. Vorteil dieses Parameters ist die Unabhängigkeit von Carbamylierung und Anämie, ein Nachteil ist jedoch, dass die Bestimmung bei einer großen Proteinurie mit Veränderung des Albumin-Turnovers unzuverlässig wird. Zur Validierung des glykosylierten Albumins sind weitere Untersuchungen, insbesondere Langzeitbeobachtungen, nötig.

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Prof. Dr. med. Christoph Hasslacher, Diabetesinstitut Heidelberg, c/o St. Josefskrankenhaus, Landhausstr. 25, 69115 Heidelberg, E-Mail: C.Hasslacher@st.josefskrankenhaus.de


Metabolic control in patients with diabetic nephropathy

The renal as well the life prognosis of the diabetes patient with nephropathy can be positively influenced in all stages of the nephropathy course through a well adjusted metabolic control. In case of a reduced renal function it is difficult to achieve the therapeutical aim, particularly due to the changed pharmacokinetics of the blood glucose reducing drugs. Antidiabetic drugs which are excreted unchanged via the kidneys are contra-indicated in case of renal insufficieny (e. g. metformin) or have to be adjusted regarding the dose (glibenclamide, glimepiride, nateglinide). The same applies to antidiabetic drugs producing renally eliminable active metabolites in the course of their catabolism. Among the insulin-secretion-stimulating substances only gliquidone and repaglinide are unproblematic up to a creatinine clearance of approximately 30 ml/min. Due to their known side effect profiles or missing study results in this patient group, other substances are unsuitable (acarbose, miglitol, glitazone). In order to achieve proper metabolic control, insulin therapy should be started early. In case of renal insufficiency, finding the right dose can be difficult due to changing insulin resistance as well as altered insulin degradation. By means of a careful dosage and a continuous blood sugar control, however, hypoglycaemic episodes can be avoided. The HbA1c-value as a control parameter of the metabolic adjustment can be distorted by carbamylation or change in the life cycles of the erythrocytes in case of renal insufficiency. By using immunological test procedures the problem of carbamylation can be avoided. Tests regarding the practical importance of a changed erythrocyte life cycle for the HbA1c-statement still have to be made.

Keywords: Diabetes, diabetic nephropathy, metabolic control, oral antidiabetic drugs, insulin


Arzneimitteltherapie 2009; 27(06)