Aktuelle Entwicklungen in der Therapie des multiplen Myeloms

Das zu den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen gehörende multiple Myelom ist durch eine Proliferation und Akkumulation maligner, monoklonaler Plasmazellen (Myelomzellen) im Knochenmark gekennzeichnet. Knochenschmerzen und -zerstörungen sind häufig die Folge einer begleitenden Aktivierung von Osteoklasten. Charakteristischerweise produzieren und sezernieren die Myelomzellen ein monoklonales Protein (M-Protein). Diese monoklonalen Immunglobuline beziehungsweise ihr Leichtkettenanteil führen nicht selten auch zu Nierenfunktionsstörungen. Aufgrund der myelombedingten Immunsuppression treten vermehrt Infektionen auf. Es ist davon auszugehen, dass sich ein symptomatisches intra- und/oder extramedulläres multiples Myelom über ein asymptomatisches „smoldering myeloma“ aus der Präkanzerose „monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz“ (MGUS) entwickelt [1]. Sowohl komplexe, heterogene zytogenetische Aberrationen des Zellklons als auch die Nischenbildung dieser Zellen im Knochenmark sind entscheidend für die Pathogenese des multiplen Myeloms [2].

Das multiple Myelom ist die zweithäufigste maligne hämatologische Erkrankung. Es repräsentiert etwa 1% aller Neoplasien und etwa 13% der hämatologischen Erkrankungen. Das mediane Alter der Patienten bei Diagnosestellung beträgt 65 bis 70 Jahre. Die weltweite Inzidenz variiert zwischen schätzungsweise 4/100000 Einwohnern in den meisten westlichen Industrienationen und 1/100000 beispielsweise in China. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen, ebenso Afroamerikaner im Vergleich zur kaukasischen Bevölkerung. Die Ursachen hierfür sind unklar.

Durch konventionelle, klassische Chemotherapie beträgt die mediane Überlebenszeit etwa drei bis vier Jahre, durch eine Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (SZT) kann sie auf fünf bis sieben Jahre verlängert werden [3]. In derzeit laufenden Studien wird untersucht, wie durch die Implementierung neuartiger Substanzen, in Mono- oder Kombinationstherapien, das Gesamtüberleben weiter verbessert werden kann.

Die Diagnose eines multiplen Myeloms beruht weitgehend auf folgenden Untersuchungen:

• Analyse des monoklonalen Proteins im Serum oder der Leichtketten im Urin (mittels Elektrophorese und Immunofixation)
• Evaluation des Knochenmarkbefalls durch Myelomzellen (mittels Knochenmarkaspiration und/oder -trepanation)
• Identifizierung von Knochenläsionen oder myelombedingter Osteopenie (mittels bildgebender Verfahren wie Projektionsradiographie, Computertomographie [CT] und zunehmend Magnetresonanztomographie [MRT])
  
  

In den letzten Jahren wurden Kriterien etabliert, anhand derer die nicht behandlungsbedürftigen Stadien (MGUS, smoldering Myelom) von symptomatischen und somit behandlungspflichtigen Formen abgegrenzt werden können [4]. Diese sogenannten CRAB-Kriterien (hypercalcemia, renal insufficiency, anemia, bone lesions; siehe Tab. 1) weisen auf Endorganschäden hin. Bereits bei Vorliegen mindestens eines dieser Faktoren ist eine Therapie indiziert.

Zur Bestimmung des Krankheitsstadiums und der Prognose eines Patienten ist die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon nach wie vor weit verbreitet [5]. Inzwischen wurde sie jedoch vom „International Staging System“ (ISS) abgelöst, das auf den zwischen 1981 und 2002 erfassten Daten von 10750 Patienten aus Europa, Nordamerika und Asien beruht [5]. Der große Vorteil des ISS ist seine hohe prognostische Aussagekraft auf Grundlage einfach durchzuführender Tests zur Bestimmung von Beta₂-Mikroglobulin und Serumalbumin (Tab. 2). Das ISS hat sich vielfach in klinischen Studien bewährt und das ISS-Stadium wird nun als biologischer Prognosefaktor angesehen. Seine prognostische Bedeutung kann noch durch die Hinzunahme zytogenetischer Veränderungen [t(4;14) und del(17p13)] erhöht werden, wie kürzlich auch von unserer Gruppe gezeigt wurde [6].

