Therapie des Magenkarzinoms

• Die operative Therapie ist einzig kuratives Therapieprinzip; im Stadium 0 (Tis) in Zentren Mukosektomie (vor allem Tumoren <1 cm, außer Siegelringzellkarzinome, hier frühe Lymphknotenmetastasierung)
• Multimodale Ansätze sind vor allem bei lokal fortgeschrittenen, inoperablen Stadien ohne Fernmetastasen sinnvoll
• Maßnahmen erreichen auch bei fortgeschrittenen Tumoren eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität (z.B. Bougierung, Tubus- oder Stentimplantation, PEG, adaptierte Ernährung)

Eine Übersicht zur stadiengerechten Therapie des Magenkarzinoms gibt die Abbildung 1.

Abb. 1. Stadiengerechte Behandlung des Magenkarzinoms (außerhalb von Studien) (LK: Lymphknoten)

• Standardverfahren bei kurativer Zielsetzung ist die Gastrektomie bzw. subtotale Resektion mit Einhaltung eines adäquaten Sicherheitsabstandes (5 cm intestinaler Typ, 8 cm diffuser Typ), Resektion des großen und kleinen Netzes sowie die systemische Lymphadenektomie (D1 und 2). Die Indikation zur Gastrektomie oder subtotalen Resektion ist abhängig von der Tumorlokalisation, dem histomorphologischen Typ und der individuellen Risikobeurteilung
• Bei fortgeschrittenen Tumoren der oberen Magenhälfte, vor allem bei Tumorsitz großkurvaturseitig, oder bei Gesamtbefall des Magens ist eine zusätzliche Splenektomie indiziert
• Beim Kardiakarzinom zusätzlich distale Ösophagus-Resektion
• Beim intestinalen Typ, Stadium I und II im distalen Drittel gegebenenfalls B-II-Resektion
• Palliative Resektion bei drohenden oder eingetretenen Komplikationen (z.B. Blutung, Stenose, Perforation)
• Bei R1-Resektion ohne Fernmetastasen ist eine Nachresektion anzustreben

Während der ersten zwei Jahre in 3-monatigen Abständen, dann bis zum 5. postoperativen Jahr halbjährlich: Anamnese, körperliche Untersuchung, Labor, Oberbauchsonographie. Gastroskopie und Röntgen-Thorax halbjährlich bis 24 Monate, dann jährlich. Nach Gastrektomie muss eine vierteljährliche Vitamin-B₁₂-Substitution erfolgen.

Eine intraoperative Radiotherapie (IORT) oder intraoperitoneale Chemotherapie kann außerhalb von Studien derzeit nicht als Therapiestandard empfohlen werden.

• Adjuvant (siehe unten)
• Palliativ bei Schmerzen, Passagestörungen, Metastasen

• Palliativ im Kardiabereich zur Sicherung der Nahrungspassage

Magenkarzinome sind prinzipiell chemosensibel.

• Wirksame Substanzen: Cisplatin (z.B. Platinex®), Fluorouracil (5-FU), Etoposid (z.B. Etopophos®), Mitomycin (z.B. Mito-medac®), Epirubicin (z.B. Farmorubicin®), Doxorubicin (z.B. Adriblastin®), Taxane, Oxaliplatin (Eloxatin®), Irinotecan (Campto), orale Fluoropyrimidine (Uracil/Tegafur [UFT], Capecitabin [Xeloda®])
• Polychemotherapieschemata zeigen Remissionsraten um etwa 30% in Phase-III-Studien, platinhaltige Schemata bis 50% bei medianer Remissionsdauer von 6 bis 9 Monaten
• Potenziell kurative Chemotherapie zur Zeit nicht bekannt

Bei Patienten mit kleinerem potenziell resektablem Magenkarzinom (T1/2) ist eine präoperative Chemotherapie nicht indiziert.

