B-Zell-Therapie bei Autoimmunerkrankungen

Noch in den 1990er Jahren spielte die B-Zelle eine eher untergeordnete Rolle, wenn es darum ging, die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen zu erklären. Dies kam vor allem dadurch zustande, dass man erfolglos versuchte, Autoantikörpern eine konkrete Rolle bei der Entstehung verschiedener Autoimmunerkrankungen, beispielsweise der rheumatoiden Arthritis (RA), nachzuweisen. Allerdings wurde hierbei übersehen, dass sich B-Zellen nicht nur zu Antikörper-produzierenden Zellen entwickeln, sondern auch andere wichtige Aufgaben bei der Entstehung akuter und chronischer Entzündungsprozesse erfüllen. Nachdem bei onkologischen Patienten eine Besserung rheumatologischer Begleiterkrankungen (z. B. Kryoglobulinämie [19]) durch die B-Zell-depletierende Therapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (MabThera^®) beobachtet wurde, hat man Anfang dieses Jahrtausends erste klinische Studien zur B-Zell-Depletion bei Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt und damit Erfolge erzielen können [27]. Das hat dazu geführt, dass die B-Zelle in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus sowohl der klinischen als auch der experimentellen Forschung getreten ist. Einerseits wird versucht, die Funktion der B-Zelle bei Entzündungsprozessen besser zu verstehen, andererseits werden auch immer mehr B-Zell-modifizierende Biologika in Studien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen getestet.

Im vorliegenden Artikel wird zunächst die Rolle der B-Zelle bei Entzündungsprozessen dargestellt, anschließend werden medikamentöse Ansätze zur Modulation der B-Zell-Funktion und -Homöostase vorgestellt. Zuletzt wird die aktuelle Studienlage zur B-Zell-gerichteten Therapie bei Autoimmunerkrankungen ausführlich erläutert.

Aus bereits genannten Gründen erlebte die B-Zelle als wichtige Zelle bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen in den letzten Jahren eine „Renaissance“. Unter dem Eindruck der klinischen Erfolge wurde nach Erklärungsmöglichkeiten gesucht, warum die Depletion von CD20⁺-B-Zellen zu einer Besserung der Symptome und Organschäden bei rheumatologischen Erkrankungen führt. Dieser Punkt war deshalb spannend, weil die Serumspiegel von Autoantikörpern wie den klassischen Rheumafaktoren durch die B-Zell-Depletion nur geringgradig beeinflusst wurden [18, 29]. Die Inhibition der Autoantikörperproduktion lieferte also keine hinreichende Erklärung für den beobachteten Therapieerfolg. Es wurde daraufhin gezeigt, dass B-Zellen neben der Autoantikörperproduktion über verschiedene Mechanismen zum Entzündungsprozess beitragen können [81]:

Als wichtiger Punkt konnte die Fähigkeit der B-Zelle identifiziert werden, (Auto-)Antigene mit hoher Affinität zu binden, zu prozessieren und auf MHC-II-Molekülen zu präsentieren [14, 63]. B-Zellen können demnach als hoch effiziente Autoantigen-präsentierende Zellen arbeiten und direkt zur Aktivierung Antigen-spezifischer autoreaktiver T-Zellen beitragen [99].

Außerdem wurde gezeigt, dass B-Zellen Zytokine produzieren, die wiederum die lokale Entzündungsreaktion maßgeblich beeinflussen [41]. Es wurde beobachtet, dass B-Zellen – ähnlich wie T-Zellen – in der Lage sind, je nach Stimulus präferenziell „Th2-Zytokine“ (IL-4, IL-10) oder „Th1-Zytokine“ (IFN-γ, TNF) zu produzieren und damit auch zur Qualität einer Immunantwort beizutragen. Demnach sind polarisierte B-Zellen entscheidend für die Differenzierung von T-Zellen (Th1, Th2, Th17) [54]. Die aktivierten Th-Zellen können dann ihrerseits eine weitere Stimulation von B-Zellen bewirken, was zu einer Fokussierung der adaptiven Immunantwort auf das relevante Pathogen führt (z. B. Th1-vermittelte Abwehr von Viren und intrazellulären Bakterien, Th2-abhängige Elimination von Parasiten und extrazellulären Bakterien und Th17-mediierte Immunantwort auf Pilze und gramnegative Bakterien). Eine Dysregulation in diesem System kann Autoimmunerkrankungen (Th1, Th17) oder Allergien (Th2) zur Folge haben.

Eine weitere wichtige Funktion von B-Zellen ist es, bei der Organisation der Struktur sekundärer lymphatischer Organe mitzuwirken und die Entwicklung follikulärer dendritischer Zellen zu fördern [32, 59]. Dafür ist die Expression und Freisetzung von Lymphotoxin alpha durch die B-Zelle wichtig, das für die Entstehung von Keimzentren notwendig ist [59]. Keimzentren wiederum dienen dazu, die Qualität der humoralen Immunantwort zu erhöhen, unter anderem durch Bildung von hochaffinen B-Zell-Klonen mit Ausbildung von Gedächtniszellen und Plasmazellen. Keimzentren können bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen auch außerhalb von sekundärer lymphatischen Geweben direkt am Ort der Entzündung, beispielsweise in der Synovialmembran, entstehen [2, 98] und fördern lokal den Entzündungsprozess. Die Bildung dieser tertiären lymphatischen Strukturen geschieht ebenfalls B-Zell-abhängig [20].

Ein wichtiger Aspekt, der bisher weniger Beachtung gefunden hat, ist die regulatorische, antientzündliche Funktion verschiedener B-Zell-Subpopulationen. Der entzündungshemmende Einfluss der B-Zell-depletierenden Strategien spricht primär für ein Überwiegen der entzündungsfördernden Eigenschaften von B-Zellen bei Autoimmunerkrankungen. Allerdings ist eine antientzündliche Rolle bestimmter B-Zell-Subpopulationen im Tiermodell der experimentellen Autoimmunenzephalitis [60], der chronischen Kolitis [89] und der rheumatoiden Arthritis [61] gut dokumentiert. Man könnte deshalb versuchen, B-Zell-gerichtete Therapien dahingehend auszurichten, dass die anti-entzündlichen B-Zell-Funktionen verstärkt werden.

