Thrombopoetin-Rezeptoragonisten zur Therapie der Immunthrombozytopenie

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine Autoimmunerkrankung, die entweder zufällig oder in schwereren Fällen aufgrund von Blutungen diagnostiziert wird. Definitionsgemäß muss eine isolierte Thrombozytopenie vorliegen. Andere Erkrankung oder Ursachen, die zu einer Thrombozytopenie führen, müssen ausgeschlossen werden. Von einer sekundären Form der Immunthrombozytopenie kann man sprechen, wenn die Immunthrombozytopenie durch Medikamente, Viren oder im Rahmen von anderen Erkrankungen, beispielsweise malignen Lymphomen, ausgelöst wird. Die Zuordnung zu den Autoimmunerkrankungen beruht auf der Tatsache, dass man bei 60 bis 80% der betroffenen Patienten Autoantikörper gegen Epitope der Glykoproteinrezeptoren Ib und IIb/IIIa auf der Plättchenoberfläche nachweisen kann [25]. Diese antikörperbeladenen Thrombozyten werden von Makrophagen phagozytiert und überwiegend in der Milz, aber auch an anderen Orten durch das retikulohistiozytäre System (RHS) vorzeitig abgebaut. Dadurch ist die Lebensdauer der Thrombozyten deutlich vermindert. Bis vor wenigen Jahren war die klassische Lehrmeinung, dass bei der Immunthrombozytopenie der Thrombozytenabbau stark beschleunigt und die Neubildung der Thrombozyten im Knochenmark kompensatorisch erhöht ist. Aus neueren Untersuchungen geht jedoch hervor, dass bei der Immunthrombozytopenie auch die Thrombozytopoese eingeschränkt sein kann [22], indem die Antikörper gegen die Glykoproteinrezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche auch an die Glykoproteinrezeptoren der Megakaryozyten im Knochenmark binden und so zur Reifungsstörung führen [6, 24].

Die Megakaryozytopoese und in der Folge die Thrombozytopoese sind abhängig von der Stimulation durch Thrombopoetin (TPO), das die Megakaryozyten durch Bindung an den Rezeptor c-MPL stimuliert [8]. Thrombopoetin spielt also eine entscheidende Rolle in der Regulation der Plättchenproduktion [34]. Von Befunden bei der aplastischen Anämie oder bei Zustand nach intensiver Chemotherapie ist bekannt, dass die Thrombopoetin-Spiegel gegenüber gesunden Individuen auf ein Vielfaches erhöht sind. Im Vergleich dazu sind jedoch die Thrombopoetin-Spiegel bei Immunthrombozytopenie-Patienten mit einer vergleichbar niedrigen Thrombozytenzahl entweder normal oder nur wenig erhöht. Durch die Phagozytose der mit Antikörpern beladenen Thrombozyten in Milz und RHS geht auch das an die Thrombozyten gebundene Thrombopoetin verloren, so dass letztlich weniger zur Stimulation der Megakaryozyten zur Verfügung steht. Man spricht daher auch von einem relativen Thrombopoetinmangel [9, 27]. Überlegungen, dass Substanzen zur Stimulierung der Megakaryozytopoese und somit auch der Thrombozytopoese die Immunthrombozytopenie günstig beeinflussen könnten, führten zur Entwicklung Thrombozytopoese-stimulierender Substanzen. Bei der ersten untersuchten Substanz handelte es sich um einen Megakaryozyten-Wachstums- und Entwicklungsfaktor (Megakaryocyte growth and development factor, MGDF), der sich vom Thrombopoetin ableitete. Es bestand eine weitgehende Sequenzhomologie mit endogenem Thrombopoetin (eTPO). In den frühen Studien musste man jedoch erkennen, dass MGDF eine Antikörperreaktion auslöste, die zur Kreuzreaktion mit nativem Thrombopoetin führte und schwere Thrombozytopenien zur Folge hatte [20]. Dies führte zum Abbruch aller weiterer Studien und zunächst zu einem Entwicklungsstillstand. Wenige Jahre später wurden dann Thrombopoetin-Rezeptoragonisten der Zweitgeneration entwickelt, wobei darauf geachtet wurde, dass keine Immunogenität bestand, um das Risiko von kreuzreagierenden neutralisierenden Antikörpern gegen Thrombopoetin zu vermeiden. Von mehreren entwickelten Sustanzen haben Romiplostim und Eltrombopag die Phase-III-Prüfungen erfolgreich durchlaufen und wurden daher zur Behandlung der Immunthrombozytopenie zugelassen.