Beim fortgeschrittenen Magenkarzinom (T3/4) gibt es seit 1989 18 publizierte Phase-II-Studien; 2005 wurde beim ASCO eine große Phase-III-Studie [1] zur perioperativen Chemotherapie mit ECF (MAGIC) vorgestellt, die einen signifikanten Vorteil im PFS (progressionsfreies Überleben) und im 5-Jahres-Überleben (36% vs. 23%) zur alleinigen Operation bei resektablen Magenkarzinomen zeigte. Die postoperativen Todesfälle und Komplikationen waren bei Patienten mit perioperativer Therapie nicht erhöht. Aufgrund der Ergebnisse der MAGIC-Studie sollte bei geeigneten Patienten, insbesondere in den Stadien UICC II und III, eine perioperative, insbesondere neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.

Bei lokal fortgeschrittenem, wahrscheinlich nicht R0-resektablem Magenkarzinom konnte gezeigt werden, dass durch präoperative Chemotherapie („down staging“) sekundäre Resektabilität erreicht werden kann. Voll publizierte Daten zur perioperativen Therapie liegen bisher nur für das ECF-Schema vor. Ähnliche Ergebnisse zeigt eine französische Studie, die im selben therapeutischen Setting ein Epirubicin-freies Schema mit Fluorouracil und Cisplatin verwandte.

Bisher konnte nicht belegt werden, dass eine adjuvante Chemotherapie nach R0-Resektion die Prognose verbessert. Dies gilt derzeit für alle Subgruppen, so dass eine adjuvante Chemotherapie nach R0-Resektion außerhalb von Studien momentan nicht begründet ist.

Eine prospektive US-amerikanische Studie [2] zeigt einen Vorteil der kombinierten Radiochemotherapie: Es konnte durch eine adjuvante Radiochemotherapie ein verlängertes medianes Überleben von 36 Monaten bei Radiochemotherapie versus 27 Monaten bei „Best Supportive Care“ im Stadium Ib–IV nach R0-Resektion erzielt werden. Allerdings war hier im Vergleich zu Europa die Operationstechnik unterschiedlich (weniger radikal), was in der Regel mit einer höheren Rezidivrate einhergeht. Die adjuvante Radiochemotherapie, wie sie in der obigen Studie durchgeführt wurde, ist mit einer hohen Toxizität assoziiert (41% Grad 3, 23% Grad 4, 1% Letalität). Ähnliche Ergebnisse zeigte eine deutsche Phase-II-Studie [3].

Eine adjuvante Radiochemotherapie kann bei Lymphknoten-positiven Tumoren oder nach limitierter Lymphknoten-Dissektion (D1) durchgeführt werden, wenn keine neoadjuvante Radiochemotherapie erfolgt ist.

Das PLF-Protokoll [4] mit Infusionsgabe von Hochdosis-Fluorouracil gilt in Deutschland derzeit noch als Standard. In anderen europäischen Ländern gelten andere Standards, beispielsweise in Großbritannien das ECF-Protokoll. Während der letzten Jahre wurden jetzt zunehmend modernere Zytostatika in die Therapie des Magenkarzinoms integriert.

In einer Phase-III-Studie (Docetaxel, Cisplatin, Fluorouracil vs. Cisplatin, Fluorouracil) konnte durch die Taxan-haltige Dreierkombination sowohl das Ansprechen (37 vs. 25%) als auch die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Tumorprogression (5,6 vs. 3,7 Monate) und das mediane Gesamtüberleben (9,2 vs. 8,6 Monate) signifikant verbessert werden [5], so dass Docetaxel im April 2006 in Europa die Zulassung zur Therapie des fortgeschrittenen und metastasierten Magenkarzinoms erhielt. Allerdings muss mit einer erhöhten Rate an Grad-3/4-Nebenwirkungen wie beispielsweise Neutropenie (Grad 3/4: 82%) gerechnet werden.

