Degarelix in der Therapie des Prostatakarzinoms

Das Prostatakarzinom ist der häufigste diagnostizierte Tumor des Mannes, gefolgt von Bronchial- und kolorektalem Karzinom [1]. Infolge der Einführung der PSA(Prostata-spezifisches Antigen)-Bestimmung und vermehrter Wahrnehmung von Vorsorgeuntersuchungen werden Prostatakarzinome immer häufiger in frühen Tumorstadien diagnostiziert, so dass verschiedene kurative lokale Therapien wie die radikale Prostatektomie, die interstitielle Brachytherapie oder die intensitätsmodulierte perkutane Radiatio möglich sind. Allerdings werden auch immer jüngere Patienten mit entsprechend längerer Lebenserwartung nach kurativer Therapie mit der Diagnose Prostatakarzinom konfrontiert. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass sich bei 30% der Patienten nach lokaler Therapie innerhalb von fünf Jahren ein PSA-Rezidiv entwickelt [2–4]. Ein PSA-Rezidiv liegt nach radikaler Prostatektomie definitionsgemäß dann vor, wenn ein einmaliger auf PSA-Anstieg >0,2 ng/ml in zwei konsekutiven Messungen im Abstand von etwa vier Wochen bestätigt wird. Nach lokaler Strahlentherapie des Prostatakarzinoms unabhängig von der Art des Verfahrens besteht ein Rezidiv, wenn der PSA-Wert mindestens 2 ng/ml über dem nach Strahlentherapie erreichten Nadir (Tiefstwert) gelegen ist [5]. Nach möglicher kurativer Salvage-Therapie in Form einer perkutanen Radiatio oder radikalen Salvage-Prostatektomie [5] muss bei weiterem PSA-Progress ein systemischer Therapieansatz verfolgt werden.

Anfang der 1940er Jahre wurde bei metastasiertem Prostatakarzinom die Hormontherapie etabliert, nachdem John Huggins zeigen konnte, dass Wachstum und Replikation eines großen Teils der Prostatakarzinomzellen durch Testosteron stimuliert wird [6, 7]. Durch einen Androgenentzug konnte bei den damals üblicherweise im metastasierten Zustand diagnostizierten Prostatakarzinomen ein palliativer Effekt erzielt werden. Für diese Erkenntnis erhielt Huggins 1964 den Nobelpreis.

Unabhängig von der Art der Androgendeprivation sind ein mittleres progressionsfreies Überleben von 12 bis 33 Monaten und ein mittleres Gesamtüberleben von 23 bis 37 Monaten bei Vorhandensein von Knochenmetastasen zu erzielen. In Abhängigkeit vom PSA-Abfall während der ersten 6 Monate unter Androgendeprivation können Überlebenszeiten von 8 bis 10 Jahren erreicht werden.

Die systemische Androgendeprivation hat sich mittlerweile zu einer Standardtherapie des metastasierten Prostatakarzinoms entwickelt. Für die Hormonentzugstherapie stehen die operative und die medikamentöse Kastration sowie die antiandrogene Therapie auf Zellrezeptorebene zur Verfügung. Der Goldstandard, gegen den sich alle Formen der Androgendeprivation bezüglich ihrer onkologischen Wirksamkeit messen lassen müssen, ist die subkapsuläre Orchiektomie [8]. Patienten präferieren aus psychologischen Gründen ganz eindeutig die medikamentöse Kastration, nachdem nachgewiesen werden konnte, dass diese ebenso wirksam ist wie die Orchiektomie [29]. In den beiden prospektiven randomisierten klinischen Phase-III-Studien von Kaisary et al. [30] und Vogelzang et al. [31] wurde ein nahezu identisches tumorspezifisches und Gesamtüberleben unter Goserelin wie nach subkapsulärer Orchiektomie nachgewiesen (Abb. 1), so dass die medikamentöse Kastration mit der Option einer intermittierenden Therapie zu bevorzugen ist [9]. Aktuelle Studienergebnisse zeigen, dass die intermittierende Androgendeprivation ebenso wirksam ist wie die kontinuierliche medikamentöse Kastration, im Vergleich mit dieser aber zu einer Verbesserung der Lebensqualität führt [10, 11, 13, 14].