Durch die Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid (Tab. 3) hat die Therapie von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom eine entscheidende Wandlung erfahren. Dies gilt sowohl für Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind, als auch für diejenigen, bei denen eine Transplantation nicht möglich ist.

In den letzten Jahren konnten durch Etablierung der Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation wesentliche Fortschritte im progressionsfreien (PFS) und im Gesamtüberleben (OS) erreicht werden. Tabelle 4 gibt eine Übersicht über die wichtigsten Studien zu dieser Behandlungsstrategie.

PR: partielles Ansprechen; CR: komplettes Ansprechen; nCR: nahezu komplettes Ansprechen; VGPR: sehr gutes partielles Ansprechen; TTP: Zeit bis zum Progress der Erkrankung; OS: Gesamtüberlebenszeit; EFS: ereignisfreie Überlebenszeit; PFS: progressionsfreie Überlebenszeit; n. v.: nicht verfügbar

Dass durch eine Stammzelltransplantation im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie ein signifikant längeres krankheitsfreies und auch Gesamtüberleben erzielt werden kann, ergab eine 1996 publizierte, randomisierte klinische Studie der Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) (5-Jahres-OS: 52% vs. 12%; p=0,03) [7]. Die behandlungsassoziierte Mortalität bei Stammzelltransplantation betrug in dieser Studie 3%. Die IFM konnte auch als erste Studiengruppe den Vorteil einer Tandemtransplantation (zweimalige Hochdosischemotherapie mit jeweils anschließender autologer Stammzelltransplantation innerhalb eines halben Jahres) gegenüber einer einmaligen Stammzelltransplantation in Bezug auf das 7-jährige ereignisfreie Überleben (EFS) aufzeigen – zumindest für Patienten, die nach der ersten Stammzelltransplantation keine komplette Remission (CR) oder 90%ige Tumorreduktion erreicht hatten (43% vs. 11%; p<0,001) [8]. Im als „Total Therapy“ (siehe Kasten) bezeichneten Behandlungskonzept der Gruppe um Bart Barlogie, Little Rock/Arkansas, erwies sich die Tandemtransplantation im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe, die mit konventioneller Chemotherapie behandelt worden war, ebenfalls als überlegen. Am meisten profitierten diejenigen Patienten, die durch die Stammzelltransplantation eine Komplettremission erreicht hatten. In dieser Gruppe betrugen die mediane krankheitsfreie Zeit 50 Monate und das mediane Gesamtüberleben 7 Jahre. [9]. Durch die Aufnahme von Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib in diese Transplantationsschemata konnten die Ergebnisse noch weiter verbessert werden. Allerdings ist die akute und kumulative Toxizität der „Total Therapy“ nach wie vor hoch, weshalb diese Therapieoption nur einer Auswahl von Patienten vorbehalten bleibt.

Thalidomid, dessen Hauptnebenwirkung durch die Contergan-Affäre gut bekannt ist, wird aufgrund seiner anti-angiogenetischen Wirkung in der onkologischen Therapie angewendet. In Studien wurde seine Wirkung sowohl bei Patienten mit neu diagnostiziertem als auch bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom untersucht; außerdem wurde es in der Induktionstherapie vor und in der Erhaltungsphase nach Transplantation geprüft. Im Jahr 2006 erfolgte die Zulassung durch die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom in Kombination mit Dexamethason. Die Basis hierfür waren Ergebnisse einer Phase-III-Studie, nach denen durch die Kombination höhere Ansprechraten erzielt werden konnten als unter einer Monotherapie mit Dexamethason [36].