Welche dieser vielfältigen Funktionen ist nun aber an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen entscheidend beteiligt? Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) gilt eine direkte Beteiligung von Anti-ds(Doppelstrang)DNS-Antikörpern und anderen Autoantikörperentitäten als gesichert [3], was impliziert, dass autoreaktive B-Zellen sowie kurz und/oder langlebige Plasmazellen als Ziel für eine depletierende Therapiestrategie infrage kommen. Auch bei Morbus Basedow (Anti-Thyreotropinrezeptor-Antikörper) [51], Antikörper-vermittelten Zytopenien (z. B. idiopathische thrombozytopenische Purpura [37]), Pemphigus vulgaris (Anti-Keratinozyten-Antikörper) [57] und Myasthenia gravis (Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörper) [52] gilt eine direkte pathogenetische Relevanz der Autoantikörper als gesichert. Anders ist die Situation bei der rheumatoiden Arthritis: Hier scheinen bestimmte Gedächtnis-B-Zellen [87] sowie die Antigenpräsentation durch B-Zellen die entscheidende Rolle zu spielen, worauf auch die Therapiestrategien ausgerichtet werden. Allerdings bestehen gravierende Unterschiede im therapeutischen Ansprechen auf eine B-Zell-Depletion zwischen den behandelten Patienten innerhalb derselben Krankheitsentität. Dies wird durch einen sehr guten Erfolg der Rituximab-Therapie bei lediglich etwa einem Drittel der Patienten mit rheumatoider Arthritis reflektiert [18, 27, 29]. Diese Beobachtung kann zum einen so interpretiert werden, dass es bei vielen Autoimmunerkrankungen heterogene Untergruppen gibt, die ein unterschiedliches Therapieansprechen besitzen (z. B. B-Zell-abhängige vs. B-Zell-unabhängige Formen der rheumatoiden Arthritis). Diese Interpretation wird durch Studien gestützt, die aufzeigen, dass eine B-Zell-depletierende Therapie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit nachweisbaren Autoantikörpern (Rheumafaktoren, anti-citrullinierte Proteinantikörper [Anti-CCP]) besser anspricht [82, 85]. Zum anderen ist aber auch denkbar, dass die pathogenetische Bedeutung der B-Zelle je nach Stadium der Erkrankung oder dem Zeitpunkt des Auftretens variiert. Hierzu gibt es Studienergebnisse, die zeigen, dass von einer B-Zell-Depletion bei Autoimmunthrombozytopenien vor allem jüngere Patienten profitieren und ein frühzeitiger Therapiebeginn mit einem besseren Ansprechen assoziiert ist [109].

Da ein unterschiedliches Ansprechen nicht nur bei der B-Zell-modifizierenden Therapie beobachtet wird, sondern für jede bisher in klinischen Studien erprobte Biologika-Therapie gilt, wird ein Schwerpunkt zukünftiger Forschung auf der Entwicklung geeigneter Marker liegen, anhand derer bereits vor Beginn einer Biologika-Therapie das Ansprechen vorhergesagt werden kann. Erste Versuche in diese Richtung wurden bereits unternommen. So konnten durch eine genomweite Expressionsanalyse in peripheren Blutmonozyten mehrere Kandidatengene gefunden werden (z. B. ARG1 und TRAF1), die gut mit dem Ansprechen auf eine Rituximab-Therapie bei rheumatoider Arthritis korrelieren [48].

Rituximab war das erste Biologikum, das zur B-Zell-Depletion bei rheumatoider Arthritis eingesetzt wurde [27]. Es handelt sich um einen chimären (human/murinen) Antikörper gegen humanes CD20, das vorwiegend auf B-Zellen exprimiert wird (Abb. 1 und 2).

Abb. 1. Pathophysiologische Bedeutung der B-Zelle bei der rheumatoiden Arthritis (RA) und mögliche Therapieansätze. Zellen können über verschiedene Mechanismen an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen, hier der rheumatoiden Arthritis, beteiligt sein. Dargestellt sind die (Auto-)Antikörperproduktion, Zytokinproduktion, Antigenpräsentation und nachfolgende Aktivierung von T-Zellen. Mögliche B-Zell-Therapieansätze sind ebenfalls dargestellt (Wirkstoffe in roter Schrift). APRIL: a proliferation-induced ligand; BAFF: B cell activating factor of the tumor necrosis factor family, BAFF-R: BAFF-Rezeptor; BCR: B cell receptor; IFN-γ: Interferon-γ; TACI: transmembrane activator and calcium-modulating and cyclophilin ligand interactor; Th-Zelle: T-Helferzelle; TCR: T cell receptor; MHC II: major histocompatibility class II

Abb. 2. Darstellung der Veränderung der Expression von CD19, CD20 und CD22 in Abhängigkeit vom Differenzierungsstadium einer B-Zelle. Die Expression der therapierelevanten Oberflächenantigene CD19, CD20 und CD22 ist im Verlauf des Lebenszyklus einer B-Zelle dargestellt. Da alle diese Moleküle nicht auf sehr frühen Vorstufen der B-Zellen exprimiert werden, kommt es zu einer peripheren Repopulation von B-Zellen nach etwa 6 Monaten. CD19 wird im Gegensatz zu CD20 und CD22 allerdings bereits von Pro-B-Zellen exprimiert. Außerdem ist es bis zum frühen Plasmazellstadium auf der Oberfläche von B-Zellen zu finden (Plasmablasten), was es als Zielmolekül für die B-Zell-depletierende Therapie bei Antikörper-abhängigen Autoimmunerkrankungen, wie dem systemischen Lupus erythematodes (SLE), interessant macht. CD22 wird ebenfalls bis ins frühe Plasmablasten-Stadium exprimiert, allerdings zeigt der momentan in klinischen Studien getestete Antikörper Epratuzumab keine ausgeprägten depletierenden Eigenschaften, sondern führt auf bisher noch nicht geklärte Art und Weise zur Proliferationshemmung von SLE-B-Zellen. Plasmazellen können durch Anti-CD19-, Anti-CD20- oder Anti-CD22-Antikörper nicht depletiert werden. Deshalb wird die Produktion protektiver Antikörper (z. B. nach Impfung) nach Depletionsbehandlung nur wenig gestört. CLP: common lymphocyte progenitor

Die physiologische Funktion von CD20 ist noch nicht vollständig geklärt. Kürzlich veröffentlichte Daten zeigen, dass CD20 in ruhenden B-Zellen mit dem B-Zell-Rezeptor (BCR) assoziiert ist [80]. Nach Aktivierung des B-Zell-Rezeptors erfolgt eine Dissoziation von CD20 und es kommt zu einem erhöhten CD20-abhängigen Calciumeinstrom, der das B-Zell-Rezeptor-Signal unterstützt [80]. Die Vorteile von CD20 als Zielmolekül sind, dass es nicht in löslicher Form vorliegt [83], nach Bindung des Antikörpers nicht internalisiert [84] und in großer Anzahl (etwa 94000 Moleküle/Zelle) auf B-Zellen exprimiert wird [38]. Auch eine Untergruppe von T-Zellen exprimiert CD20, jedoch in viel kleinerer Menge [45]. Nach Bindung des Antikörpers auf der Zelloberfläche kommt es Antikörper-vermittelt, Komplement-vermittelt und/oder durch Auslösen von Apoptose zur Zerstörung der Zielzellen [76]. Da B-Zellen CD20 in Abhängigkeit vom Differenzierungsstadium exprimieren, werden nicht alle B-Zellen gleichermaßen durch die Therapie erfasst: B-Zellen entstehen aus Stammzellen (common lymphocyte progenitor) im Knochenmark und durchlaufen mehrere Entwicklungsstadien (Pre-pro-, Pro-, Pre-, unreife, transitorische B-Zellen) bis zur reifen, Antigen-naiven B-Zelle, wie sie in sekundären lymphatischen Organen (SLO) gefunden wird (Abb. 2) [44]. Die Antigen-spezifische Aktivierung der B-Zelle in den sekundären lymphatischen Organen findet hauptsächlich mithilfe von Antigen-spezifischen T-Zellen statt. Hieraus gehen entweder kurzlebige Antikörper-produzierende Zellen (short-lived plasma cells) oder, nach Reifung im Keimzentrum, langlebige Plasmazellen (long-lived plasma cells) oder Gedächtnis-B-Zellen (memory B cells) hervor [44]. Plasmazellen wandern aus den sekundären lymphatischen Organen ins Knochenmark zurück, wo sie in speziellen „Nischen“ überleben und weiterhin Antikörper produzieren [15, 101]. Ein wichtiger Aspekt ist die reifungsabhängige Veränderung der Expressionsmuster der Oberflächenantigene (Abb. 2). So wird CD20 ab dem Pre-B-Zell-Stadium exprimiert, langlebige Plasmazellen exprimieren das Molekül dann aber nicht mehr.