Abb. 1. In den Studien von a) Kaisary et al. [30] und b) Vogelzang et al. [31] konnte bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben nach subkapsulärer Orchiektomie oder unter Gabe von GnRH-Agonisten festgestellt werden.

Die medikamentöse Kastration erfolgt am häufigsten durch die Applikation von GnRH(Gonadotropin-Releasinghormon)-Analoga. Durch eine Interaktion in der Hypothalamus-Hypophysen-Achse kommt es zu einer Stimulation der GnRH-Rezeptoren mit einer konsekutiven Ausschüttung von LH (luteinisierendem Hormon) und FSH (follikelstimulierendem Hormon) und einem initialen Anstieg des Testosteronspiegels, bekannt als Flare-up-Phänomen. Dieses Phänomen ist drei bis vier Tage nach Therapiebeginn nachweisbar und hält etwa eine Woche an [22]. Bei einer Dauertherapie kommt es jedoch innerhalb von zwei bis vier Wochen zu einer Down-Regulation der GnRH-Rezeptoren mit nachfolgend verminderter LH- und FSH-Ausschüttung und auf Kastrationsniveau fallenden Testosteronwerten [23, 24]. Der initiale Anstieg des Testosteronspiegels macht bei Patienten mit ausgedehnter oder symptomatischer Metastasierung vor Applikation des GnRH-Agonisten die Gabe von Antiandrogenen notwendig, um eine kurzfristige Progression der Filiae mit signifikanten Komplikationen wie Schmerzen, Harnverhaltung und Querschnitt zu vermeiden. Neben dem Testosteron-Flare-up können bei jeder Reinjektion sogenannte Minisurges, vorübergehende Anstiege des Testosteronspiegels, auftreten, wenn am Ende der Wirkzeit des Depots nicht besetzte GnRH-Rezeptoren an den Karzinomzellen vorhanden sind.

Zielsetzung der Therapie ist der Abfall der Testosteron-Serumkonzentration auf Kastrationsniveau. Die Definition des für eine wirksame Therapie notwendigen Kastrationswerts wird kontrovers beurteilt. Als anerkannter serologischer Schwellenwert gilt eine Testosteron-Serumkonzentration <50 ng/dl als Kastrationsniveau. Dieser Wert wurde auch als Vergleichgröße für die Zulassung neuer GnRH-Agonisten oder -Antagonisten herangezogen. Nach chirurgischer Kastration wird jedoch eine mit durchschnittlich 20 ng/dl deutlich niedrigere Serumkonzentration erreicht. In jüngster Zeit mehren sich die Publikationen darüber, dass die Höhe des unter Therapie erreichten Testosteronspiegels eng mit der Prognose des Krankheitsverlaufs verknüpft sein könnte. Morote et al. [25] zeigten, dass Testosteronspiegel ≥32 ng/dl mit einem signifikant kürzeren progressionsfreien Überleben von 86 Monaten gegenüber 137 Monaten bei geringeren Testosteronkonzentrationen assoziiert sind (p=0,0054). In einer weiteren Studie wiesen Perachino et al. [32] nach, dass das mittlere Überleben unter Androgendeprivation mit dem Testosteron-Nadir nach sechs Monaten korreliert. Das Risiko, am Prostatakarzinom zu versterben, war bei Nichterreichen des Schwellenwerts von 20 ng/dl deutlich erhöht (Hazard-Ratio [HR] 1,92; p<0,05).

Nach aktuellen Studien erreichen ungefähr 2 bis 12,5% der Patienten unter GnRH-Agonisten nicht das Kastrationsniveau von ≤50 ng/dl (Abb. 2a), bei 4 bis 46% der Patienten fällt die Testosteron-Serumkonzentration nicht auf ≤20 ng/dl (Abb. 2b).