Die Erkenntnis, dass viele Immunthrombozytopenie-Patienten zusätzlich zu einem vermehrten Thrombozytenabbau eine insuffiziente Thrombozytopoese auf dem Boden eines relativen Thrombopoetinmangels haben, führte zur Entwicklung des Thrombopoetin-Rezeptoragonisten Romiplostim (Nplate^®; früher AMG531). Dieser wurde im Jahr 2008 in den USA und im Februar 2009 in Europa zur Therapie der Immunthrombozytopenie zugelassen (s. u.).

Romiplostim ist ein rekombinantes Fusionsprotein und wird als „Peptibody“ bezeichnet. Es besteht aus zwei disulfidgebundenen Immunglobulin-Fc-Fragmenten, die an den FcFn-Rezeptor auf der Oberfläche der Plättchen produzierenden Megakaryozyten binden und durch endotheliale Rezirkulation zur Verlängerung der Halbwertszeit von Romiplostim in der Zirkulation führen. Die vier Peptid enthaltenden Domänen binden an den Thrombopoetin-Rezeptor (c-MPL) und führen zu dessen Aktivierung [29, 35] (Abb. 1). Durch die Bindung an den Thrombopoetin-Rezeptor auf der Oberfläche der Plättchen produzierenden Megakaryozyten kommt es zur Aktivierung intrazellulärer Signalwege, zum Beispiel über Januskinase 2 (JAK2)/Signal Transducer and Activator of Transcription 5 (STAT5), und somit zur Stimulierung der Megakaryozytopoese. Der Anstieg der Blutplättchenzahl ist von der Romiplostin-Dosis abhängig [28, 35]. In zwei randomisiert, doppelblind und Plazebo-kontrolliert durchgeführten Untersuchungen mit insgesamt 78 gesunden Freiwilligen führte die subkutane Einzelinjektion von 0,1 bis 2,0 µg Romiplostim/kg Körpergewicht dosisabhängig nach 4 bis 9 Tagen zum Anstieg der Plättchenzahl, wobei nach 12 bis 16 Tagen ein Peak erreicht wurde [17, 35]. Eine Dosis von 1 µg/kg Körpergewicht bewirkte bei subkutaner und intravenöser Applikation einen identischen Anstieg [17, 35]. Bei erwachsenen Immunthrombozytopenie-Patienten führten multiple subkutane Injektionen ebenfalls zu einem dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahlen [14]. Da Romiplostim keine Sequenzhomologie mit endogenem Thrombopoetin (eTPO) aufweist, werden auch keine kreuzreagierenden Antikörper gebildet [1].

Die maximale Serumkonzentration wurde bei Immunthrombozytopenie-Patienten nach einer subkutanen Injektion von 3 bis 15 µg Romiplostim/kg Körpergewicht im Mittel nach 14 Stunden erreicht [13, 14]. Die Serumkonzentrationen variierten innerhalb der Patientenpopulation und korrelierten nicht mit der angewendeten Dosis.

Das Verteilungsvolumen von Romiplostim nach intravenöser Gabe sank bei gesunden Probanden nicht linear, was mit der zielvermittelten Bindung der Substanz an Megakaryozyten und Thrombozyten zusammenhängt, die bei höheren Dosen gesättigt sein dürften.

Bei Immunthrombozytopenie-Patienten kam es nach der Gabe von sechs Dosen von 3 µg/kg/Woche zu keiner Akkumulation der Serum-Romiplostimspiegel. Es ist bislang nicht untersucht, ob höhere Dosierungen zur Akkumulation führen.