Bei Einsatz von Anti-CD20-Antikörpern (z. B. Rituximab) werden demnach langlebige Plasmazellen und frühe B-Zell-Vorstufen von der Depletion ausgenommen. Infolge der Aussparung der frühen B-Zell-Vorstufen kann man bei den meisten Patienten nach etwa sechs Monaten wieder CD20⁺-B-Zellen im peripheren Blut nachweisen. Da der protektive Immunglobulinspiegel (z. B. Anti-Tetanus-Toxoid-Antikörper) zum großen Teil von langlebigen Plasmazellen gespeist wird, bleiben unter einer Therapie mit Rituximab der Basisimpfschutz sowie protektive Antikörper, die durch Infektionen erworben wurden, meist erhalten [10]. Andererseits werden Antikörper-abhängige Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes) durch eine Anti-CD20-Therapie nicht vollständig erfasst. Kurzlebige Plasmazellen werden allerdings durch Rituximab depletiert, was bedeutet, dass die Serumspiegel Antigen-spezifischer Antikörper, die aufgrund kürzlich stattgehabter Infektionen oder einer ständigen Neuaktivierung von B-Zellen in chronisch-entzündeten Bereichen gebildet werden, nach Anti-CD20-Therapie reduziert werden [10].

Neben CD20 gibt es eine Reihe von B-Zell-Oberflächenmolekülen, die potenziell als weitere Zielmoleküle für eine pharmakologische Therapie geeignet sind (Abb. 1). Im Mausmodell wurden bereits Antikörper gegen CD19, CD21, CD22, CD23, CD40-Ligand (CD154, CD40L) und CD79 erfolgreich eingesetzt [25, 53, 58]. Neben klinischen Daten für weitere Anti-CD20-Antikörper (Ocrelizumab, Ofatumumab, Veltuzumab, Tru-015, SBI-087) existieren erste klinische Daten zum Einsatz von Antikörpern gegen CD19 (MDX-1324), CD22 (Epratuzumab) und CD40-Ligand (Ruplizumab, Toralizumab) (Abb. 1).

CD19 ist ein interessantes Zielmolekül, da es noch auf frühen Stufen Antikörper-produzierender Zellen (Plasmablasten) detektierbar ist [100]. Eine Depletion von CD19⁺-Zellen könnte deshalb einen therapeutischen Vorteil gegenüber der Depletion von CD20⁺-Zellen darstellen. Allerdings wird CD19 bereits auf Pro-B-Zellen exprimiert. Die Depletion von CD19⁺-Zellen stellt daher einen tiefgreifenderen Eingriff in die B-Zell-Homöostase dar (Abb. 2).

Die Interaktion zwischen CD40 (exprimiert auf B-Zellen) und CD40L (exprimiert auf aktivierten T-Zellen) ist bei der Aktivierung von B-Zellen essenziell [102]. Ohne die Interaktion entstehen keine Keimzentren und damit kommt es weder zu einer Produktion von hochaffinen Antikörpern, noch zur Entwicklung von Gedächtnis-B-Zellen [6]. Bei Mutationen, die diese Interaktion betreffen, kommt es zum sogenannten Hyper-IgM-Syndrom, da B-Zellen nach Aktivierung auf der Entwicklungsstufe der IgM-produzierenden Zellen stehen bleiben [6]. Eine iatrogene Blockade der Interaktion ist mit Anti-CD40L-Antikörpern (Ruplizumab und Toralizumab, Biogen Idec, München) möglich (Abb. 1).

Ein weiteres wichtiges Prinzip der B-Zell-Biologie ist die physiologische Depletion von autoreaktiven B-Zellen. Dabei handelt es sich um einen Prozess, der größtenteils im Knochenmark abläuft. Hier werden Autoantigene präsentiert und bei zu starker Affinität des B-Zell-Rezeptors der programmierte Zelltod (Apoptose) ausgelöst. In den letzten Jahren wurde jedoch bekannt, dass auch nach Verlassen des Knochenmarks (transitorische, unreife) B-Zellen diesem Selektionsprozess ausgesetzt sind [90]. Interessanterweise kann ein Überlebenssignal durch den sogenannten BAFF(B cell activating factor of the tumor necrosis factor family)-Rezeptor dem Apoptose-induzierenden Signal entgegenwirken [7]. Dies hat zur Folge, dass transitorische B-Zellen mit Affinität zu Autoantigenen dem Selektionsprozess bei ausreichend hohen BAFF-Serumspiegeln entgehen können. Erhöhte BAFF-Serumspiegel findet man beispielsweise beim systemischen Lupus erythematodes, was entscheidend zur Entstehung der B-Zell-Autoimmunität beitragen könnte [86]. Eine ähnliche Wirkung auf das Überleben von B-Zellen hat APRIL (a proliferation-induced ligand) [23]. BAFF und APRIL können an den TACI(transmembrane activator and calcium-modulating and cyclophilin ligand interactor)-Rezeptor binden [56]. APRIL interagiert zusätzlich mit BCMA (B cell maturation antigen), was in späteren Entwicklungsstadien der B-Zellen (Plasmablasten, Plasmazellen) für deren Überleben wichtig wird [56]. BAFF ist also für das Überleben früher B-Zellen wichtig, wohingegen APRIL mit zunehmender B-Zell-Reifung an Bedeutung gewinnt. Gegenwärtig befinden sich bereits zwei Substanzen in klinischer Erprobung, welche in diesen Mechanismus eingreifen: der humane Anti-BAFF-Antikörper Belimumab und ein TACI-Immunglobulin-Fusionsprotein (TACI-Ig), das sowohl BAFF als auch APRIL binden kann (Abb. 1).

Auch Anti-Zytokin-Therapien, wie Anti-IL-6 (Tocilizumab) und Anti-TNF/Lymphotoxin-β (Etanercept) greifen in die B-Zell-Homöostase ein. IL-6 ist ein B-Zell-Wachstumsfaktor, der entscheidend an der B-Zell-Differenzierung zur Plasmazelle beteiligt ist [68]. Möglicherweise ist ein Teil des therapeutischen Effekts von Etanercept auf eine Blockade von Lymphotoxin beta zurückzuführen, wodurch die Bildung von Gedächtnis-B-Zellen beeinträchtigt wird [4, 91].

Die umfangreichsten klinischen Daten existieren für Rituximab, das als Modellsubstanz für die B-Zell-depletierende Therapie bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird. Auf der Seite www.clinicaltrials.gov des National Institute of Health finden sich derzeit 92 registrierte Studien zur Untersuchung von Rituximab bei Autoimmunerkrankungen (Suchbegriff „Rituximab“/„Autoimmune Diseases“: 39 Studien zur rheumatoiden Arthritis, 9 zum systemischen Lupus erythematodes, 6 zur idiopathischen thrombozytopenischen Purpura [ITP], 4 zum Pemphigus vulgaris, 4 zum Sjögren-Syndrom, 2 zur Myositis, 3 zum M. Basedow, 2 zur Myasthenia gravis, 4 zur multiplen Sklerose, 8 zur ANCA-assoziierten Vaskulitis und 11 sonstige). Im Folgenden können nur die wichtigsten Ergebnisse kurz dargestellt werden (siehe auch Tab. 1).