Abb. 2. Aktuellen Studienergebnissen zufolge fällt der Testosteronspiegel bei etwa 2–12,5% der mit GnRH-Analoga behandelten Patienten nicht auf das Kastrationsniveau von 50 ng/dl (a), bei 4–46% der Patienten sinkt der Testosteronspiegel nicht auf ≤20 ng/dl (b). Als GnRH-Analoga wurden im einzelnen eingesetzt: Leuprorelin [25, 33, 34], Goserelinacetat [32], Leuprorelin oder Goserelin [17], Leuprorelin-Depot [28]

Mit neueren Formulierungen der GnRH-Agonisten erreichen 93% der Patienten den Kastrationswert von <20 ng/dl [27]. Dies konnte in einer Studie mit knapp 1500 behandelten Patienten nachgewiesen werden, von denen etwa die Hälfte ein entdifferenziertes Prostatakarzinom im metastasierten Zustand aufwies. Der mittlere PSA-Wert lag initial bei 12 ng/ml und fiel nach dem 3. Zyklus Triptorelinpamoat (Pamorelin^® LA; 3,75 mg einmal monatlich s.c. oder i.m.) auf 0,7 ng/ml ab. Parallel dazu kam es zu einem signifikanten Abfall des Testosteronspiegels von initial 350 ng/dl auf <20 ng/dl, wobei das Kastrationsniveau von ≤50 ng/dl bereits nach dem 1. Zyklus erreicht war [27].

Die Entwicklung der GnRH-Antagonisten basierte auf der kritischen Analyse potenzieller Nachteile der GnRH-Agonisten:

Ein Testosteron-Flare-up tritt unter GnRH-Antagonisten nicht auf; eine begleitende Therapie mit Antiandrogenen ist daher nicht notwendig, so dass potenzielle Kosten und Nebenwirkungen vermieden werden

Unter Einnahme von GnRH-Antagonisten wird innerhalb von 24 Stunden ein der Orchiektomie vergleichbarer Abfall des Testosteronspiegels durch Suppression der FSH- und LH-Freisetzung erreicht (Abb. 3)

Abb. 3. a) Schneller Abfall des Testosteron-Serumspiegels ohne initiales Flare-up-Phänomen nach Applikation von Degarelix; b) Rascher Abfall der Serumspiegel von Testosteron (T), follikelstimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH) innerhalb von 24 Stunden nach Applikation von Degarelix [nach 24]

Die bei der Anwendung von GnRH-Agonisten auftretenden und in ihrer onkologischen Bedeutung unklaren Testosteron-Minisurges kommen unter GnRH-Antagonisten nicht vor

Ein signifikantes Problem der GnRH-Antagonisten stellten allergische Reaktionen und die fehlende Möglichkeit einer Depot-Applikation dar. Abarelix war der erste GnRH-Antagonist, der von der FDA (Food and Drug Administration) 2003 für die Therapie des fortgeschrittenen, symptomatischen Prostatakarzinoms zugelassen wurde. Einschränkung war, dass für die Patienten eine alternative Hormontherapie nicht infrage kam. Da bei 1% der Patienten allergische Reaktionen auftraten, stellte der Hersteller im Jahr 2005 in den USA den Verkauf von Abarelix an Patienten, die nicht bereits damit therapiert wurden, ein [18]. In Deutschland wurde Abarelix (Plenaxis^®) 2005 zugelassen und steht seit Februar 2008 zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden, hormonabhängigen Prostatakarzinoms zur Verfügung.

Mit Degarelix (Firmagon^®) wurde in der europäischen Union im Februar 2009 ein weiterer GnRH-Antagonist zugelassen, mit dem sowohl in mehreren Phase-II- als auch in Phase-III-Studien vielversprechende Ergebnisse erzielt wurden [19–22, 24].

In einer Dosisfindungsstudie wurden 129 Patienten mit einem Prostatakarzinom, bei denen die Indikation für eine Hormontherapie bestand, in drei Arme randomisiert. Degarelix wurde an den Tagen 0, 3 und 28 und anschließend in 28-tägigen Intervallen appliziert, wobei die Dosis zwischen 20 und 80 mg betrug (Arm A: 80/80/40 mg; Arm B: 80/0/20 mg; Arm C: 40/40/40 mg). Am besten sprachen die Patienten in Arm A auf die Therapie an: Bei fast 90% der Patienten sank der Testosteronspiegel auf ein Kastrationsniveau von ≤50 ng/dl [19].