Eine andere Phase-III-Studie konnte durch die Taxan-haltige TCF-Kombination (Paclitaxel, Cisplatin, Fluorouracil) eine Ansprechrate von 55% zeigen. Die Toxizität von TCF war aber ebenfalls erheblich (u.a. Granulopenie Grad 3/4 von 76%) und häufig war eine Verwendung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) nötig [6]. Aufgrund der hohen Ansprechraten können Taxan-haltige Kombinationen wie DCF deshalb für lokal fortgeschrittene, primär nicht operable Karzinome eine sinnvolle Option sein.

In einer randomisierten Phase-III-Studie wird Irinotecan in Kombination mit Fluorouracil/Folinsäure mit Cisplatin/Fluorouracil verglichen [7]. Die Irinotecan-haltige Kombination erreichte im Vergleich zur Platin-haltigen Therapie eine signifikant längere Zeit bis zum Progress (5,0 vs. 4,0 Monate). Beim Ansprechen (31,8 vs. 25,8%) und Gesamtüberleben (9,0 vs. 8,7 Monate) war Irinotecan Cisplatin bei tendenziell günstigerem Toxizitätsprofil zumindest gleichwertig. Irinotecan bietet sich momentan vor allem als Alternative bei Cisplatin-Kontraindikation an.

Die Ergebnisse der REAL-2-Studie [8] zeigen, dass im Rahmen des ECF-Protokolls Cisplatin durch Oxaliplatin mit ähnlicher Wirksamkeit ersetzt werden kann. Die Kombination aus Epirubicin, Oxaliplatin und Capecitabin zeigte sogar die größte Aktivität.

Die Ergebnisse der REAL-2-Studie [8] legen nahe, dass im Rahmen des ECF-Protokolls Fluorouracil durch Capecitabin mit ähnlicher Wirksamkeit ersetzt werden kann.

Es gibt Daten zur Second-Line-Therapie mit Oxaliplatin/Fluorouracil/Folinsäure [9] und Irinotecan/Fluorouracil/Folinsäure [10] nach Versagen einer Behandlung mit Cisplatin-haltigen Kombinationen. Beachtlich ist vor allem die hohe Effizienz hinsichtlich der Kontrolle von Dysphagie, Schmerz und Gewichtsverlust. Vergleichende Studien Chemotherapie versus „Best Supportive Care“ in der Second-Line-Therapie von Magenkarzinomen existieren zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht. Da keine Standardtherapie festgelegt ist, sollten Patienten möglichst in Studien eingeschlossen werden.

Das Protokoll zur kombinierten adjuvanten Radiochemotherapie ist in Tabelle 1 zusammengefasst.

Drei Zyklen neoadjuvante Chemotherapie (q 3 Wochen)

• Epirubicin 50 mg/m² Tag 1
• Cisplatin 60 mg/m² Tag 1
• Fluorouracil 200 mg/m² als kontinuierliche Infusion Tag 1–21
• OP (3 bis 6 Wochen nach Ende der neoadjuvanten Therapie)
• Drei Zyklen adjuvante Chemotherapie (6 bis 12 Wochen nach OP)
• Epirubicin 50 mg/m² Tag 1
• Cisplatin 60 mg/m² Tag 1
• Fluorouracil 200 mg/m² als kontinuierliche Infusion Tag 1–21

Ergebnisse: Die 2-Jahres-Überlebensrate betrug mit perioperativer Chemotherapie 50%, mit alleiniger OP 41%. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 36% bzw. 23%, das mediane Überleben betrug 24 Monate bzw. 20 Monate.

Eine Übersicht zur systemischen Therapie des Magenkarzinoms gibt Abbildung 2.