Rituximab wurde bereits zur Behandlung mehrerer Autoimmunerkrankungen erfolgreich eingesetzt und ist in Deutschland für die Therapie von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen, die unzureichend auf eine Therapie mit TNF-Inhibitoren angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Das klinische Ansprechen wird in den meisten Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis anhand der ACR-Kriterien beurteilt (siehe Kasten). [31].

In mehreren randomisierten Studien konnte eine Überlegenheit von Methotrexat (MTX) plus Rituximab im Vergleich zu Methotrexat plus Plazebo gezeigt werden [18, 27, 29].

Die erste Phase-IIa-Studie zu Rituximab bei rheumatoider Arthritis wurde im Jahr 2004 durchgeführt (Tab. 1) [27]. Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver Rheumafaktor-positiver (RF >20 U/ml) rheumatoider Arthritis, die kein adäquates Ansprechen auf Methotrexat zeigten. Es wurden in dieser Studie nur Rheumafaktor-positive Patienten eingeschlossen, da man sich offensichtlich mehr Erfolg davon versprach, Patienten mit nachweisbarer B-Zell-Aktivierung (Rheumafaktor-produzierende B-Zellen) einer B-Zell-depletierenden Therapie zuzuführen. Es konnte aber später gezeigt werden, dass auch Rheumafaktor-negative Patienten von einer B-Zell-depletierenden Therapie profitieren können (siehe unten). Rituximab wurde in einer Dosierung von 1 g an den Tagen 0 und 14 i. v. verabreicht. Rituximab/Methotrexat war Plazebo/Methotrexat beim ACR50-Ansprechen nach 24 Wochen signifikant überlegen (43% vs. 13%) [27]. Trotz effektiver Depletion der B-Zellen verzeichnete man in der Rituximab-Gruppe keine signifikante Zunahme von schweren Infektionen (3,3% vs. 2,5% in der Plazebo-Gruppe). Dies wurde dadurch erklärt, dass keine signifikante Veränderung der Serum-Immunglobulinspiegel zu verzeichnen war [27]. Generell wurde Rituximab bis auf infusionsassoziierte Nebenwirkungen wie Hypotension, Juckreiz und Exanthem gut vertragen, was sich auch in nachfolgenden Studien bestätigte [18, 29]. Es zeigte sich, dass sowohl die Häufigkeit als auch die Intensität der infusionsassoziierten Nebenwirkungen durch die Gabe von 100 mg Methylprednisolon i. v. vor der Rituximab-Infusion verringert werden kann [18, 29].

MTX: Methotrexat; TNF: Tumornekrosefaktor; DMARD: disease modifying antirheumatic drugs; ACR-Ansprechen und mTSS: s. Kasten; fT4: freies Thyroxin; TSH: Thyroidea-stimulierendes Hormon; MS: multiple Sklerose; SLE: systemischer Lupus erythematodes; BILAG(British Isles Lupus Assessment Group)-Score; MMF: Mycophenolatmofetil; ANCA: antineutrophile zytoplasmatische Antikörper; RA: rheumatoide Arthritis; RF: Rheumafaktor; SRI: SLE-Responder-Index; N/A: not available

In einer nachfolgenden randomisierten, doppelblinden Dosisfindungsstudie (DANCER-Studie, Phase IIb, Tab. 1) wurden mehrere Rituximab-Dosierungen miteinander verglichen [29]. Die Patienten erhielten an Tag 0 und Tag 15 entweder 0,5 g oder 1 g Rituximab oder Plazebo. Zusätzlich wurden sie mit Methotrexat behandelt. Des Weiteren wurden in jeder Gruppe verschiedene Glucocorticoid-Regimes getestet (Methylprednisolon 100 mg i. v. vor der Rituximab-Gabe mit oder ohne nachfolgende orale Einnahme von Prednisolon über den Behandlungszeitraum). Eingeschlossen wurden Patienten mit nicht-adäquatem Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) und/oder ein Biologikum. Im Gegensatz zur ersten Studie nahmen sowohl Rheumafaktor-positive als auch -negative Patienten teil; ausgewertet wurden zunächst jedoch nur die Rheumafaktor-positiven Patienten. Primärer Studienendpunkt war das ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen.

Rituximab war Plazebo im primären Studienendpunkt deutlich überlegen; zwischen den beiden Rituximab-Dosierungen zeigte sich kein signifikanter Unterschied (Plazebo: 28%; Rituximab 2×0,5 g: 55%; Rituximab 2×1 g: 54% ). Interessanterweise zeigte sich auch zwischen den untersuchten Glucocorticoid-Schemata kein signifikanter Unterschied bezüglich des primären Endpunkts. Die verschiedenen Rituximab-Dosierungen führten auch in den ACR50-Kriterien zu vergleichbaren Ansprechraten, allerdings erreichten unter 2×1 g Rituximab im Vergleich zur niedrigen Dosis (2×0,5g) mehr Patienten ACR70-Ansprechen (13% vs. 20%) [29].

Bei Auswertung der gesamten Studienpopulation (Rheumafaktor-negative und -positive Patienten) ergaben sich keine signifikanten Veränderungen des Ergebnisses. Allerdings war die Plazebo-Wirkung in der Rheumafaktor-negativen Gruppe bei kleiner Fallzahl (21 Patienten) aus unerklärlichen Gründen ungewöhnlich hoch (ACR20: 52%), weshalb eine gesonderte Analyse der Rheumafaktor-negativen Population keinen Unterschied zwischen Plazebo- und Rituximab-Behandlung ergab [29]. Ob seropositive Patienten (Rheumafaktoren und/oder Anti-CCP) besser auf eine Rituximab-Therapie ansprechen, wird derzeit in Studien untersucht. Erste Ergebnisse dazu wurden auf dem Europäischen Rheumatologie-Kongress (EULAR) 2009 vorgestellt. Es zeigte sich bei einer Post-hoc-Analyse aus zwei Studien zur Anwendung von Rituximab als First-Line-Biologikum bei mit Methotrexat behandelten Patienten, dass Rheumafaktor-positive Patienten nach 48 Wochen 3-mal häufiger das ACR70-Kriterium erfüllen [96]. Diese Daten sind nur als vorläufig zu betrachten, aber bestätigen doch, was sich bereits in den vorliegenden Studien angedeutet hatte, nämlich dass das Ansprechen von Patienten mit rheumatoider Arthritis auf eine Rituximab-Therapie mit dem Autoantikörperstatus zusammenhängt.