Tammela et al. präsentierten im Jahr 2005 die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten Dosis-Eskalationsstudie, in die 172 Patienten eingeschlossen waren. Die mittlere Testosteronkonzentration lag bei Studienbeginn bei 416 ng/dl, die mittlere PSA-Konzentration bei 38 ng/ml. In 31% der Fälle handelte es sich um ein metastasiertes Prostatakarzinom (M1), in 36% um lokal fortgeschrittene Tumoren und in 26% um lokal begrenzte Tumoren. Degarelix wurde in einer Dosierung zwischen 120 und 320 mg und einer Konzentration zwischen 20 und 60 mg/ml subkutan appliziert. Die Ergebnisse von 169 Patienten konnten ausgewertet werden, wobei ein dosis- und konzentrationsabhängiger Effekt nachgewiesen werden konnte. Degarelix führte in einer Dosierung von 240 mg und einer Konzentration von 40 mg/ml bei 96% der Patienten zu einem Absinken des Testosteronspiegels auf ein Kastrationsniveau von ≤50 ng/dl [20].

In zwei weiteren Phase-II-Studien wurde die Wirksamkeit verschiedener Dosierungen von Degarelix über einen Zeitraum von einem Jahr untersucht [21, 22]:

In einer offenen, randomisierten Multicenter-Studie mit insgesamt sechs Behandlungsarmen mit unterschiedlichen initialen und Erhaltungsdosen wurde die Sicherheit und Effektivität der unterschiedlichen Regime untersucht [21]. Die Initialdosis lag bei 200 oder 240 mg Degarelix, die monatliche Erhaltungsdosis bei 80, 120 oder 160 mg. Die Konzentration betrug in allen Studienarmen 40 mg/ml, was sich in der Vorstudie als vorteilhaft erwiesen hatte. Primärer Studienendpunkt war der prozentuale Anteil an Patienten mit Testosteronwerten auf einem Kastrationsniveau von ≤50 ng/dl nach einem Monat und in den Folgemonaten. Sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit Testosteronwerten auf Kastrationsniveau nach einem Monat und nach einem Jahr, der Anteil der Patienten, bei denen der Testosteronspiegel bereits an Tag 3 ≤50 ng/dl war, das Zeitintervall bis zu einem PSA-Abfall um 50 und 90% sowie das Intervall bis zu einem PSA-Progress (definiert als PSA-Anstieg um mehr als 50% und mindestens 5 ng/ml in zwei aufeinanderfolgenden PSA-Bestimmungen im Abstand von zwei Wochen). Eingeschlossen wurden 216 Patienten, 183 Patienten erhielten eine Medikation. Die Daten von 147 Patienten konnten ausgewertet werden. Der mittlere Testosteronwert lag bei Studienbeginn bei 413 ng/dl (337–519 ng/dl), der mittlere PSA-Wert bei 27,6 ng/ml (11,9–55,0 ng/ml). Die Verteilung in den unterschiedlichen Therapiearmen war ohne signifikante Unterschiede.