Die häufigsten, oft dosislimitierenden Nebenwirkungen unter Thalidomid sind tiefe Beinvenenthrombosen (TVT), Obstipation, periphere Neuropathie (PN) und Fatigue. Im Gegensatz zur Wirksamkeit sind Nebenwirkungen zumeist dosisabhängig. Falls Patienten, die mit Thalidomid behandelt werden, neben der Thalidomid-Therapie lediglich einen weiteren Risikofaktor für eine Thrombose aufweisen (z. B. höheres Alter, zentraler Venenkatheter, Diabetes mellitus, Herzerkrankung, Immobilität, myelombezogene Hyperviskosität oder andere thrombotische Risikofaktoren), ist eine Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure zu empfehlen [10]. Liegen mehrere Risikofaktoren vor, sollten niedermolekulares Heparin (LMWH) in prophylaktischer Dosierung oder Vitamin-K-Antagonisten in therapeutischer Dosierung gegeben werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, bei denen Thalidomid mit Doxorubicin oder Dexamethason kombiniert wird. Bei bis zu 50% der mit Thalidomid behandelten Patienten tritt eine periphere Neuropathie auf, die sich klinisch als distale Parästhesie, Hyperästhesie, motorische Symptomatik sowie autonome Dysfunktion äußern kann. Bei diesen symptomatischen Patienten müssen Dosis und Behandlungsdauer meistens reduziert werden. Oft bessern sich die Symptome nach Dosisreduktion. Da klinische Daten darauf hinweisen, dass die neuropathische Symptomatik mit der Behandlungsdauer korreliert, sollte eine Thalidomid-Therapie zeitlich begrenzt werden.

Die Kombination von Thalidomid mit Dexamethason (Thal/Dex) oder mit Doxorubicin und Dexamethason (TAD) wurde in mehreren klinischen Studien als Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom geprüft. Thalidomid-haltige Kombinationen führten zu einer höheren Ansprechrate als eine konventionelle Chemotherapie (Vincristin/Doxorubicin/Dexamethason, VAD) oder Dexamethason allein (Tab. 4). In einer randomisierten, prospektiven Phase-III-Studie konnten durch eine Thalidomid-haltige Induktionstherapie (TAD) im Vergleich zur Kontrollgruppe (VAD) sogar signifikant bessere Raten von sehr gutem partiellem Ansprechen (VGPR) und komplettem Ansprechen (CR) vor (VGPR+CR: 33% vs. 15%) und nach der Hochdosistherapie (VGPR+CR: 49% vs. 32%) erzielt werden (jeweils p<0,001) [11]. Eine weitere Studie, in der die Kombinationen Thalidomid/Dexamethason und Vincristin/Doxorubicin/Dexamethason verglichen wurden, ergab jedoch keine verbesserten Ansprechraten nach der Stammzelltransplantation [37].

Barlogie et al. untersuchten in einer Phase-III-Studie die Wirkung von Thalidomid integriert in ein Tandem-Transplantationsschema und erzielten damit signifikant höhere Raten an Komplettremissionen im Vergleich zur mit „Total Therapy“ ohne Thalidomid (s. Kasten) behandelten Kontrollgruppe (62% vs. 43%; p<0,001) sowie eine Verbesserung des ereignisfreien 5-Jahres-Überlebens (56% vs. 44%; p=0,01). Nach einer nun auf 80 Monate verlängerten medianen Nachbeobachtungszeit bedingte die Therapie mit Thalidomid auch ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS: mit Thalidomid 68%, ohne Thalidomid 65%, p=0,04; EFS: mit Thalidomid 57%, ohne Thalidomid 44%, p=0,0005). Allerdings erwiesen sich die Rezidive der Patienten in der Thalidomid-Gruppe als behandlungsresistenter als die in der Kontrollgruppe [12, 13].

Lenalidomid, eine Weiterentwicklung von Thalidomid, gehört gleichfalls zu den immunmodulierenden Substanzen (IMiDs), weist aber eine höhere Aktivität und ein anderes Nebenwirkungsspektrum auf. Es treten keine sedierenden oder neurotoxischen Wirkungen auf; als häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung ist eine Myelosuppression zu verzeichnen, die aber zumeist durch Dosisanpassung und Gabe von Wachstumsfaktoren beherrschbar ist. Da auch hier ein Risiko für tiefe Beinvenenthrombosen besteht, insbesondere bei der Kombination mit Dexamethason, wird eine Thromboseprophylaxe analog zu Thalidomid empfohlen.

In einer großen randomisierten klinischen Studie wurde Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Zyklus) verabreicht (Tab. 4). Es zeigte sich, dass diese Kombination zu einem signifikant besseren Gesamtüberleben nach ein und zwei Jahren führte als bei konventioneller höherer Dosierung von Dexamethason (40 mg an den Tagen 1–4, 9–12 und 17–20 eines 28-tägigen Zyklus) (p=0,0002). Dieses Studienergebnis wird auf die geringere Toxizität der niedrigeren Dexamethason-Dosis zurückgeführt [14].