Die Studie, die im Jahr 2006 schließlich zur Zulassung von Rituximab als Second-Line-Therapie in Kombination mit Methotrexat bei der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis und inadäquatem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren führte, war die REFLEX-Studie (Tab. 1). Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab bei 520 Patienten, die trotz vorheriger TNF-Inhibitor/Methotrexat-Therapie kein adäquates Ansprechen zeigten [18]. Die Patienten erhielten an Tag 1 und Tag 15 entweder 1,0 g Rituximab i. v. oder Plazebo, in beiden Behandlungsgruppen nahmen die Patienten weiterhin Methotrexat ein. Unter Rituximab erreichten signifikant mehr Patienten den primären Studienendpunkt, das ACR20-Ansprechen nach Woche 24 (51% vs. 18%) [18]. Auch das ACR50- sowie das ACR70-Ansprechen war zu diesem Zeitpunkt in der Rituximab/Methotrexat-Gruppe deutlich höher als in der Plazebo/Methotrexat-Gruppe. Eine überlegene Wirksamkeit der Rituximab-Therapie war ab Woche 8 (ACR20), Woche 12 (ACR50) bzw. Woche 16 (ACR70) evident [18]. Eine Auswertung der Rheumafaktor-negativen Patienten zeigte zwar ein etwas geringeres Ansprechen im Vergleich zu den Rheumafaktor-positiven Patienten (ACR20 nach 24 Wochen: 41% vs. 54%), die Wirksamkeit war bei den Rheumafaktor-negativen Patienten allerdings immer noch signifikant höher als in der Plazebo-Gruppe (41% vs. 12%). Das eigentliche Therapieziel neben dem Erreichen der klinischen Remission, die etwa mit dem ACR70-Ansprechen gleichzusetzen ist, ist die Verhinderung oder zumindest die Verlangsamung der Gelenkzerstörung. Daher wurde in der REFLEX-Studie die Progression der rheumatoiden Arthritis anhand konventioneller Röntgenaufnahmen von Händen und Vorfüßen mittels eines standardisierten radiologischen Punktesystems (mTSS, siehe Kasten) gesondert ausgewertet [50]. In beiden Gruppen war das Fortschreiten der Gelenkzerstörung gering, es zeigte sich aber dennoch eine deutliche Überlegenheit der Rituximab/Methotrexat-Behandlung gegenüber Plazebo/Methotrexat (Zunahme des mTSS nach einem Jahr: 1,0 vs. 2,32 Punkte).

Um die Wirksamkeit von Rituximab auch bei Biologika-naiven Patienten zu testen, wurden die IMAGE- und die SERENE-Studie initiiert (Tab. 1). In die beiden Phase-III-Studien wurden insgesamt über 1200 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis eingeschlossen, die entweder noch gar nicht mit Methotrexat vorbehandelt waren (IMAGE-Studie) oder auf eine Therapie mit Methotrexat nicht adäquat angesprochen hatten (SERENE-Studie). In den beiden Studien wurden die Patienten in drei Studiengruppen eingeteilt (2×1 g Rituximab + Methotrexat, 2×0,5 g Rituximab + Methotrexat oder Plazebo + Methotrexat alle 24 Wochen). Daten der Studien wurden bisher nur im Rahmen von Kongressen veröffentlicht und sind deshalb noch als vorläufig zu betrachten:

Der primäre Studienendpunkt in der IMAGE-Studie war die radiologische Progression (mTSS) nach 52 Wochen [96]. Es zeigte sich, dass die Gelenkzerstörung in der Gruppe mit 2×1 g Rituximab im Vergleich zu Plazebo/Methotrexat signifikant verzögert war (Zunahme des mTSS: 0,359 vs. 1,079) [96]. Außerdem konnten sehr gute ACR-Ansprechraten erzielt werden, die sich signifikant von der Plazebo-Gruppe unterschieden (ACR50/70 65%/47%). Der Unterschied in der radiologischen Progression war unter 2×0,5 g Rituximab nicht nachweisbar, obwohl auch hier ein signifikantes Ansprechen nach den ACR-Kriterien (sekundärer Endpunkt) zu verzeichnen war [96].

Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht wesentlich von vorhergehenden Studien [96]. Zur Sicherheit von Rituximab liegen mittlerweile zusätzlich 6-Jahresdaten von insgesamt 2578 Patienten vor, die ebenfalls bisher nur auf internationalen Kongressen vorgestellt wurden. Bei schweren Infektionen zeigten sich weiterhin keine signifikanten Unterschiede zu anderen Biologika (4,31 Fälle pro 100 Patientenjahre) [106]. Im Vergleich zur Plazebo-Behandlung war das Infektionsrisiko – wie bei allen Biologika-Therapien – auf etwa das 2-Fache erhöht. Allerdings wurden im Gegensatz zu den TNF-Inhibitoren für Rituximab weder opportunistische Infektionen noch das Auftreten von Tuberkulose berichtet [106]. Das eher günstige Sicherheitsprofil scheint sich also trotz des durchaus erheblichen Eingriffs in die B-Zell-Physiologie zu bestätigen. Ein am 9. November 2009 erschienener Rote-Hand-Brief der Firma Roche weist allerdings darauf hin, dass bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis ohne weitere Risikofaktoren unter einer First-Line-Behandlung mit Rituximab eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) aufgetreten war. Das Auftreten einer PML war zuvor schon bei zwei weiteren Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Rituximab-Therapie berichtet worden, allerdings hatten diese Risikofaktoren (Chemotherapie bei Tumor, Lymphopenie) für die Entstehung der durch das JC-Virus verursachten Erkrankung. Bei bisher etwa 100000 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Rituximab behandelt wurden, ist das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalo- pathie gering, allerdings sollte man unter Rituximab-Therapie stets auf erste Krankheitssymptome (Sehstörung, kognitive Beeinträchtigung, motorische Dysfunktion, Verhaltensänderung, Krampfanfälle) dieser seltenen Komplikation achten.

In der SERENE-Studie, bestätigte sich die Überlegenheit von Rituximab im Vergleich zu Plazebo bei Biologika-naiven Patienten nur für das ACR20- und ACR50-, jedoch nicht für das ACR70-Ansprechen [30]. Das eigentliche Therapieziel jeder Biologika-Therapie ist die klinische Remission, die definitionsgemäß einem DAS28 (siehe Kasten) von <2,6 Punkten entspricht. Hier erwies sich Rituximab/Methotrexat gegenüber Plazebo/Methotrexat als signifikant überlegen (DAS28 <2,6 in Woche 24: 2% unter Plazebo vs. 10% unter Rituximab 0,5 g bzw. 9% unter Rituximab 1 g) [30]. Für die unterschiedliche Dosierung von Rituximab ergaben sich weder beim ACR-Ansprechen noch beim DAS28 signifikante Unterschiede [30]. Aufgrund der Resultate der beiden Studien wird mit einer EU-weiten Zulassung von Rituximab zur First-Line-Therapie der rheumatoiden Arthritis Anfang 2010 gerechnet.

Zusammengefasst zeigen diese Ergebnisse, dass mit der modernen Biologika-Therapie zwar eindeutig Verbesserungen erreicht werden können, eine klinische Remission, die eigentliches Ziel sein sollte, jedoch nur bei einem Teil der Patienten beobachtet wird. Hier steht Rituximab den anderen Biologika in seiner Wirksamkeit nicht nach – in einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse zur Wirksamkeit verschiedener Biologika bei rheumatoider Arthritis hat es zusammen mit Etanercept die besten Ergebnisse erzielt [91]. Trotz der enormen Fortschritte, die in den letzten Jahren bei der Biologika-Therapie gemacht wurden, besteht jedoch noch erheblicher Forschungsbedarf.

Neben der rheumatoiden Arthritis ist Rituximab derzeit nicht für die Therapie weiterer Autoimmunerkrankungen zugelassen. In zum Teil nicht kontrollierten Phase-I/II-Studien deutet sich jedoch eine Wirksamkeit von Rituximab an, beispielsweise beim Sjögren-Syndrom [78], beim M. Basedow [28, 43], bei der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura [39] und bei der multiplen Sklerose [5, 42] (Tab. 1). Für die Anwendung von Rituximab bei Myositis und Myasthenia gravis ist ebenfalls in Kürze mit ersten Ergebnissen aus Phase-I/II-Studien zu rechnen. Beim Glucocorticoid-refraktären Pemphigus vulgaris konnte neben einer Phase-II- [1] bereits eine Phase-II/III-Studie erfolgreich abgeschlossen werden [47], jedoch handelt es sich um sehr kleine Studien mit insgesamt 32 Patienten, weshalb momentan noch keine abschließende Bewertung möglich ist.