Nach initialer Applikation kam es zu einem raschen Testosteronabfall. An Tag 3 hatten 88% der Patienten, die 200 mg Degarelix erhalten hatten, und 92% der Patienten, deren Dosierung 240 mg betrug, einen Testosteron-Serumspiegel von ≤50 ng/dl. Nach einem Monat hatten 86% bzw. 95% der Patienten das Kastrationsniveau erreicht (p=0,048). Die Testosteronkonzentration im Kastrationsbereich variierte in Abhängigkeit von der initialen Dosierung und der Erhaltungsdosis. In Abhängigkeit von der Erhaltungsdosis (80, 120 oder 160 mg) lag der Testosteronspiegel bei den Patienten, die nach einem Monat das Kastrationsniveau erreicht hatten, in 92%, 96% bzw. 100% der Fälle bis zum Studienende bei ≤50 ng/dl. Bezüglich der Senkung der Serumkonzentrationen von FSH und Dihydrotestosteron gab es zwischen den Behandlungsarmen keine signifikanten Unterschiede. Ein PSA-Abfall um 50% wurde in allen Gruppen nach 14 Tagen erreicht. Die mittlere Zeit bis zu einer Absenkung um 90% lag bei 56 Tagen. In der Gruppe, deren initiale Degarelix-Dosierung 200 mg und deren Erhaltungsdosis 80 mg betrug, dauerte es mit 86 Tagen deutlich länger. Insgesamt kam es zu einem PSA-Abfall zwischen 97 und 98% im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn. In 7% der Fälle kam es zu einem PSA-Progress.

Die meisten Nebenwirkungen waren durch die Androgendeprivation bedingt. Zudem wurden in 10% der Fälle Schmerzen im Bereich der Applikationsstelle beschrieben. Es trat keine systemische allergische Reaktion auf. Insgesamt gab es 27 schwerwiegende, in der Mehrzahl kardiovaskuläre Ereignisse, die nicht mit Degarelix in Verbindung gebracht werden konnten. Ein Fall einer Depression mit notwendiger Hospitalisierung geht möglicherweise auf Degarelix zurück [21].

In einer weiteren offenen Phase-II-Studie wurde in zwei Arme randomisiert [22]. Die Initialdosis von Degarelix lag bei 200 mg. Die Erhaltungsdosis lag in Arm A bei 80 mg, in Arm B bei 60 mg. Primäre und sekundäre Endpunkte der Studie entsprachen denen der zuvor beschriebenen Studie von Van Poppel et al. 87 der initial 127 eingeschlossenen Patienten beendeten die Studie. Es kam zu 27 Protokollverletzungen, wobei bei 16 Patienten (12%) eine unzureichende Testosteronsuppression vorlag. Zwischen den Studienarmen gab es keine signifikanten Unterschiede in den Patientencharakteristika. Der mittlere PSA-Wert lag bei 13,4 ng/ml (6,8–25,7 ng/ml), der mittlere Testosteronwert bei 413 ng/dl (306–511 ng/dl). In 43% der Fälle lag ein organbegrenztes Tumorstadium, in 11% ein lokal fortgeschrittenes und in 19% ein metastasiertes Tumorstadium vor. Die übrigen Patienten konnten keinem Tumorstadium zugeteilt werden. Es trat kein Testosteron-Flare-up-Phänomen auf. An Tag 3 war der Testosteron-Serumspiegel bei fast 90% der Patienten auf das Kastrationsniveau (≤50 ng/dl) gefallen, wobei es zwischen den beiden Behandlungsregimen keinen signifikanten Unterschied gab. Nach einem Monat hatten 88% der Patienten das Kastrationsniveau erreicht. Auch hier gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (93% vs. 83%, p=0,073). Im Gegensatz zur Studie von Van Poppel et al. blieb der Testosteronwert nur bei 86% (Arm A) bzw. 77% (Arm B) aller Patienten über die gesamte Studiendauer im Kastrationsbereich. Bei den Studienteilnehmern, die nach 1 Monat einen Testosteronspiegel von ≤50 ng/dl erreicht hatten, blieb der Spiegel in 93% bzw. 98% der Fälle auch während der gesamten Studie in diesem Bereich. Ein PSA-Abfall um 50% und 90% wurde nach 14 und 56 Tagen in beiden Gruppen erreicht. Insgesamt wurde nach 12 Monaten ein mittlerer PSA-Abfall ≤50 ng/dl bei 96% der Patienten beobachtet [22].