Abb. 2. Systemische Chemotherapie des Magenkarzinoms (außerhalb von Studien)

Das Therapieschema ist in Tabelle 2 zusammengefasst, Details zur Durchführung in Abbildung 3. Die Arzneimittel werden jeweils über einen zentralen Zugang/PORT-System verabreicht. Therapiedauer bis:

Abb. 3. Durchführung der Chemotherapie nach PLF-Protokoll

• Tumorprogression oder
• Inakzeptable Toxizität oder
• Therapiestopp auf Wunsch des Patienten

Nebenwirkungen: Nephrotoxizität (Kontrolle der Creatinin-Clearance!!!), Neurotoxizität, Ototoxizität (Audiogramm vor Therapiebeginn und im Verlauf), Mukositis. Übelkeit und Erbrechen (vor allem bei Cisplatin-Gabe), Diarrhö, pektanginöse Beschwerden, Koronarspasmen (selten).

Aufschub der Therapie bei: Toxizität >Grad 1 (außer Alopezie)

Dosismodifikationen:

Cisplatin:

• 20% bei Hämatotoxizität Grad 3
• 50% bei Abfall der Creatinin-Clearance auf 50 bis 75% des unteren Grenzwertes
• Stopp bei persistierender Creatinin-Erhöhung

Fluorouracil:

• 20% bei Mukositis, Diarrhö, Hand-Fuß-Syndrom (HFS) oder Hämatotoxizität Grad 3

Therapiezyklus:

Portimplantation erforderlich

• Docetaxel (Taxotere®) 75 mg/m²/1 Stunde an Tag 1
• Cisplatin 75 mg/m²/1 Stunde an Tag 1
• Fluorouracil 750 mg/m² über 24 Stunden (Dauerinfusion) an Tag 1, 2, 3, 4, 5
• Wiederholung an Tag 22
• Die Begleitmedikation besteht aus
• Ondansetron (z.B. Zofran®) 8 mg alsKurzinfusion
• Dexamethason (z.B. Fortecortin®) 8 mg als Kurzinfusion
• Mesna 1200 mg als Infusion
• Portspülung

Vor und nach Platin-Gabe Infusion von Osmofundin® (Mannitol 15%).

Nebenwirkungen: Neutropenie, Alopezie, Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität, Mukositis, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Koronarspasmen.

Therapiezyklus:

• Portimplantation erforderlich
• Docetaxel 40 mg/m²/1 Stunde an Tag 1
• Cisplatin 40 mg/m²/1 Stunde an Tag 2
• Folinsäure 200 mg/m²/2 Stunden an Tag 2
• Fluorouracil 2000 mg/m² über 24 Stunden (Dauerinfusion) an Tag 2, 8
• Wiederholung an Tag 15, Woche 7 Pause
• Die Begleitmedikation besteht aus
• Ondansetron 8 mg alsKurzinfusion
• Dexamethason 8 mg als Kurzinfusion
• Mesna 1200 mg als Infusion
• Portspülung

Vor und nach Platin-Gabe Infusion von Osmofundin® (Mannitol 15%).

Nebenwirkungen: Neutropenie, Alopezie, Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität, Mukositis, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Koronarspasmen.

Das Therapieschema ist in Tabelle 3 zusammengefasst, Details zur Durchführung in Abbildung 4. Die Therapie erfolgt ambulant. Die Arzneimittel werden jeweils über einen zentralen Zugang/PORT-System verabreicht. Therapiedauer bis:

Abb. 4. Durchführung der Chemotherapie nach FOLFIRI-Protokoll

• Tumorprogression oder
• Inakzeptable Toxizität oder
• Therapiestopp auf Wunsch des Patienten
• Nebenwirkungen: Diarrhö (Irinotecan!), Übelkeit und Erbrechen, Hämatotoxizität, Mukositis, pektanginöse Beschwerden, Koronarspasmen (selten).
• Aufschub der Therapie bei: Toxizität >Grad 1 (außer Alopezie)
• Dosismodifikationen:
• Irinotecan: 20% bei Diarrhö oder Hämatotoxizität Grad 3
• Fluorouracil: 20% bei Mukositis, Diarrhö, Hand-Fuß-Syndrom oder Hämatotoxizität Grad 3