Die Serumhalbwertszeit von Romiplostim betrug nach der subkutanen Injektion von 3 bis 15 µg/kg/Woche 1 bis 34 Tage (median 3,5 Tage). Die Ausscheidung von Serum-Romiplostim hängt zum Teil von der Anzahl der Thrombopoetin-Rezeptoren auf den Thrombozyten ab. Bei einer bestimmten verabreichten Dosis haben daher Patienten mit hohen Thrombozytenzahlen niedrige und Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen hohe Serumkonzentrationen [13, 14]. Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurden keine Studien durchgeführt.

In einer wichtigen Phase-III-Studie wurden 63 splenektomierte und 62 nicht splenektomierte Immunthrombozytopenie-Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Romiplostim oder Plazebo über die Dauer von 24 Wochen zu erhalten. Die Plättchenzahl sollte auf einen Bereich zwischen 50000 und 200000/µl eingestellt werden [18, 26]. Eine dauerhafte oder vorübergehende Response erreichten 79% der splenektomierten Patienten (p<0,0001 vs. Plazebo) und 88% der nicht splenektomierten Patienten (p<0,0001 vs. Plazebo). Das entsprach einer Responserate von 83% bei allen mit Romiplostim behandelten Patienten. Von einer dauerhaften („durable“) Response sprach man, wenn die Thrombozytenzahlen in ≥6 der letzten 8 Wochen über 50000/µl lagen. Bei den mit Romiplostim behandelten Patienten (splenektomierte plus nicht splenektomierte Patienten) erreichten 49% eine dauerhafte Response, in der Plazebo-Gruppe lag der Anteil der Patienten mit einer dauerhaften Response bei 2%.

Bei den meisten der mit Romiplostim behandelten Patienten konnte eine zusätzliche Immunthrombozytopenie-Therapie (Glucocorticoide, Azathioprin, Danazol) innerhalb der ersten 12 Wochen ganz abgesetzt oder reduziert werden.

Im Vergleich zur Kontrollgruppe nahmen auch mittlere und schwerere Blutungskomplikationen ab, aber die Unterschiede waren nicht signifikant.

Patienten, die an dieser oder an früheren Romiplostim-Studien teilgenommen hatten, konnten in einer offenen „Extension-Studie“ bis zur Zulassung des Medikaments weiterbehandelt werden. Hier durchliefen 142 Patienten eine Behandlungsdauer von bis zu 156 Wochen, im Median 69 Wochen, ohne dass die Wirksamkeit abnahm oder die Nebenwirkungsrate mit der Behandlungszeit zunahm [3, 4].

Romiplostim ist zur Behandlung von erwachsenen splenektomierten Patienten mit Immunthrombozytopenie zugelassen, die auf andere Behandlungsformen (z. B. Glucocorticoide, Immunglobuline) refraktär sind. Die Anwendung von Romiplostim kann auch zur Behandlung von nicht splenektomierten Erwachsenen als Zweitlinientherapie in Betracht gezogen werden, wenn Kontraindikationen zur Splenektomie bestehen (Tab. 1). Es wird empfohlen, die Therapie unter Aufsicht eines in der Hämatologie erfahrenen Arztes durchzuführen. Wegen fehlender klinischer Daten wird die Anwendung von Romiplostim in der Schwangerschaft und bei Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen [13]. Eine klinische Studie mit Kindern und Jugendlichen wird derzeit europaweit durchgeführt.