In einer Phase-III-Studie (CS21-Studie) wurde die Effektivität und Sicherheit von zwei Dosierungsschemata von Degarelix mit der Standardtherapie von 7,5 mg des GnRH-Analogons Leuprorelin (Lupron Depot^®) verglichen [24]. Es sollte die Nichtunterlegenheit von Degarelix gegenüber Leuprorelin bei der Testosteronsuppression über einen Zeitraum von einem Jahr gezeigt werden. Der primäre Endpunkt der Studie war eine anhaltende Absenkung des Testosteronspiegels auf ≤50 ng/dl, monatlich gemessen von Tag 28 bis Tag 364. Sekundäre Endpunkte waren neben den bereits bei den Phase-II-Studien genannten die Degarelix-Konzentration während des ersten und des letzten Monats sowie die Lebensqualität. Nach einer initialen Gabe von 240 mg Degarelix in beiden Armen wurde eine Erhaltungsdosis von 80 mg oder 160 mg appliziert. Die Kontrollgruppe erhielt monatlich 7,5 mg Leuprorelin. Im Kontrollarm konnte zur Vermeidung des Flare-up-Phänomens initial Bicalutamid (z.B. Casodex^®) gegeben werden. 610 von ursprünglich 620 randomisierten Studienteilnehmern erhielten die Studienmedikation, die Ergebnisse von 504 dieser Patienten konnten ausgewertet werden. 116 Patienten brachen die Studie ab, wobei die Verteilung Degarelix zu Leuprorelin nahezu gleich war (20% vs. 16%).

Bei den randomisierten Patienten lag die Testosteron-Serumkonzentration im Mittel bei 393 ng/dl (289–510 ng/dl), der PSA-Wert bei 19 ng/ml (8,7–57,0 ng/ml). In jeweils 30% der Fälle handelte es sich um ein lokal begrenztes oder fortgeschrittenes Karzinom. 20% der Patienten hatten bereits ein metastasiertes Stadium, in den übrigen Fällen war die Zuordnung zu einem Tumorstadium nicht möglich. Es lagen keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Patientencharakteristika zwischen den Behandlungsarmen vor.

Der primäre Endpunkt (Testosteronspiegel ≤50 ng/dl von Tag 28 bis Tag 364) wurde in beiden Degarelix-Gruppen sowohl in der ITT(Intention to treat)- als auch in der Per-Protocol-Analyse erreicht. In der ITT-Population erreichten 97,2% der mit Degarelix 240/80 mg, 98,3% der mit Degarelix 240/160 mg und 96,4% der mit Leuprorelin behandelten Patienten den primären Endpunkt. Dieses Ergebnis konnte in der Per-Protocol-Analyse mit 97,2%, 99,4% und 96,3% bestätigt werden. Insgesamt gab es 15 Patienten, die während der Therapie einen Testosteronwert >50 ng/dl hatten. Davon wurden 5 Patienten (2,4%) mit Degarelix 240/80 mg, 3 Patienten (1,5%) mit Degarelix 240/160 mg und 7 Patienten (3,5%) mit Leuprorelin behandelt. Als Therapieversager wurden Patienten mit einer Testosteronkonzentration von >100 ng/dl oder mit zwei konsekutiven Werten >50 ng/dl definiert. Diese Kriterien wurden von insgesamt 12 Patienten erfüllt. In den Degarelix-Armen lag die Zahl der Therapieversager zwischen 1,0% und 1,9%, im Leuprorelin-Arm bei 3,0%.

Während es in den beiden Degarelix-Armen zu einem raschen Testosteron-Abfall kam – insgesamt war bei mehr als 95% der Patienten an Tag 3 der Testosteronspiegel in den Kastrationsbereich von ≤50 ng/dl gefallen –, stieg die Testosteronkonzentration im Leuprorelin-Arm am dritten Tag um 65% (die mittlere Testosteronkonzentration lag bei 630 ng/dl). In der Kontrollgruppe kam es erst nach 28 Tagen zu einem Abfall des Testosteronspiegels auf ≤50 ng/dl (Abb. 4). Insgesamt konnte bei 81% der mit Leuprorelin behandelten Patienten ohne zusätzliche Bicalutamid-Gabe ein Anstieg der Testosteron-Serumkonzentration um ≥15% innerhalb der ersten beiden Therapiewochen beobachtet werden. Auch bei den Patienten, die Bicalutamid erhielten, hatten 74% einen initalen Testosteron-Anstieg. Zudem konnte gezeigt werden, dass nach 36-wöchiger Studiendauer in der Kontrollgruppe durch eine erneute Leuprorelin-Applikation ein Anstieg der Testosteronkonzentration induziert wurde. Ausgehend von einer mittleren Konzentration von 7,8 ng/dl an Tag 252 stieg nach Gabe von Leuprorelin in 4% der Fälle die Testosteron-Serumkonzentration auf >25 ng/dl, in 2% der Fälle wurde sogar die Kastrationsgrenze von 50 ng/dl überschritten. In beiden Degarelix-Armen kam es weder initial noch nach erneuter Applikation gegen Ende der Studie zu einem Anstieg der Testosteronkonzentration.

