Therapie und Prophylaxe EGFR-Inhibitor-induzierter Hautreaktionen

Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) kommt eine zunehmende Bedeutung bei der Therapie lokal fortgeschrittener oder metastasierter Karzinome zu. Hautreaktionen treten als häufigste Nebenwirkung einer EGFR-Inhibitor-Therapie auf und sind oft limitierend für die Durchführung der Antitumortherapie. Die Frage, ob Hautreaktionen tatsächlich einen klinischen Prädiktor für das Therapieansprechen darstellen, ist bisher nicht abschließend geklärt. In der Mehrzahl der Studien konnte allerdings ein Zusammenhang zwischen dem Grad der Hautreaktionen und dem Therapieansprechen beobachtet werden. Es darf nicht unterschätzt werden, dass der physische, aber insbesondere auch der psychosoziale Einfluss der Hauttoxizitäten für die Patienten oft mit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität einhergeht. Viele Patienten fühlen sich durch die Hautreaktionen stigmatisiert, meiden ihr privates Umfeld, ziehen sich zurück. Oft leidet bei Auftreten von unerwünschten Hautreaktionen auch die Compliance des Patienten erheblich. Hautreaktionen können darüber hinaus zu Dosismodifikationen, Therapieunterbrechungen und unter Umständen sogar zum Abbruch einer wirksamen Antitumortherapie führen.

Die gute Nachricht ist: Es gibt wirkungsvolle Optionen zur Prophylaxe und Behandlung der Hautreaktionen. In der Regel lassen sich Dosismodifikationen, Unterbrechungen oder gar Abbrüche einer wirksamen EGFR-Inhibitor-Therapie dadurch vermeiden. Der vorliegende Artikel soll Ärztinnen und Ärzten konkrete Empfehlungen zum Umgang mit den unerwünschten Hautreaktionen der EGFR-Inhibitoren geben und die Situationen aufzeigen, in denen grundsätzlich ein Dermatologe hinzugezogen werden sollte. Ziel muss es sein, durch symptomorientierte Maßnahmen und eine spezifische Therapie die Lebensqualität der Patienten zu steigern, die Inzidenz und den Schwergrad der EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen zu reduzieren und dadurch die Akzeptanz der Antitumortherapien und die Prognose der Patienten zu verbessern. Für einen optimalen Behandlungserfolg ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Onkologen und Dermatologen entscheidend.

Zu den selektiven und hochspezifischen EGFR-(HER1-/ErbB1-)Inhibitoren zählen die monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux^®) und Panitumumab (Vectibix^®) sowie die EGFR-„small molecule“-Tyrosinkinase-Inhibitoren Erlotinib (Tarceva^®) und Gefitinib (Iressa^®):

Cetuximab ist ein rekombinanter, chimärer, monoklonaler IgG₁-Antikörper, der selektiv und spezifisch an den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor bindet und sowohl für die Monotherapie (nach Versagen einer Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan oder bei Unverträglichkeit von Irinotecan) als auch für die Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung des metastasierten EGFR exprimierenden kolorektalen Karzinoms mit Wildtyp-K-ras-Gen und in Kombination mit Strahlen- oder Chemotherapie zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich zugelassen ist (Tab. 1) [1].

Panitumumab ist ein humaner, monoklonaler IgG₂-Antikörper, der ebenfalls selektiv und spezifisch an den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor bindet. Seit Ende 2007 ist Panitumumab in der europäischen Union zur Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem, EGFR exprimierendem kolorektalem Karzinom mit nichtmutiertem (Wildtyp-)K-ras-Gen zugelassen, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapieregime versagt haben (Tab. 1) [2]. Vielversprechende Phase-III-Daten liegen inzwischen auch zu Panitumumab in Kombination mit Chemotherapien zur Erst- und Zweitlinientherapie des kolorektalen Karzinoms vor [3, 4].

Erlotinib und Gefitinib sind selektive Inhibitoren der intrazellulären EGFR-Tyrosinkinase. Erlotinib ist in Deutschland seit 2005 zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom zugelassen, bei denen mindestens eine vorausgegangene Chemotherapie versagt hat. Darüber hinaus ist es seit Anfang 2007 in Kombination mit Gemcitabin zur Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms zugelassen (Tab. 1) [5]. Gefitinib ist seit 2009 in Deutschland zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom mit aktivierenden Mutationen der EGFR-Tyrosinkinase zugelassen (Tab. 1) [6].