Romiplostim wird einmal pro Woche subkutan injiziert. Die Dosis wird der Thrombozytenzahl angepasst. Initial sollte 1 µg/kg Körpergewicht verabreicht werden. In wöchentlichen Schritten sollte die Dosis dann um 1 µg/kg erhöht werden, um eine Plättchenzahl von ≥50000/µl zu erreichen, eine Zahl, bei der nicht mit weiteren Blutungsepisoden zu rechnen ist (Tab. 1). Die Höchstdosis darf 10 µg/kg nicht überschreiten, außerdem sollte bei Erreichen eines Thrombozytenwerts ≥400000/µl die Therapie vorübergehend ausgesetzt und nachfolgend die Dosis reduziert werden. Wenn nach vier Wochen mit maximaler Dosis kein relevanter Thrombozytenanstieg zu verzeichnen ist, sollte die Therapie abgebrochen werden. Nach den bisherigen Erfahrungen der Behandler aus den Zulassungsstudien können die Thrombozytenwerte zu Beginn der Therapie stark schwanken. Viele Patienten erreichen jedoch nach einigen Wochen eine relativ stabile Einstellung.

Bis die Thrombozytenzahl über mindestens 4 Wochen ohne Dosisanpassung bei >50000/µl liegt, sollten wöchentliche Kontrollen erfolgen, erst bei Erreichen von konstanten Werten können die Kontrollintervalle verlängert werden.

Eltrombopag (Revolade^®; früher SB49715) wurde im März 2010 in Europa zugelassen (s. u.).

Der oral einzunehmende Thrombopoetin-Rezeptoragonist Eltrombopag, ein Nichtpeptid (Abb. 2), bindet selektiv an die Transmembran-Domäne des menschlichen Thrombopoetin-Rezeptors auf der Oberfläche von Thrombozyten, Megakaryozyten und Megakaryozyten-Vorläuferzellen [11]. Hier interagiert er über die Januskinase/Signal-Transducer-and-Activator-of-Transcription-(JAK/STAT-)Signalkaskade in ähnlicher Weise wie das endogene Thrombopoetin, wodurch die Proliferation und Differenzierung der Megakaryozyten aus den Vorläuferzellen im Knochenmark induziert wird [12]. Eltrombopag zeigte In-vitro-Spezifität gegenüber Rezeptoren von Zelllinien vom Menschen und vom Schimpansen, nicht jedoch gegen Zelllinien, die keinen Thrombopoetin-Rezeptor aufwiesen. In-vitro- und Ex-vivo-Untersuchungen an Plättchenproben von Gesunden und Immunthrombozytopenie-Patienten ergaben keinen Effekt im Sinne einer Plättchen-Aktivierung oder -Aggregationsinduktion [10, 16], die Plättchenfunktion unterschied sich nicht von der bei mit Plazebo behandelten Patienten. Bei einer Einnahme von 5 bis 75 mg Eltrombopag/Tag über 10 Tage kam es frühestens ab Tag 8 zu einer dosisabhängigen Zunahme der Thrombozytenzahl; die höchsten Werte wurden an Tag 16 erreicht. An Tag 22, das heißt 12 Tage nach der letzten Einnahme, hatten die Thrombozytenzahlen wieder ihre Ausgangswerte erreicht, ohne dass es zu einer Rebound-Thrombozytopenie kam [15].

Maximale Konzentrationen von Eltrombopag traten 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe auf. Die AUC (Area under the curve, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und die maximale Plasmakonzentration waren dosisabhängig über einen Dosierungsbereich von 5 bis 75 mg. Die Substanz ist stark an Plasmaproteine gebunden (>99%), vorwiegend an Albumin [12, 15]. Die Pharmakokinetik ändert sich mit der gleichzeitigen Einnahme von polyvalenten Kationen. So führte die gleichzeitige Einnahme von 75 mg Eltrombopag und einem Antazidum zu einer Reduktion der AUC und der maximalen Plasmakonzentration um 70%. Auch die Einnahme eines stark fett- und calciumhaltigen Frühstücks führte zu einer signifikanten Abnahme der maximalen Plasmakonzentration von Eltrombopag nach einer Stunde [12, 15].

Resorbiertes Eltrombopag wird umfassend verstoffwechselt. Aus In-vitro-Untersuchungen weiß man, dass die Metabolisierung in der Leber erfolgt. Eltrombopag wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden (59%), weitere 31% der gegebenen Dosis wurden im Urin in Form von Metaboliten gefunden. Die Eliminationshalbwertszeit im Plasma betrug bei Immunthrombozytopenie-Patienten 26 bis 35 Stunden [15]. In einem Kollektiv aus 111 gesunden Freiwilligen und 88 Immunthrombozytopenie-Patienten wurde eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 21 bis 32 Stunden gemessen [12].