Eine kontroverse Situation besteht für die B-Zell-Therapie beim systemischen Lupus erythematodes (SLE). Zumindest bei der durch Antigen-Antikörper-Komplexe in der Niere ausgelösten Lupusnephritis ist eine pathogenetische Bedeutung von Autoantikörpern nachgewiesen [104]. Man würde deshalb, besonders bei Vorliegen einer Nierenbeteiligung, ein gutes Ansprechen auf eine B-Zell-depletierende Therapie erwarten.

Es wurden zwei Studien zur Therapie des systemischen Lupus erythematodes mit Rituximab durchgeführt (Tab. 1): In die EXPLORER-Studie wurden Patienten ohne Nierenbeteiligung eingeschlossen, in die LUNAR-Studie Patienten mit Nierenbeteiligung. Es liegen bisher nur vorläufige Ergebnisse vor, nach denen beide Studien jedoch ihren primären Endpunkt nicht erreichten [33, 62]. Ein negativer Ausgang der beiden Studien war in der Fachwelt nicht erwartet worden, da bereits einige positive nicht kontrollierte Pilotstudien und Fallberichte vorliegen [17, 88]. Daraufhin wurden das Studiendesign (Rituximab wurde z. B. nur zusätzlich zur Standardmedikation getestet), die hohe Dosierung der begleitenden Glucocorticoid-Therapie in beiden Armen, die verwendeten Messinstrumente und die Auswahl der Patienten kritisiert. Bei Vergleich der Fallberichte und Studien fällt auf, dass sich die Einzelberichte beziehungsweise kleinen Studien, die eine Wirksamkeit von Rituximab bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes beobachten konnten, meist auf therapierefraktäre Patienten beziehen. Eine Möglichkeit ist deshalb, dass Rituximab in der Behandlung therapierefraktärer Patienten eine Rolle spielen könnte. Als eine weitere Erklärungsmöglichkeit wird diskutiert, dass es gerade weil beim systemischen Lupus erythematodes eine pathogenetische Rolle der Autoantikörper erwiesen ist, eventuell nicht ausreicht, CD20⁺-B-Zellen zu depletieren, die ja keine Antikörper produzieren (Plasmazellen sind CD20 negativ). Diese Hypothese wird durch kürzlich veröffentlichte Daten gestützt, die für eine Depletion von Plasmazellen mit einem Proteasominhibitor (Bortezomib, Janssen-Cilag, Neuss-Norf) eine sehr gute Wirksamkeit im Tiermodell des systemischen Lupus erythematodes zeigen konnten [71]. Die Depletion der Plasmazellen kommt hierbei durch eine Akkumulation defekter Proteinsyntheseprodukte zustande, was letztendlich zum Zelltod der betroffenen Zellen führt. Da Plasmazellen eine sehr große Syntheseleistung besitzen (5000–10000 Moleküle/Sekunde), sind sie besonders empfindlich für eine Hemmung der Proteindegradation mittels Proteasominhibitoren [107]. Bortezomib ist für die Plasmozytom-Therapie zugelassen, klinische Studien zu einer Anwendung bei systemischem Lupus erythematodes werden zurzeit initiiert. Zusammenfassend erlaubt die bisherige Datenlage noch keine abschließende Bewertung des Stellenwerts der B-Zell-depletierenden Therapie beim systemischen Lupus erythematodes. Aufgrund der jetzt vorliegenden negativen Ergebnisse der großen kontrollierten Rituximab-Studien muss dieser Therapieansatz bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes allerdings kritisch hinterfragt werden.

Bei der ANCA(antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)-assoziierten Vaskulitis konnte im Gegensatz zum systemischen Lupus erythematodes eine Wirksamkeit von Rituximab zur Remissionsinduktion nachgewiesen werden (RAVE-Studie, Tab. 1). Die Daten liegen bisher nur in Form eines Kongressbeitrags vor [93], mit der endgültigen Veröffentlichung ist aber in Kürze zu rechnen. Die B-Zell-depletierende Therapie war in dieser Studie bei 191 Patienten mit ANCA-positiver Vaskulitis der herkömmlichen Therapie mit Cyclophosphamid nicht unterlegen [93]. Rituximab kann dieser Studie zufolge als vollwertige Alternative zu Cyclophosphamid betrachtet werden, was vor allem bei jüngeren Patienten mit zukünftigem Kinderwunsch und aufgrund des Nebenwirkungsprofils einen entscheidenden Vorteil bringt.

Gegenwärtig befinden sich weitere Anti-CD20-Antikörper als Alternativen zu Rituximab in klinischer Erprobung. Dabei handelt es sich um humane oder humanisierte Antikörper, wodurch versucht wird, die Anzahl infusionsassoziierter Reaktionen, die bei Rituximab häufig auftreten, zu verringern. Auch soll durch verschiedene Modifikationen der Proteine die Effektivität bei der B-Zell-Depletion erhöht werden.

Momentan befinden sich Ocrelizumab (Genentech, USA), Ofatumumab (Genmab, Dänemark), Veltuzumab (Immunomedics, USA), TRU-015 und SBI-087 (Trubion, USA) in klinischen Phase-II/III-Studien (Tab. 1). Die wichtigsten Studienergebnisse werden nachfolgend kurz dargestellt.

Es wird vermutet, dass einige Nebenwirkungen von Rituximab durch die starke Komplement-vermittelte Lyse der Zielzellen bedingt sind [105]. Bei Ocrelizumab zeigte sich im Vergleich zu Rituximab ein günstigeres Nebenwirkungsprofil, da es vermehrt über Mechanismen der zellvermittelten Toxizität wirkt [36], was zu einer besseren Verträglichkeit bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen führen könnte. Wie sich die Modifikationen auf die klinische Wirksamkeit auswirken, muss noch geklärt werden. Für eine effektive B-Zell-Depletion im peripheren Blut waren bereits Dosierungen von 10 mg ausreichend [36].

Der humane Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab wird derzeit bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis unter DMARD-Therapie in einer Phase-II-Studie auf seine Wirksamkeit untersucht. Die Studie ist noch nicht abgeschlossen, aber eine Auswertung der ersten 100 Patienten wurde in Form eines Kongressbeitrags präsentiert und ergab eine ähnliche Wirksamkeit wie Rituximab bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil [72].

Ofatumumab bindet das CD20-Molekül näher an der Zelloberfläche und führt damit zu einer effektiveren Komplement-abhängigen Lyse der Zielzellen [74]. Dies hat den Vorteil, dass auch B-Zellen mit geringerer Dichte an CD20-Molekülen (siehe auch Abb. 1), beispielsweise frühe kurzlebige Plasmazellen, depletiert werden könnten. Ob dies klinisch einen Vorteil bringt oder aufgrund der zu erwartenden vermehrten Nebenwirkungen eher negative Auswirkungen hat, muss sich in zukünftigen Studien zeigen.

Bei Veltuzumab handelt es sich um einen Anti-CD20-Antikörper, der sich bezüglich Antikörper-vermittelter Zytotoxizität, Apoptoseinduktion und Wachstumsinhibition nicht von Rituximab unterscheidet [64]. Durch eine günstigere „off-rate“ (der Antikörper löst sich langsamer vom Zielmolekül) führt Veltuzumab, wie auch Ofatumumab, zu einer verstärkten Komplement-abhängigen Lyse im Vergleich zu Rituximab. Der Vorteil von Veltuzumab ist allerdings, dass die Substanz als erster Anti-CD20-Antikörper subkutan appliziert werden kann und deshalb eine geringere Rate an allergischen Reaktionen zu erwarten ist [64].