Bei den Hautreaktionen handelt es sich um einen Wirkstoffklassen-Effekt der EGFR-(HER1-/ErbB1-)Inhibitoren [1, 2, 7–9, 10], denn während sich in Abhängigkeit von der Dosierung unter allen EGFR-(HER1-/ErbB1-)Inhibitoren ähnliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen zeigen, konnten unter einer Therapie mit dem selektiven und hochspezifischen ErbB2-Inhibitor Trastuzumab (Herceptin^®) bislang keine Hautreaktionen beobachtet werden.

Hautreaktionen treten bei bis zu 90% aller mit EGFR-Inhibitoren behandelten Patienten auf. In der Regel handelt es sich um milde Ausprägungen. Nur bei 10 bis 15% der Patienten treten höhergradige Hautreaktionen, das heißt Hautreaktionen Grad 3 oder 4 nach NCI-CTCAE-Kriterien (siehe unten), auf. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die Inzidenz der EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen. Welche Hautreaktionen unter einer EGFR-Inhibitor-Therapie typischerweise auftreten können, ist in Tabelle 2 angegeben.

Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor wird konstitutiv auf epidermalen Keratinozyten der Basalzellschicht der Epidermis und der äußeren Haarwurzelscheide, ferner auf Talgdrüsen-Epithel, Schweißdrüsen-Epithel, dendritischen antigenpräsentierenden Zellen und verschiedenen anderen Zellen exprimiert. Für die Entwicklung und die Physiologie der Epidermis und der äußeren Schicht der Haarfollikel spielt der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor eine ganz entscheidende Rolle [8, 11–12]. Durch seine Inhibition kommt es zu zahlreichen pathophysiologischen Veränderungen, vor allem zum Wachstumsstillstand und zum Migrationsarrest verbunden mit einer verfrühten Differenzierung der basalen Keratinozyten bei gleichzeitiger Verminderung der Epithelproliferation [11]. Proinflammatorische Moleküle führen zur Entzündungsreaktion, zur gesteigerten Apoptoserate und letztendlich zur Gewebeschädigung. Histopathologisch lassen sich follikuläre Pusteln und entzündliche Infiltrate nachweisen; als Maximalvariante sind perifollikuläre Xanthome beschrieben [13]. Außerdem ist im weiteren Verlauf regelmäßig eine Verschmälerung des Stratum corneum mit Hyperkeratose und Desquamation nachweisbar [11].

Die Art der EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen variiert typischerweise in Abhängigkeit von der Therapiedauer. Außerdem lassen sich die Hautveränderungen unterschiedlichen Schweregraden zuordnen. Wichtig für die Behandlung der EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen ist daher eine korrekte klinische Diagnose [7, 8, 13–17].

Man unterscheidet EGFR-Inhibitor-induzierte Hautreaktionen der frühen Phase von solchen der späten Phase (Abb. 1).

Typischerweise treten in den ersten zwei bis drei Therapiewochen vor allem follikuläre und papulopustulöse Exantheme auf, häufig begleitet von einem interfollikulären Erythem und bevorzugt lokalisiert in den seborrhoischen Arealen, das heißt vor allem im Gesicht und an der oberen Thoraxapertur (vordere und hintere Schweißrinne). Bisweilen ist auch die Kopfhaut betroffen. Das akneiforme Exanthem kann unter Umständen mit Juckreiz, Spannungsgefühlen und in der Spätphase auch mit Abschuppung einhergehen. Patienten fühlen sich dadurch oft entstellt, was unter Umständen gravierende psychologische bzw. psychosoziale Auswirkungen hat. Die Photosensibilisierung kann Erytheme am gesamten Integument zur Folge haben, beginnend meist an den sonnen- bzw. lichtexponierten Körperregionen, das heißt an der Kopfhaut (bei Alopezie), im Gesicht, an Hals und Dekolleté.

Im weiteren Verlauf – meist nach mehr als vier Therapiewochen – entwickelt sich zunehmend Hauttrockenheit. Diese Xerosis cutis befällt vor allem die Extremitäten und den Körperstamm; seborrhoische Areale sind eher weniger betroffen [14, 19]. Häufig treten in dieser Phase schmerzhafte Fissuren an den Fingerkuppen und Fersen sowie an den Finger- und Zehengelenken auf. Fissuren entstehen durch die Trockenheit der Haut gerade in den Bereichen, an denen die Epidermis besonders dick ist (Fingerkuppen, Zehen); es kommt zu Einrissen.