Nach Gabe einer Einzeldosis von 50 mg Eltrombopag war die AUC bei Probanden mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz deutlich gegenüber Gesunden verringert. Aufgrund der starken Proteinbindung von Eltrombopag ist bei Proteinurie von einer erhöhten Ausscheidung und somit von einer verringerten AUC auszugehen. Es bestand aber eine erhebliche Überlappung in der Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und gesunden Probanden [12].

Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Eltrombopag wurden im Rahmen eines klinischen Entwicklungsprogramms bei annähernd 500 Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie geprüft. Zum Zeitpunkt der Zulassung erhielten 277 Patienten Eltrombopag mindestens sechs Monate und 202 Patienten mindestens ein Jahr lang.

In einer sechs Wochen dauernden Plazebo-kontrollierten Dosisfindungsstudie mit 30, 50 und 75 mg Eltrombopag führten 50 mg Eltrombopag bei 70% und 75 mg bei über 80% der Patienten zu einem Plättchenanstieg über 100000/µl an Tag 43 [2]. In der nachfolgenden RAISE-Studie (Randomised placebo-controlled ITP study with eltrombopag; Phase III) wurden daher als Initialdosis 50 mg Eltrombopag pro Tag gegeben, mit der Möglichkeit, die Dosierung nach drei Wochen auf maximal 75 mg zu erhöhen. An der 2008 abgeschlossenen, 6 Monate dauernden, kontrolliert, doppelblind und randomisiert (2:1) durchgeführten RAISE-Studie hatten insgesamt 197 Patienten teilgenommen. Die Ergebnisse wurden bisher nur in Abstractform publiziert [7, 33]: Es konnte gezeigt werden, dass etwa 80% der Patienten eine Thrombozytenzahl zwischen 50000 und 400000/µl erreichten, sich klinisch bedeutsame Blutungen (Grad 2–4) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verringerten und signifikant mehr Patienten ihre zusätzliche Immunthrombozytopenie-Therapie (Glucocorticoide, Azathioprin, Danazol, Immunglobuline) absetzen oder reduzieren konnten. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen splenektomierten und nicht splenektomierten Patienten. Innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen von Eltrombopag fielen die Thrombozytenwerte wieder auf die Ausgangswerte.

Mit der REPEAT(Repeated exposure to eltrombopag in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura)-Studie [5] konnte gezeigt werden, dass es auch nach dreimaligem Absetzen bei erneuter Behandlung wieder zum Thrombozytenanstieg kam.

Alle in Studien vorbehandelten Patienten konnten in der zur Gewinnung von Langzeitdaten konzipierten EXTEND-Studie (Eltrombopag extended dosing study) [30] bis zur Zulassung des Medikaments weiterbehandelt werden. Eine Abnahme der Wirksamkeit und eine Zunahme von Nebenwirkungen bei der Langzeittherapie waren nicht erkennbar.

Eltrombopag ist – wie Romiplostim – für die Behandlung erwachsener, splenektomierter Patienten mit Immunthrombozytopenie indiziert, die gegenüber anderen Therapien (z. B. mit Glucocorticoiden, Immunglobulinen) refraktär sind. Die Anwendung kann auch als Zweitlinientherapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, für die eine Operation kontraindiziert ist (Tab. 1). Daten zur Exposition bei Schwangeren liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung von Eltrombopag weder während der Schwangerschaft noch im gebärfähigen Alter ohne Schwangerschaftsverhütung empfohlen [12].