Ergebnisse einer derzeit durchgeführten Phase-I/II-Studie der Firma Nycomed zur Therapie bei idiopathischer thrombozytopenischer Purpura werden in Kürze erwartet.

Hinter TRU-015 steht das Konzept, möglichst kleine Moleküle (small modular immunopharmaceuticals, SMIPs™) mit depletierenden Eigenschaften zu generieren (etwa 33–50% der Größe eines Antikörpers), um dadurch eine bessere Gewebepenetranz zu erreichen. Es handelt sich um ein Fusionsprotein aus einer variablen Region der Leichtkette und der schweren Kette eines Antikörpermoleküls, welches durch eine Verbindungsregion („Hinge“) mit einem künstlichen, verkleinerten Fc-Ende des IgG1-Moleküls verbunden ist [55]. Durch diese Konstruktion wird die Antikörper-abhängige Lyse (Bindung an Fc-Rezeptoren) begünstigt und die Komplement-vermittelte Lyse weitgehend reduziert, was zu einer Verringerung von Infusionsreaktionen führen soll [55].

In einer Phase-I-Studie der Firma Wyeth/Trubion mit Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte das Medikament ein gutes Nebenwirkungsprofil, dennoch kam es bei 22% der Patienten trotz Prämedikation mit Antihistaminika, Prostaglandinsynthesehemmern und zum Teil Glucocorticoiden zu infusionsassoziierten Nebenwirkungen [9]. Zurzeit wird eine Phase-IIb Studie zur Therapie mit TRU-015 bei Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt. Vorläufige Ergebnisse wurden als Kongressbeiträge im Jahr 2009 veröffentlicht und zeigten ein gutes Ansprechen [94, 95].

SBI-087, die humanisierte Version von TRU-015, wird gegenwärtig in Phase-I-Studien zum Einsatz bei rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes klinisch getestet und könnte sich aufgrund seiner primär humanen Proteinsequenz als nebenwirkungsärmer erweisen.

Wie oben bereits beschrieben, stellt CD20 nicht das einzige potenzielle Zielmolekül zur Depletion von B-Zellen bei Autoimmunerkrankungen dar (siehe auch Abb. 1). In der klinischen Erprobung am weitesten fortgeschritten sind hierbei Antikörper zur Depletion von CD19- und CD22-positiven B-Zellen.

Da auch frühe Plasmazellen noch CD19-Moleküle exprimieren, wird auch ein Teil der Plasmazellen durch eine Behandlung mit Anti-CD19-Antikörpern depletiert [100]. Momentan befindet sich der humanisierte Anti-CD19-Antikörper MDX-1342 der Firma Medarex in klinischen Phase-I-Studien (Tab. 1). Ergebnisse dieser Studien werden mit Spannung erwartet, da bisher nicht bekannt ist, ob eine Depletion CD19-positiver Zellen einen Vorteil bezüglich des klinischen Ansprechens aufweist oder durch den tiefgreifenderen Eingriff in die B-Zell-Physiologie ein ungünstigeres Sicherheitsprofil zu erwarten ist.

In die Studie werden Patienten eingeschlossen, die eine aktive rheumatoide Arthritis trotz Behandlung mit Methotrexat aufweisen. Vorläufige Ergebnisse wurden bereits als Kongressbeitrag veröffentlicht und zeigen, dass es mit der Substanz zu einer Depletion von B-Zellen im peripheren Blut kommt [11]. Die Depletion schließt wie erwartet CD20-negative Plasmablasten (frühe Plasmazellen) mit ein, die in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes und der rheumatoiden Arthritis eine wichtige Rolle spielen, aber durch eine Anti-CD20-Therapie nicht depletiert werden.

Im Gegensatz zu Anti-CD19- und Anti-CD20-Antikörpern führt der Anti-CD22-Antikörper Epratuzumab (Immunomedics, USA) nur zu einer 30- bis 45%igen Reduktion der B-Zellen. Interessanterweise besitzt der Antikörper aber die Eigenschaft, in vitro spezifisch die Proliferation von aktivierten B-Zellen von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes zu hemmen, wohingegen die Proliferation von B-Zellen von gesunden Probanden nicht gehemmt wird [46]. Der zugrunde liegende Mechanismus ist noch nicht verstanden, jedoch weiß man mittlerweile, dass Epratuzumab grundsätzlich anders wirkt als der primär depletierende Antikörper Rituximab. Nach Bindung von Epratuzumab an CD22 kommt es zwar auch in einem gewissen Ausmaß zur Antikörper-vermittelten Lyse der Zielzellen, der Antigen-Antikörper-Komplex wird aber schnell internalisiert und so eine weitere Antikörper-vermittelte Depletion der Zellen verhindert [13]. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus wird Epratuzumab eher als Immunmodulator und nicht als primär depletierender Antikörper angesehen [12]. Die bisher gezeigte physiologische Funktion von CD22 ist eine Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs [16, 79]. Wie dies mit der beobachteten Proliferationshemmung von B-Zellen bei systemischem Lupus erythematodes zusammenhängt, ist jedoch zurzeit noch nicht geklärt.

Vielversprechende Ergebnisse zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen zeigen zwei Untersuchungen (Phase-I/II-Studien), eine davon mit Patienten mit Sjögren-Syndrom [92], die andere mit Patienten mit systemischem Lupus erythematodes [26] (Tab. 1). In die Studie zum Lupus wurden 14 Patienten mit moderater Krankheitsaktivität eingeschlossen und mit insgesamt vier Dosen zu je 360 mg/m² i. v. behandelt. Es kam zu einer signifikanten Reduktion des BILAG(British Isle Lupus Assessment Group)-Scores im Vergleich zu Plazebo.

Zwei weitere klinische Studien der Phase III mussten wegen Problemen bei der Herstellung des Studienmedikaments beendet werden [77]. Die Daten der beiden Studien wurden daraufhin zusammengefasst und gemeinsam ausgewertet [77], was jedoch methodisch fragwürdig erscheint. Gegenwärtig wird eine weitere Phase-III-Studie an Patienten mit aktivem systemischem Lupus erythematodes durchgeführt, vorläufige Ergebnisse werden für 2010 erwartet.

Nach Depletion von B-Zellen mittels Rituximab steigen die BAFF-Serumspiegel [10, 103]. Diese physiologische Reaktion dient dazu, den B-Zellpool wieder zu füllen, hat jedoch den Nachteil, dass bei höheren BAFF-Serumspiegeln auch mehr (transitorische) B-Zellen überleben, die potenziell autoreaktiv sind [24, 56, 66]. Da autoreaktive transitorische B-Zellen vor allem bei der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes eine Rolle spielen, könnte dieser Mechanismus die bisher mäßigen Effekte der B-Zell-Depletion bei systemischem Lupus erythematodes mit erklären. Es könnte deshalb sinnvoll sein, eine B-Zell-depletierende Therapie mit einer Anti-BAFF-Therapie zu kombinieren. Klinische Studien mit diesem Hintergrund sind bereits in Planung (siehe unten).