Da es Hinweise darauf gibt, dass Lenalidomid die erfolgreiche Sammlung von CD34⁺-Stammzellen beeinträchtigt, wird nach einer Induktionstherapie mit Lenalidomid eine frühzeitige Stammzellsammlung nach Gabe von Cyclophosphamid und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) empfohlen.

Das Borsäure-haltige Dipeptid Bortezomib ist die erste Substanz aus der neuen Klasse der Proteasomen-Inhibitoren. Durch Hemmung der Proteasomen wird der intrazelluläre Proteinabbau verhindert, was wiederum einen Arrest der Zellteilung bewirkt, antiangiogenetische Effekte vermittelt, eine Stressantwort der Zelle induziert und über Beeinflussung der Proteasen Caspase 8 und 9 zur Apoptose der Myelomzellen führt. Häufigste Nebenwirkungen sind periphere Neuropathie, vorübergehende Thrombozytopenie und gastrointestinale Beeinträchtigungen (Obstipation, Übelkeit und Diarrhö).

Bortezomib plus Dexamethason als Induktionstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom führte im Vergleich zu Vincristin/Doxorubicin/Dexamethason (VAD) zu einer besseren Ansprechrate vor und nach Hochdosistherapie mit Melphalan und autologer Stammzelltransplantation (Tab. 4), wodurch weniger häufig eine zweite Transplantation oder eine Konsolidierungstherapie mit Dexamethason, Cyclophosphamid, Etoposid und Cisplatin (DCEP) nötig war, wie die Intergroupe Francophone du Myélome in einer Phase-III-Studie zeigen konnte [15]. Ob sich das bessere Ansprechen auch in einem verbesserten progressionsfreien und Gesamtüberleben äußert, muss noch abgewartet werden.

In der Induktionstherapie erwies sich Bortezomib zusätzlich zu einer Thalidomid/Dexamethason-Kombination (VTD) auch gegenüber der alleinigen Thalidomid/Dexamethason-Gabe als überlegen (Tab. 4) [16]. Es ist zu betonen, dass 60% der Patienten im VTD-Arm ein sehr gutes partielles Ansprechen erreichten im Vergleich zu 25% unter Thalidomid/Dexamethason (p<0,001). Auch die Rate der Patienten, die ein komplettes und nahezu komplettes Ansprechen (CR/nCR) erreicht hatten, war bei zusätzlicher Gabe von Bortezomib signifikant höher (38% vs. 7%; p=0,007). Mit Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason kann auch bei Vorliegen ungünstiger zytogenetischer Aberrationen, bei denen die Kombination Thalidomid/Dexamethason versagt, ein Ansprechen erzielt werden [16].

Auch für die Kombinationen von Bortezomib mit Dexamethason und/oder (liposomalem, pegyliertem) Doxorubicin in der Induktionsphase konnte in Phase-II- und -III-Studien eine hohe Wirksamkeit mit Gesamtansprechraten (ORR) von über 80% und CR/nCR-Raten von 18% bis 32% nachgewiesen werden [39–41]. Jüngste Ergebnisse einer großen multizentrischen Phase-I/II-Studie weisen darauf hin, dass noch weit bessere Resultate mit Gesamtansprechraten von 100%, davon 71% sehr gutes partielles Ansprechen oder besser und 36% mindestens nahezu komplettes Ansprechen, durch eine Induktionstherapie mit Bortezomib plus Lenalidomid zusammen mit Dexamethason (Len/Bort/Dex) zu erwarten sind [17].

Diese Daten zeigen, dass die drei Substanzen Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib in Kombination mit Dexamethason, mit oder ohne konventionelle Chemotherapeutika, eine überlegene Option in der Induktionsphase vor Stammzelltransplantation sind. Entsprechend verbesserte ihre Aufnahme in das Total-Therapy-Programm auch dessen Ergebnisse. Letztendlich bleibt jedoch eine längere Nachbeobachtungsphase abzuwarten, ob die Überlebensdaten gegenwärtiger Studien für die Zulassung der drei Substanzen in der Induktionstherapie vor Transplantation ausreichen werden [13].