Die empfohlene Anfangsdosis für Eltrombopag beträgt einmal 50 mg/Tag p. o. Im Verlauf der Behandlung sollte die Dosis so angepasst werden, dass eine Thrombozytenzahl von ≥50000/µl erreicht wird. Vor jeder Dosisanpassung sollte mindestens 2 Wochen abgewartet werden, um die Entwicklung der Thrombozytenzahl beobachten zu können. Je nach Ansprechen kann die Dosis bis auf 75 mg/Tag angehoben oder auf 25 mg/Tag reduziert werden (Tab. 1). Der Hersteller empfiehlt, die Tabletten entweder mindestens vier Stunden vor oder nach der Einnahme von allen Mitteln wie Antazida, Milchprodukten (oder anderen Calcium enthaltenden Nahrungsmitteln) oder Mineralergänzungsmitteln, die polyvalente Kationen enthalten (z. B. Eisen, Calcium, Magnesium, Aluminium, Selen und Zink), einzunehmen [12]. Grund für diese Empfehlungen sind Wechselwirkungen. Polyvalente Kationen bilden Chelate mit Eltrombopag und reduzieren dadurch die Resorption des Medikaments signifikant. Es bestehen keine Bedenken, wenn Eltrombopag zusammen mit Nahrungsmitteln mit geringem (<50 mg) oder vorzugsweise ohne Calciumgehalt wie Obst, magerem Rindfleisch oder Magerschinken und nicht angereicherter Soja-Milch eingenommen wird. Die Einnahme zur Nacht, vor dem Zubettgehen, erscheint für viele Patienten am besten.

Da das Spektrum an unerwünschten Arzneimittelwirkungen der beiden Thrombopoetin-Rezeptoragonisten sehr ähnlich ist, werden die Nebenwirkungen beider Substanzen nachfolgend gemeinsam besprochen:

Zu den häufigsten Nebenwirkungen der beiden Thrombopoetin-Rezeptoragonisten gehören Kopf-, Gelenk- und Muskelschmerzen (Tab. 1) [21], Nebenwirkungen, die auch bei der Behandlung mit anderen Zytokinen häufig gesehen werden [14, 15]. Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen treten in den ersten Wochen vermehrt auf, lassen jedoch mit der Zeit nach.

Wichtige häufige Nebenwirkungen (≥1/100, <1/101/10) sind:

Ein überschießender Abfall der Thrombozytenzahl unter die Ausgangswerte: Dies wurde beim abrupten Absetzen von Romiplostin beschrieben.

Leberwerterhöhungen unter Einnahme von Eltrombopag: In klinischen Studien wurden Anstiege von Transaminasen und Bilirubin im Serum festgestellt. Diese Befunde waren meist schwach ausgeprägt (Grad 1–2), reversibel und nicht von klinischen Symptomen begleitet. ALT, AST und Bilirubin im Serum sollten vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag, alle zwei Wochen während der Dosiseinstellungsphase und nachfolgend einmal monatlich kontrolliert werden. Überschreiten die ALT-Werte den oberen Grenzwert um mehr als das 3-Fache, sollte die Therapie abgebrochen werden [12, 15].

Thrombosen: Sowohl unter der Behandlung mit Romiplostim als auch mit Eltrombopag wurden Thrombosen beobachtet [4, 7]. Retrospektive Studien haben jedoch gezeigt, dass Immunthrombozytopenie-Patienten auch ohne die Einnahme von Thrombopoetin-Rezeptoragonisten ein erhöhtes Thrombose-Risiko tragen, insbesondere nach Splenektomie [31, 32]. Durch Vermeidung von Thrombozytenwerten >200000/µl lässt sich wahrscheinlich das Thromboserisiko verringern.

Unter Eltrombopag wurden unter hohen Dosierungen im Mäusemodell Linsentrübungen gesehen [12]. In den klinischen Studien (RAISE, EXTEND) waren daher regelmäßige augenärztliche Untersuchungen vorgeschrieben. Katarakte kamen vor, allerdings nicht signifikant häufiger als unter Plazebo. Wahrscheinlich sind sie auf eine vorangegangene lang andauernde Therapie mit Glucocorticoiden zurückzuführen.