Nach Beendigung der Therapie heilen die beschriebenen Hautveränderungen in der Regel vollständig und narbenlos ab. Bei Manipulation der Hautveränderungen können allerdings narbige Artefakte entstehen.

Die Schweregradeinteilung der EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen erfolgt entsprechend der NCI-CTCAE(National Cancer Institute – Common Terminology Criteria Adverse Events)-Kriterien. Tabelle 3 zeigt einen Ausschnitt der 2009 aktualisierten Version (4.0) der NCI-CTCAE-Kriterien.

Empfehlungen zur Therapie EGFR-Inhibitor-induzierter Hautreaktionen basieren derzeit überwiegend auf Expertenmeinungen und klinischer Erfahrung, nicht jedoch auf kontrollierten, randomisierten klinischen Prüfungen. Wichtig ist, dass die Hautreaktionen erfolgreich behandelt werden können und die EGFR-Inhibitor-Therapie dann meist ohne Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung fortgeführt werden kann. In Deutschland wurden von mehreren Experten aus den Bereichen Onkologie, Dermatologie und Pharmakologie Konsensus-Empfehlungen zum interdisziplinären Management von EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen erarbeitet [21]. Diese Empfehlungen sehen eine phasen- und gradspezifische Therapie vor. Sie basieren auf Stufenschemata zur Behandlung der unterschiedlichen Hautreaktionen. Eine intensive Hautpflege bildet dabei die Grundlage in allen Phasen und bei allen Schweregraden der Hautreaktionen.

Bei Hautreaktionen ≥Grad 3 und in Abhängigkeit von der klinischen Erfahrung des behandelnden Onkologen sollte ein Dermatologe hinzugezogen werden.

Die Diagnostik und erfolgreiche Therapie der Hautreaktionen ist entscheidend für die Lebensqualität und die Compliance der Patienten. Die in Tabelle 4 zusammengefassten Allgemeinmaßnahmen werden ab dem Beginn der EGFR-Inhibitor-Therapie empfohlen.

Die Behandlung der EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen sollte phasengerecht und in Abhängigkeit vom Schweregrad erfolgen. Im Folgenden werden Therapieempfehlungen für die unterschiedlichen Phasen der Hautreaktionen mit ihren typischen klinischen Erscheinungsbildern und Schweregraden dargestellt.

Lokaltherapeutisch ist in der Frühphase der akneiformen Reaktion eine hydrophile, nicht fettende Creme zu bevorzugen. In der Spätphase sollte auf eine rückfettende Salbe oder Lipolotion umgestellt werden.

Bei moderaten bis schweren akneiformen Reaktionen können orale Tetracycline eingesetzt werden (Abb. 2). Die Empfehlung der frühzeitigen Gabe von systemischen Tetracyclinen bereits ab Grad 2 des akneiformen Exanthems basiert vor allem auf ihren immunmodulierenden und entzündungshemmenden Eigenschaften [22, 23].

Symptomatisch können die Entzündungsreaktionen zusätzlich mit NaCl 0,9%-Kompressen bzw. feuchten Umschlägen oder Schwarztee-Umschlägen behandelt werden. Empfohlen wird eine lokale Anwendung zwei- bis dreimal täglich für jeweils 15 Minuten.

Juckreiz kann gut auf Thesit-haltige Cremes oder/und orale Antihistaminika ansprechen. Gerade die neueren Antihistaminika wie Cetirizin, Levocetirizin oder Desloratadin weisen ein günstiges Neben- und Wechselwirkungsprofil auf.

Bei Verdacht auf bakterielle Superinfektion ist unverzüglich eine bakteriologische Abstrichdiagnostik durchzuführen und, falls positiv, umgehend nach Antibiogramm zu behandeln. Da es sich meist um Infektionen mit Staphylococcus aureus handelt, wird als kalkulierte Antibiotikatherapie Flucloxacillin oder Cefuroxim für etwa 5 bis 10 Tage empfohlen [21]. Therapieempfehlungen in Abhängigkeit vom Schweregrad des akneiformen Exanthems sind in Abbildung 2 zusammengefasst.