Abb. 4. Änderung des Testosteronspiegels über 28 Tage bei Einnahme von Degarelix oder Leuprorelin [nach 24]

Beim PSA-Verlauf ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen Leuprorelin und Degarelix: Während der PSA-Wert unter Degarelix im Vergleich zum Ausgangswert nach 2 Wochen um 64% (Degarelix 240/80 mg) bzw. 65% (Degarelix 240/160 mg) und nach 4 Wochen um 85 bzw. 83% abgenommen hatte, sank der PSA-Wert unter Leuprorelin lediglich um 18 bzw. 68% (p<0,001 für den Vergleich Degarelix vs. Leuprorelin). Ein fehlendes PSA-Ansprechen war in allen Gruppen vergleichbar häufig (1,9% unter Degarelix 240/80 mg, 1% unter Degarelix 240/160 mg, 3% in der Leuprorelin-Gruppe). In einer weitergehenden Auswertung der CS21-Studie wurde zudem nachgewiesen, dass Patienten mit einem zu Therapiebeginn hohen PSA-Wert >20 ng/ml unter Degarelix ein gegenüber Leuprorelin signifikant längeres progressionsfreies Überleben aufwiesen (p<0,05) [26].

Nebenwirkungen traten in 78 (Leuprorelin) bis 83% (Degarelix 240/160 mg) der Fälle auf. Wie in den Phase-II-Studien waren häufige Nebenwirkungen allgemeine Reaktionen auf einen Androgenentzug wie Flush, Gewichtszunahme, und Bluthochdruck. In den Degarelix-Gruppen kam es signifikant häufiger zu Reaktionen im Bereich der Injektionsstelle (p<0,001). Diese reichten von einer Schwellung über Schmerzen und Rötung bis zur Induration und wurden zumeist nach der ersten Injektion beobachtet. Weitere signifikante Unterschiede zugunsten von Degarelix fanden sich für Arthralgien (p<0,05) und Harnwegsinfekte (p<0,01). Während in den Degarelix-Armen bei 4% der Patienten Schüttelfrost beobachtet wurde, wurde dies bei keinem der mit Leuprorelin behandelten Patienten beschrieben (p<0,01). Keiner der in den genannten Studien aufgetretenen Todesfälle konnte auf eine Interaktion mit Degarelix zurückgeführt werden.

GnRH-Antagonisten stellen den vorläufigen Endpunkt der 25-jährigen Entwicklung der medikamentösen Hormontherapie dar, die 1984 mit dem ersten verfügbaren GnRH-Analogon begann. Abarelix war der erste GnRH-Antagonist, der 2003 von der FDA für die Behandlung des symptomatischen Prostatakarzinoms bei Patienten, für die keine andere Hormontherapie infrage kam, zugelassen wurde [18]. Nachdem sich bei etwa 1% der Patienten schwere allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie entwickelt hatten [28], wurde Abarelix in den USA vom Markt genommen. In Deutschland steht es jedoch seit 2008 zur Verfügung.