Unter beiden Arzneistoffen liegen Einzelbefunde einer leichtgradigen Retikulinfaser-Vermehrung im Knochenmark vor [3, 4, 19]. Aufgrund der bisher nur sehr begrenzten Daten ist es nicht möglich, abzuschätzen, ob die Dauertherapie mit Thrombozyten-Wachstumsfaktoren eine Knochenmarkfibrose auslösen kann. Bislang gibt es keine Daten, nach denen eine Therapie mit Thrombopoetin-Rezeptoragonisten zu einem myeloproliferativen Syndrom geführt hat. Bei einem Patienten wurden neutralisierende Anti-Romiplostim-Antikörper festgestellt, die nach dem Absetzen von Romiplostim wieder verschwanden [13]. Für Eltrombopag ist dergleichen bisher nicht beschrieben.

Folgende Untersuchungen sollten aufgrund der oben genannten Nebenwirkungsrisiken vor beziehungsweise während der Behandlung mit Thrombopoetin-Rezeptoragonisten durchgeführt werden:

Vor Gabe von Thrombopoetin-Rezeptoragonisten Untersuchung des Blutausstrichs durch einen in der Diagnostik von hereditären Thrombozytopenien erfahrenen Arzt

Während der Therapie regelmäßige Kontrolle des Blutausstrichs auf Veränderungen, die auf eine beginnende Knochenmarkfibrose hinweisen könnten (Normoblasten, „Tränentropfen“-Erythrozyten)

Knochenmarkpunktion mit zusätzlicher Retikulinfaserfärbung vor Beginn einer Therapie mit Thrombopoetin-Analoga und erneute Punktion nach einem Jahr (Empfehlung eines deutschen Expertengremiums aufgrund der bisher noch begrenzten Datenlage) [23]

Eine Thrombophilie-Diagnostik vor Gabe von Thrombopoetin-Rezeptoragonisten ist nur bei positiver Eigen- oder Familienanamnese bezüglich Thrombosen und Embolien sinnvoll; Patienten mit Thrombophilie oder Thrombosen in der Anamnese waren von den Zulassungsstudien ausgeschlossen, und das deutsche Expertengremium [23] empfiehlt, in diesem Fall ebenfalls auf die Gabe von Thrombopoetin-Rezeptoragonisten zu verzichten

Regelmäßige Kontrollen der Leberwerte (ALT, AST, Bilirubin) bei Behandlung mit Eltrombopag (s. o.)

Zur Wirksamkeit im Sinne eines Thrombozytenanstiegs kommt es frühestens nach ein bis zwei Wochen, eine Thrombozytenzahl >50000/µl wird nach etwa drei Wochen erreicht. Als Akuttherapie bei Blutung oder vor einer Notfalltherapie sind die Thrombopoetin-Rezeptoragonisten daher nicht geeignet.

Es ist bisher nicht geklärt, warum es bei etwa 20% der Patienten nicht zu einem Thrombozytenanstieg kommt. Es kann sicherlich bei einigen Patienten hinterfragt werden, ob tatsächlich eine klassische Immunthrombozytopenie vorliegt.

Da die Thrombozytenzahlen nach dem Absetzen der beiden Thrombopoetin-Rezeptoragonisten praktisch regelhaft innerhalb von zwei Wochen auf den niedrigen Ausgangswert zurückfallen, wird eine solche Therapie in den meisten Fällen zu einer Dauertherapie. Mit einem Abfall auf Werte unterhalb des Ausgangswerts ist nicht zu rechnen. Beim Wiederansetzen der Substanzen kommt es regelhaft zu einem Wiederanstieg der Thrombozytenzahlen. Auslassversuche sind daher grundsätzlich möglich.

Besonders in der Anfangsphase ist mit stark wechselnden Plättchenzahlen zu rechnen, so dass über mehrere Wochen zunächst ein wöchentliches Monitoring zur Anpassung der Dosis und somit der Thrombozytenzahlen notwendig ist. Mit der Zeit lassen sich stabile Thrombozytenwerte erzielen.