Therapieschema:

• Epirubicin 50 mg/m², i.v. über 30 min
• Oxaliplatin 130 mg/m², i.v. über 2 Stunden
• Capecitabin 625 mg/m², p.o., 1–0–1 an Tag 1–14
• Wiederholung an Tag 21

Die Begleitmedikation besteht aus

• Granisetron (z.B. Kevatril®) 1 mg als Kurzinfusion
• Dexamethason 8 mg als Kurzinfusion
• Portspülung

Oxaliplatin darf nicht mit chloridhaltigen Infusionen kombiniert werden.

Spezifische Nebenwirkungen:

Oxaliplatin: Übelkeit, sensorische Polyneuropathie (akut und kumulativ)

Capecitabin: Diarrhö, Hand-Fuß-Syndrom

Therapiezyklus:

• Folinsäure 300 mg/m² i.v./10 min an Tag 1, 2, 3
• Etoposid 120 mg/m² i.v./1 h an Tag 1, 2, 3
• Fluorouracil 500 mg/m² i.v./10 min an Tag 1, 2, 3
• Wiederholung: Tag 22; Therapiedauer: 6 Zyklen

Nebenwirkungen:

Komplette Alopezie!

Übelkeit, Mukositis, Diarrhö, mäßiggradige Myelosuppression, kardiovaskuläre Ereignisse (Angina pectoris; Blutdruckabfall bei zu rascher Etoposid-Infusion)

Besonderheit:

Reihenfolge der Zytostatika beachten:

1. Folinsäure, 2. Etoposid, 3. Fluorouracil

Antiemese: Metoclopramid i.v., gegebenenfalls Serotoninantagonist i.v.

Dosismodifikation:

Bei Leukozytennadir <1000 µl und/oder Thrombozytennadir <50000/µl Etoposid-Dosis auf jeweils 100 mg/m²/Tag reduzieren.

Bei Mukositis WHO Grad 2 (= Erytheme, Ulzera, noch feste Kost möglich) und/oder Diarrhö WHO Grad 2 (= tolerierbar, aber >2 Tage) Therapieintervall verlängern, bis Symptome vollständig zurückgebildet sind, danach Fluorouracil-Dosis auf jeweils 450 mg/m²/Tag reduzieren.

Therapieschema:

• Möglichst komplettes Ablassen des Aszites, gegebenenfalls mit Albuminsubstitution
• Mitoxantron 20 mg/m² in 250 ml NaCl 0,9% über 15 min intraperitoneal über passageren Zugang, gegebenenfalls zusätzlich NaCl 0,9% (das gesamte intraperitoneale Verteilvolumen sollte 2 l betragen)
• Mobilisation bzw. Wechsellagerung
• Begleittherapie mit Diclofenac, beispielsweise Voltaren® Resinat 1–0–1
• Wiederholung: Tag 22; Therapiedauer: max. 3 Zyklen

Nebenwirkungen: Neutropenie nach 10 bis 14 Tagen, gelegentlich peritoneale Reizung, selten Übelkeit, sehr selten Ileus/Subileus.

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14. Weitere Übersichtsartikel in „Der Onkologe“, Ausgabe Juni 2005

*Nachdruck aus „Gastrointestinale Onkologie – Aktuelle Diagnostik und Therapie“, herausgegeben von Thomas Seufferlein, Volker Kächele, Götz von Wichert und Guido Adler. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2009:20–34.

Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Universitätsklinikum Halle (Saale), Klinik für Innere Medizin I, Ernst-Grube-Straße 40, 06120 Halle (Saale), E-Mail: thomas.seufferlein@medizin.uni-halle.de Dr. med. Sandra Hendler, Klinikum Augsburg, III. Medizinische Klinik, Stenglinstraße 2, 86156 Augsburg Dr. med. Volker Kächele, Magirushof 23, 89077 Ulm