Als signifikante, aber letztendlich nur subjektiv störende Nebenwirkung von Degarelix ist die bei 40% der Patienten zu beobachtende lokale Injektionsreaktion unterschiedlichen Ausmaßes zu nennen, die in der Phase-III-Studie bei 1% der Patienten zu einem Abbruch der Therapie führte [24]. Nachdem vornehmlich die erste Injektion mit dieser Begleitreaktion vergesellschaftet ist, sollte durch eine adäquate Patientenaufklärung ein vorzeitiger Therapieabbruch vermeidbar sein. Der wesentliche Vorteil von Degarelix gegenüber den bisherigen medikamentösen Therapieoptionen des Androgenentzugs liegt

• in der gegenüber Leuprorelin gleichwertigen Wirksamkeit,
• in der bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Leuprorelin,
• im fehlenden Testosteron-Flare-up-Phänomen und den fehlenden Minisurges bei Reinjektion sowie
• in seinem sehr guten Sicherheitsprofil.

Durch Degarelix kam es zu einer dauerhaften Suppression der Testosteronkonzentration über die komplette Studiendauer. Während der Testosteronwert unter Degarelix nach 48 Stunden bereits auf Kastrationsniveau lag, kam es unter Einnahme von GnRH-Agonisten zunächst zu einem Flare-up-Phänomen (Abb. 4), welches sich auch in der PSA-Dynamik widerspiegelte.

Flare-up-Phänomen und potenzielle Nebenwirkungen durch Stimulation der Krebszellen durch den erhöhten Testosteronspiegel können durch die zusätzliche Medikation eines Androgenrezeptorblockers vermieden werden. Klotz et al. konnten in ihrer Phase-III-Studie zeigen, dass es nicht nur zu Beginn einer Therapie mit einem GnRH-Agonisten zu einem Testosteron-Anstieg kommt. Auch wenn der Testosteron-Serumspiegel bereits ≤50 ng/dl ist, kann eine erneute Applikation von Leuprorelin nach einem Monat zu einem Anstieg des Testosteronwerts führen. Solche Microsurges konnten unter Degarelix nicht beobachtet werden [24]. Inwieweit ein Anstieg des Testosteronspiegels unter einer Hormontherapie sich auf den klinischen Verlauf der Erkrankung auswirken kann, ist derzeit noch unklar.

Im Dezember letzten Jahres wurde Degarelix für die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms mit einer Initialdosis von 240 mg und einer Erhaltungsdosis von 80 mg von der FDA zugelassen [23]. Seit Februar 2009 ist es auch in der EU zugelassen. Der Einsatzbereich von Degarelix ist derzeit beim symptomatischen Patienten mit hoher Tumorlast zu sehen. Mögliche Symptome sind Knochenschmerzen mit einer Instabilität oder Querschnittsymptomatik, Miktionsstörungen und kardiovaskuläre Beschwerden. Bei diesen Patienten entfallen Nebenwirkungen und weitere Kosten durch eine zusätzliche Gabe eines Antiandrogens, die bei Einnahme eines GnRH-Agonisten erforderlich wäre.

Ein wesentlicher Nachteil von Degarelix ist das Fehlen eines Drei-Monats-Depots, was auf der anderen Seite zu einer engeren Anbindung an den behandelnden Arzt führt. Die Auswirkung von Degarelix auf das tumorspezifische und Gesamtüberleben sowie die entstehenden Kosten und Nebenwirkungen sind derzeit noch nicht geklärt und bedürfen weiterer Langzeitanalysen. Vielversprechend sind die Ergebnisse der Aufarbeitung der CS21-Studie, die dieses Jahr auf dem Jahreskongress der European Association of Urology (EAU) präsentiert wurden: Beim PSA-Ansprechen war die Zahl der Therapieversager (PSA Anstieg >50% über den Nadir) in der Degarelix-Gruppe mit der Erhaltungsdosis von 80 mg mit 9% geringer als unter einer Erhaltungsdosis von 160 mg oder Leuprorelin (je 14%). Dies führte zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Statistisch war dies allerdings nicht signifikant (p=0,1559) [26].

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Prof. Dr. med. Axel Heidenreich, Dr. med. David Pfister, Dr. med. David Thüer, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen, E-Mail: aheidenreich@ukaachen.de