BAFF und auch APRIL regulieren über eine Interaktion mit verschiedenen Rezeptoren (BAFF-R, TACI, BCMA) die Reifung und das Überleben von B-Zellen [56]. Beide Moleküle binden an den TACI-Rezeptor und können deshalb durch das TACI-Ig-Fusionsprotein Atacicept (Merck/Serono) gebunden und neutralisiert werden [69, 70]. Atacicept wurde im Rahmen von Phase-I-Studien sowohl bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes als auch bei der rheumatoiden Arthritis getestet [69, 70] (Tab. 1). In beiden Studien wurde nach Behandlung mit Atacicept ein vorübergehender Anstieg der Gedächtnis-B-Zell-Population beobachtet, gefolgt von einer signifikanten Reduktion vor allem naiver B-Zellen [69, 70]. Die Immunglobulinspiegel sanken nach der Behandlung ab (am empfindlichsten reagierte IgM, gefolgt von IgA und IgG), wobei Anti-Tetanus-Titer unverändert erhalten blieben [69, 70].

Generell war Atacicept in allen bisher durchgeführten Phase-I-Studien sehr gut verträglich [21, 67, 69, 70, 75, 97]. Der beobachtete Effekt auf die Krankheitsaktivität ist allerdings als gering zu bewerten [69, 70, 97]. Aufgrund ihres Studiendesigns lassen die bisherigen Studien jedoch nur eine eingeschränkte Beurteilung der Wirksamkeit zu.

Zur Untersuchung von Atacicept bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurden zwei Phase-II-Studien initiiert. In der einen Studie (NCT00595413) wird der Effekt einer Behandlung mit Atacicept/Methotrexat im Vergleich zu Plazebo/Methotrexat bei Anti-TNF-naiven Patienten untersucht, in der zweiten Studie (NCT00664521) wird die Kombination Atacicept/Rituximab/Methotrexat im Vergleich zu Plazebo/Rituximab/Methotrexat getestet.

Zum systemischen Lupus erythematodes läuft derzeit eine Phase-II/III-Studie (NCT00624338), in der zwei verschiedene Dosen (75 mg bzw. 150 mg s. c. 2×/Woche in den ersten 4 Wochen und dann 1×/Woche) gegen Plazebo auf die Reduktion der Schubfrequenz hin untersucht werden. Ergebnisse dieser Studien werden frühestens für Mitte 2010 erwartet.

Sowohl bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes als auch im Tiermodell führte eine Behandlung mit dem humanen Anti-BAFF-Antikörper Belimumab (anti-BlySS™, Human Genome Sciences, USA) zu einer Reduktion der B-Zell-Zahl [40, 108]. In der Studie mit Patienten mit systemischem Lupus erythematodes ging das klinische Ansprechen mit der Reduktion von CD69-positiven (aktivierten) B-Zellen und Anti-dsDNS-Antikörpern [108] einher. Im Affenmodell wurde keine Verringerung der Serum-IgM- und IgG-Spiegel festgestellt [40].

Es wurde eine weitere Phase-I-Studie durchgeführt, bei der Belimumab bei 70 Patienten mit leichter bis mittlerer Aktivität des systemischen Lupus erythematodes mit Plazebo verglichen wurde [34]. Auch hier konnte eine signifikante Reduktion peripherer B-Zellen festgestellt werden, jedoch keine signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität [34] (Tab. 1).

Im Gegensatz hierzu wurde in einer kürzlich publizierten Phase-II-Studie die Wirksamkeit von Belimumab beim systemischen Lupus erythematodes nachgewiesen [35] (Tab. 1). Hierzu wurden allerdings nicht die üblichen Messinstrumente verwendet, sondern ein neuer sogenannter SLE-Responder-Index (SRI) entwickelt, welcher auf der Kombination herkömmlicher Messinstrumente mit Laborparametern beruht [35]. Dieser Index stuft einen Patienten dann als Responder ein, wenn nach Behandlung eine Verbesserung der Krankheitsaktivität festzustellen ist und es gleichzeitig zu keiner weiteren Organbeteiligung und zu keiner Verschlechterung des Allgemeinbefindens kommt [35]. Ob sich dieser Index in künftigen Studien als sinnvoll erweist, wird sich zeigen. In der Studie zeigte sich unter Verwendung des neuen Index ein signifikanter Effekt der Belimumab-Therapie im Vergleich zur Plazebo-Behandlung (Anteil der SRI-Responder in Woche 52: 46% unter Belimumab vs. 29% unter Plazebo) [35].

Es existieren zwei weitere Substanzen zur Blockade des BAFF-Signalwegs, die sich in Entwicklung befinden: das BAFF-Rezeptor-Fusionsprotein BR3-Fc (Genentech, USA) und das BAFF-bindende Protein A-623 (Anthera Pharmaceuticals, USA). Daten hierzu liegen momentan noch nicht vor.

Eine weitere Möglichkeit zur Beeinflussung der B-Zell-Funktion stellt die Blockade der Interaktion zwischen CD40 und CD40L dar. Die beiden Anti-CD40L-Antikörper Ruplizumab und Toralizumab wurden bereits Anfang des Jahrtausends in klinischen Studien zur idiopathischen thrombozytopenischen Purpura [73] und zum systemischen Lupus erythematodes [8, 22, 49] eingesetzt. Es zeigten sich vielversprechende Ergebnisse, allerdings wurden keine weiteren Studien unternommen, da es bei einigen Patienten im Rahmen der Behandlung zu thromboembolischen Ereignissen kam [8]. Als Ursache hierfür wird eine Vernetzung aktivierter Thrombozyten über das gebundene Ruplizumab diskutiert, denn CD40L wird auch von Thrombozyten exprimiert [65]. Da man festgestellt hat, dass für die Vernetzung der Fc-Teil des Ruplizumab entscheidend ist, hat man PEG-Fab-Anti-CD40L-Moleküle (pegylierter Antikörper ohne Fc-Teil) entwickelt und erhofft sich beim Einsatz dieser Substanz ein besseres Nebenwirkungsprofil [65].

Rituximab ist gegenwärtig das einzige für die Therapie von Autoimmunerkrankungen zugelassene B-Zell-depletierende Biologikum. Die in dieser Übersichtsarbeit vorgestellten Ergebnisse lassen aber vermuten, dass sich in Kürze eine Fülle verschiedener Möglichkeiten zur B-Zell-Therapie bei rheumatologischen und anderen autoimmunologischen Erkrankungen eröffnen werden. Der Wert der einzelnen Substanzen wird derzeit in vielen klinischen Studien meist im Vergleich zur Standardtherapie getestet. Um den Stellenwert der einzelnen Biologika (dies gilt für alle Biologika) besser einordnen zu können, wären Studien wünschenswert, bei denen die einzelnen Substanzen unter kontrollierten Bedingungen gegeneinander getestet werden. Leider ist die Hoffnung gering, dass solche Studien konzipiert und durchgeführt werden. Der eigentliche Nutzen dieser vielfältigen neuen Möglichkeiten, besonders im Bereich der B-Zell-Therapie, wird sich erst bei der praktisch-klinischen Anwendung abschließend beurteilen lassen. Gleichwohl kann festgestellt werden, dass die B-Zell-gerichtete Therapie auf jeden Fall eine echte Alternative zu bisherigen Therapieansätzen darstellt und damit den Handlungsspielraum des behandelnden Arztes sinnvoll erweitert.

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Dr. med. Georg Pongratz, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Rheumatologie/Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Regensburg, 93042 Regensburg, E-Mail: georg.pongratz@klinik.uni-regensburg.de Prof. Dr. Martin Fleck, Klinik für Rheumatologie/Klinische Immunologie, Asklepios Klinikum, Kaiser-Karl-V.-Allee 3, 93077 Bad Abbach und Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Rheumatologie/Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Regensburg, 93042 Regensburg