Pruritus stellt für die Patienten häufig ein sehr belastendes Symptom dar. Durch eine frühzeitige und konsequente Behandlung kann der Juckreiz deutlich gelindert und damit die Lebensqualität der Patienten verbessert werden. Abbildung 3 gibt eine Übersicht über die aktuellen Therapieempfehlungen.

Die für die Spätphase charakteristischen Hautreaktionen bedürfen einer anderen Basispflege als die der Frühphase. Einen Überblick über die Möglichkeiten zur Prävention der Xerosis cutis und ihrer Folgeerscheinungen gibt Tabelle 5. Wichtig ist, dass frühzeitig feuchtigkeitsspendende, harnstoffhaltige, rückfettende Präparate eingesetzt werden.

Die aktuellen Therapieempfehlungen zu den einzelnen klinischen Erscheinungsbildern der späten Phase der EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

• Fissuren der distalen Extremitäten (vor allem Fingerkuppe, Großzehe, Ferse, Finger- und Zehengelenke) heilen in einem feuchten Milieu unter Hydrokolloidverbänden schneller als bei einer „trockenen Wundbehandlung“. Bei hartnäckigen Fissuren kann eine Touchierung mit Silbernitratlösung erfolgen. Cyanoacrylatkleber (Dermabond^®, Truglue^®) werden noch experimentell eingesetzt. Nach den bisherigen empirischen Erfahrungen kommt es durch die schnelle Härtung bei Raumtemperatur zu einem raschen, sicheren und unkomplizierten Wundverschluss. Der Kleber bildet eine mikrobielle Barriere und schützt die Fissuren vor Superinfektionen. Der Heilungsprozess vollzieht sich auf diese Weise sicher und vor äußeren Einflüssen geschützt unter dem Cyanoacrylatfilm. Nach der Wundheilung löst sich der Film von selbst ab.
• Paronychien treten bei 12 bis über 50% der Patienten auf. Sie entwickeln sich typischerweise 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn. Wichtig ist die Prävention durch geeignete Nagel- und Fußpflege (Tab. 5). Sollten doch schmerzhafte Paronychien auftreten, kann ein Therapieversuch mit antiseptischen Lokaltherapien (Octenisept^, jodhaltigen Externa) unternommen werden. Die kalkulierte orale Antibiose sollte bei Verdacht auf grampositive Kokken mit Cephalosporinen, bei Verdacht auf gramnegative Erreger mit oralen Chinolonen erfolgen [24]. Bei fehlender Besserung und starker Behinderung des Patienten ist als Ultima ratio auch eine Nagelextraktion zu erwägen.
• Weitere Komplikationen: Pyogenes Granulom: Komplizierend können in der xerotischen Phase auch pyogene Granulome auftreten. Hierbei handelt es sich um periunguale sterile Granulationen, meist subepithelial gelegen, die meist auf dem Boden von kleinen Traumata entstehen. Die Benennung als Granuloma pyogenicum ist doppelt irreführend: Weder sind die Läsionen bakteriell bedingt, noch handelt es sich um eine granulomatöse Entzündung. So zeigt das histologische Präparat auch keine Riesenzellen, sondern eine reaktive, kapillarreiche Gefäßproliferation. Viele Granulome sind im Verlauf sekundär entzündlich verändert. Therapeutisch werden 1%ige Silbernitrat-Lösungen empfohlen. Es treten spontane Remissionen nach Absetzen der EGFR-Inhibitor-Therapie auf. In besonders hartnäckigen Fällen muss unter Umständen eine vollständige lokale Exzision durchgeführt werden. Bakterielle Superinfektion: Im Fall einer bakteriellen Superinfektion ist unverzüglich eine systemische Antibiotikatherapie nach Antibiogramm einzuleiten [19, 21, 25]. Meist handelt es sich um Staphylococcus-aureus-Superinfektionen; bei schwerer Infektion wird die intravenöse Gabe von Flucloxacillin 3-mal 2 g oder Cefuroxim 2- bis 3-mal 1,5 g empfohlen, ansonsten kann die Antibiose oral appliziert werden.

Beim Auftreten von höhergradigen Hautreaktionen größer als Grad 2 nach NCI-CTCAE-Kriterien ist entsprechend der jeweiligen Fachinformation eine Therapieunterbrechung respektive Dosismodifikation vorzunehmen. Wir verweisen an dieser Stelle auf die entsprechende aktuelle Fachinformation.

