Dabigatran vergleichbar gut wirksam und verträglich wie Warfarin

Von venösen Thromboembolien (VTE) sind pro Jahr 1 bis 2 Erwachsene/1000 betroffen, die schwerste Komplikation ist eine Lungenembolie. Die VTE ist nach Herzinfarkt und Schlaganfall die dritthäufigste vaskulär bedingte Todesursache. Standard der Therapie ist derzeit eine rasch wirkende parenterale Antikoagulation über 5 bis 7 Tage, gefolgt von einer mindestens dreimonatigen Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten, wie Warfarin oder Phenprocoumon. Vitamin-K-Antagonisten sind allerdings recht schwierig zu handhaben, sie haben ein enges therapeutisches Fenster, das eine regelmäßige Kontrolle der Patienten erforderlich macht.

Dabigatran ist ein oral applizierbarer, direkter Thrombinhemmer mit einer Halbwertszeit von 12 bis 17 Stunden. Seine Bioverfügbarkeit liegt bei 6,5% und es wird zu etwa 80% renal ausgeschieden. Nach oraler Gabe tritt die gerinnungshemmende Wirkung rasch ein, sie ist vorhersehbar und konsistent über die Dauer der Therapie. Eine regelmäßige Kontrolle der Patienten ist nicht erforderlich.

In der randomisierten, doppelblinden RE-COVER-Studie wurden bei 2539 Patienten in 228 Zentren in 29 Ländern mit akuter symptomatischer VTE im Bein und/oder Lungenembolie Wirkungen und Verträglichkeit einer sechsmonatigen Therapie mit Dabigatran und Warfarin verglichen. Nach der Diagnose wurden die Patienten zunächst initial über 5 bis 10 Tage mit Heparin intravenös oder niedermolekularem Heparin subkutan behandelt, dann randomisiert über sechs Monate mit Dabigatran (150 mg zweimal täglich, n=1274) oder Warfarin (Ziel-INR 2,0 bis 3,0; n=1265). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Häufigkeit von erneuten symptomatischen VTE und von VTE-bedingten Todesfällen. Die Studie sollte die Nichtunterlegenheit von Dabigatran belegen.

Die beiden Gruppen waren in den demographischen Parametern vergleichbar, das mittlere Alter der Patienten lag bei 55 Jahren, der mittlere Körpermassenindex bei 28,5. Rund 69% hatten zuvor eine tiefe Venenthrombose, 21,3% eine Lungenembolie und 9,6% der Patienten beide Ereignisse erlitten. Etwa 90% hatten als parenterale Therapie ein niedermolekulares Heparin erhalten. Die Patienten wurden im Mittel 163,5 Tage mit Dabigatran oder Warfarin behandelt. Die Compliance lag in beiden Gruppen bei etwa 98%. Die Patienten der Warfarin-Gruppe waren durchschnittlich 59,9% der Behandlungszeit im therapeutisch angestrebten INR-Bereich.

Nach sechs Monaten war bei 30 Patienten (2,4%) in der Dabigatran-Gruppe und bei 27 Patienten (2,1%) in der Warfarin-Gruppe eine erneute VTE aufgetreten. Der primäre Endpunkt, die Nichtunterlegenheit von Dabigatran, war damit erreicht (Hazard-Ratio 1,10; p<0,001 für Nichtunterlegenheit). Auch in den sekundären Endpunkten wie Häufigkeit symptomatischer VTE oder Lungenembolien oder VTE-bedingter Todesfälle unterschieden sich die beiden Gruppen nicht (Tab. 1).

Tab. 1. Wirksamkeitsendpunkte in der RE-COVER-Studie

Schwere Blutungen waren mit 1,6% in der Dabigatran-Gruppe und 1,9% in der Warfarin-Gruppe vergleichbar häufig, während Dabigatran in Bezug auf Blutungen aller Schweregrade eine relative Risikoreduktion um 29% bewirkte (Abb. 1). Unter den weiteren Nebenwirkungen waren Dyspepsien mit 2,9% signifikant häufiger in der Dabigatran-Gruppe als in der Warfarin-Gruppe mit 0,6%. Die Ursache hierfür ist bislang unklar. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine kardiotoxische oder lebertoxische Wirkung des Thrombinhemmers.

Abb. 1. Primärer Endpunkt rezidivierende symptomatische venöse Thromboembolien in der EINSTEIN-Extension-Studie [nach Büller]

Nach den Ergebnissen dieser Studie steht nun mit Dabigatran eine Alternative zu Warfarin für die Behandlung von Patienten mit akuten VTE zur Verfügung, die vergleichbar wirksam und verträglich, jedoch einfacher zu handhaben ist.

Schulman S, et al. Dabigatran etexilat versus warfarin in the treatment of venous thromboembolism. Plenary Session, Vortrag Nr. 1, 51^th ASH Annual Meeting, New Orleans, 5. bis 8. Dezember 2009.

Schulman S, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342–52.

Abb. 1. RE-COVER-Studie: Risiko für eine schwere Blutung oder für eine Blutung jeder Art bei Behandlung mit Warfarin und Dabigatran. RRR: relative Risikoreduktion