Was mögliche Langzeitnebenwirkungen anbetrifft, so werden bei beiden Substanzen intensiv Langzeitdaten gesammelt, um das Risiko einer möglichen Knochenmarkerkrankung rechtzeitig zu erkennen. Im Fokus dieser Erhebungen stehen Befunde einer vermehrten Retikulinfaservermehrung. Diese Veränderungen scheinen bei Immunthrombozytopenie-Patienten jedoch auch ohne Behandlung mit einem Thrombopoetin-Rezeptoragonisten vermehrt zu bestehen und bildeten sich bei den bislang beobachteten Patienten auch wieder zurück.

Zwar ist eine Behandlung mit den beiden Thrombopoetin-Agonisten sehr kostenintensiv, sie eröffnet aber die Möglichkeit, therapierefraktäre und hochgefährdete Immunthrombozytopenie-Patienten mit neuen, innovativen Medikamenten erfolgreich zu therapieren, was sowohl für die Patienten als auch für die Behandler einem großen medizinischen Fortschritt gleichkommt.

Bei den im Rahmen des Entwicklungsprogramms der Thrombopoetin-Rezeptoragonisten durchgeführten klinischen Studien handelte es sich weltweit um die ersten und einzigen Phase-III-Studien zur medikamentösen Therapie der Immunthrombozytopenie. Studien zur Langzeitsicherheit, bei Kindern mit Immunthrombozytopenie, bei myelodysplastischem Syndrom und nach Lenalidomid sind in Planung oder im Gange.

Die neuen Thrombopoetin-Rezeptoragonisten (TRA) Romiplostim und Eltrombopag führen bei etwa 80% der zuvor therapierefraktären Immunthrombozytopenie-Patienten zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl auf über 50000/µl, unabhängig davon, ob ein Zustand mit oder ohne Splenektomie vorliegt. Schwerwiegende Blutungen treten bei erfolgreicher Behandlung praktisch nicht mehr auf. Die meisten Patienten können unter einer Therapie mit Romiplostim oder Eltrombopag ihre bisherigen immunsuppressiven Medikamente, meist Glucocorticoide, reduzieren oder ganz absetzen, was einen erheblichen Gewinn an Lebensqualität und eine Vermeidung langfristiger Nebenwirkungen bedeutet. Der Einsatz eines Thrombopoetin-Rezeptoragonisten bedeutet in der Regel eine Dauertherapie, da es nach Absetzen innerhalb von zwei Wochen zum Wiederabfall der Thrombozytenzahl auf den niedrigen Ausgangswert kommt. Das Wiederansetzen der Thrombopoetin-Rezeptoragonisten führt regelhaft zum Wiederanstieg der Thrombozyten. Die häufigsten Nebenwirkungen – Kopfschmerzen, Nausea und gastrointestinale Unverträglichkeit – entsprechen denen von Zytokinen. Potenzielle Langzeitnebenwirkungen könnten das Knochenmark betreffen, entsprechende Langzeitstudien sind im Gange. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind die Thrombopoetin-Rezeptoragonisten für behandlungsbedürftige, therapierefraktäre Immunthrombozytopenie-Patienten nach Splenektomie beziehungsweise als Zweitlinientherapie bei Kontraindikationen gegen eine Splenektomie zugelassen.

Die Meinung eines deutschen Expertengremiums zum Einsatz von Thrombopoetin-Rezeptoragonisten ist in Tabelle 2 zusammengefasst.

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Prof. Dr. Erhard Hiller, Medizinische Fakultät LMU München, Hämato-onkologische Gemeinschaftspraxis, Winthirstraße 7, 80639 München, E-Mail: Erhard.Hiller@gmx.de

Abb. 1. Struktur von Romiplostim (schematisch). Das Romiplostim-Molekül besteht aus einer Träger-Fc-Domäne eines Immunglobulins und vier Peptid enthaltenden Domänen, die an den Thrombopoetin-(TPO-)Rezeptor (c-MPL) binden.

Abb. 2. Eltrombopag

ITP: Immunthrombozytopenie; TPO: Thrombopoetin