Die aktuellen Daten der STEPP(Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab)-Studie, einer kontrollierten, randomisierten, US-amerikanischen Phase-II-Studie, zeigten kürzlich erstmals, dass die unter Panitumumab-Therapie zu erwartenden Hautreaktionen durch eine prophylaktische Hautbehandlung (Basispflege und medikamentöse Prophylaxe) im Vergleich zu einer ausschließlich reaktiven Behandlung signifikant reduziert werden können [26, 27]. Die Studie wurde bei 95 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die als Zweitlinientherapie entweder Panitumumab in Kombination mit Fluorouracil und Irinotecan oder Panitumumab in Kombination mit Irinotecan allein erhalten hatten. Sie wurden 1:1 entweder in den experimentellen Arm, eine prophylaktische Hautbehandlung, oder in den Standardarm, eine reaktive Hautbehandlung nach Ermessen des Prüfers, randomisiert. Primärer Endpunkt war die Inzidenz von Hautreaktionen ≥Grad 2. Das Regime zur prophylaktischen Hautbehandlung (Tab. 7) wurde ab Tag –1 vor Beginn der Panitumumab-Therapie für insgesamt sechs Wochen angewendet.

Es zeigte sich, dass die prophylaktische Therapie gut verträglich war und dass die Inzidenz höhergradiger Hauttoxizitäten ≥Grad 2 durch die Prophylaxe in über 50% der Fälle im Vergleich zur verzögert begonnenen, reaktiven Therapie verringert werden kann. Allerdings ist hier kritisch anzumerken, dass die Patienten während der Studie entsprechend des Prüfplans nur einmal wöchentlich bis zur Woche 7 hinsichtlich der Hautreaktionen evaluiert wurden und daher davon auszugehen ist, dass Patienten, die reaktiv behandelt wurden, unter Umständen schon einige Tage vor dem Evaluationszeitpunkt ein Exanthem entwickelt haben dürften.

Die Patienten im prophylaktischen Therapiearm wiesen erfreulicherweise eine deutlich verbesserte Lebensqualität auf, insbesondere in der Zeit zwei bis drei Wochen nach Beginn der Anti-EGFR-Therapie. Diese ermutigenden Daten zeigen, dass die Prophylaxe von großer klinischer Relevanz ist. Heutzutage gilt sie jedoch noch nicht als Standardempfehlung, da diese ersten vielversprechenden Ergebnisse erst noch in weiteren klinischen Prüfungen bestätigt werden müssen.

1. Fachinformation Erbitux^®, August 2009.

2. Fachinformation Vectibix^®, April 2009.

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4. Peeters M, Price T, Hotko Y, et al. Randomized phase 3 study of panitumumab with FOLFIRI vs. FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Eur J Cancer Suppl 2009;7:10(Abstract 14LBA).

5. Fachinformation Tarceva^®, Juni 2009.

6. Fachinformation Iressa^®, Juli 2009.

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Dr. med. Karin Potthoff, Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung Radioonkologie und Strahlentherapie, Im Neuenheimer Feld 400, 69120 Heidelberg, E-Mail: karin.potthoff@med.uni-heidelberg.de Dr. med. Jessica Hassel, Universitätsmedizin Mannheim, Klinik für Dermatologie, Venerologie, Allergologie, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheim Prof. Dr. Andreas Wollenberg, Ludwig-Maximilians-Universität, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Klinikum Innenstadt, Frauenlobstraße 9–11, 80337 München Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Universitätsmedizin Mannheim, III. Medizinische Klinik, Hämatologie und Internistische Onkologie, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheim

NSCLC: nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom; N. E.: nicht evaluiert

Abb. 1. Kinetik der EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen: Frühe und späte Phase [mod. nach 19]

¹basale Alltagskompetenzen: z. B. Körperpflege, an- und auskleiden, essen, Tabletteneinnahme; ²komplexe, instrumentelle Alltagsaktivitäten: z. B. Mahlzeiten zubereiten, einkaufen, telefonieren, Bankangelegenheiten regeln; –: entfällt

Abb. 2. Therapie des akneiformen Exanthems in Abhängigkeit vom Schweregrad [mod. nach 19, 21]

Abb. 3. Therapieempfehlungen bei Pruritus [mod. nach 21]