Bis etwa Mitte der 1990er Jahre galt Interferon alfa als Standard in der Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation; allerdings konnte laut einer Metaanalyse von über 4000 Patienten die Überlebenszeit dadurch nur um sechs Monate verlängert werden [18]. Thalidomid dagegen erwies sich nach autologer Stammzelltransplantation sowohl in der Mono- als auch in Kombinationstherapie(n) als vorteilhaft, wie zwei randomisierte Studien zeigten:

• In einer Untersuchung („Total Therapy 2“) konnten zunächst höhere Komplettremissionsraten und ein längeres ereignisfreies 5-Jahres-Überleben und inzwischen auch eine Verbesserung des Gesamtüberlebens festgestellt werden [12, 13]. In dieser Studie wurde Thalidomid sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungstherapie eingesetzt (Ergebnisse siehe Abschnitt „Thalidomid in der Induktionstherapie vor Transplantation“).
• Die Intergroupe Francophone du Myélome wies in ihrer Studie 9902 zunächst eine signifikante Verlängerung des ereignisfreien 3-Jahres-Überlebens (52% vs. 36%; p<0,009) und des 4-Jahres-Gesamtüberlebens (87% vs. 77%; p<0,04) durch Thalidomid als Erhaltungsmedikation nach, verglichen mit Kontrollgruppen ohne Thalidomid-Erhaltungstherapie [19]. Dieser Überlebensvorteil ist jedoch mit dem nun verlängerten Nachbeobachtungsintervall nicht mehr signifikant [13].

Derzeit laufen mehrere Studien zur Wirksamkeit von Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid in der Erhaltungstherapie bei multiplem Myelom.

Mehr als 40 Jahre war die Kombination Melphalan/Prednison Standard in der Therapie nicht transplantierbarer Myelom-Patienten, bis in mehreren randomisierten klinischen Studien die Überlegenheit der Dreierkombination mit Thalidomid (MPT) im Vergleich zu Melphalan/Prednison allein nachgewiesen wurde [20, 21] (Tab. 5). Die zusätzliche Gabe von Thalidomid erzielte höhere Gesamtansprechraten (im Durchschnitt 80% vs. 40%) und ein längeres ereignisfreies Überleben (28 vs. 15 Monate). Im Gegensatz dazu hat sich die Kombination Thalidomid/Dexamethason im Vergleich zu Melphalan/Prednison als nicht überlegen herausgestellt [42].

ORR: Gesamtansprechrate; PR: partielles Ansprechen; CR: komplettes Ansprechen; nCR: nahezu komplettes Ansprechen; VGPR: sehr gutes partielles Ansprechen; OS: Gesamtüberlebenszeit; PFS: progressionsfreie Überlebenszeit; EFS: ereignisfreie Überlebenszeit; TTP: Zeit bis zum Progress der Erkrankung

Vielversprechende Resultate sind auch von Lenalidomid-basierten Therapien (z. B. Melphalan/Prednison/Lenalidomid, MPR) zu erwarten.

Beeindruckende Ergebnisse erbrachte die Kombination von Melphalan/Prednison mit Bortezomib (MPV) in einer Phase-II-Studie mit Gesamtansprech- und Komplettremissionsraten von 88% und 32%, einem ereignisfreien Überleben von 27 Monaten und einem 3-Jahres-Gesamtüberleben von 85% [43]. In der großen internationalen randomisierten Studie VISTA (Velcade as initial standard therapy in multiple myeloma: assessment with melphalan and prednisone) wurde die Überlegenheit von Melphalan/Prednison/Bortezomib gegenüber Melphalan/Prednison bestätigt [22, 45]. Es ergaben sich bemerkenswerte Vorteile bezüglich progressionsfreiem Überleben, Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP), Gesamtüberleben, Gesamtansprechrate und Komplettremissionen, insbesondere bei Hochrisikopatienten (einschließlich Patienten mit ungünstiger Zytogenetik und Beeinträchtigung der Nierenfunktion) (Tab. 5). Dabei war die Toxizität beherrschbar. Die Daten der VISTA-Studie bildeten die Grundlage für die Zulassungserweiterung für Bortezomib in Kombination mit Melphalan/Prednison zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom.

Mit dem Erreichen dieser Verbesserungen der Ansprechraten, der Qualität des Ansprechens sowie des klinischen Benefits begann die Entwicklung neuer Therapiekonzepte, die auch individualisierte Schemata in Abhängigkeit von patientenspezifischen Charakteristika wie Alter, Risikofaktoren und weiteren behandlungsrelevanten Eigenschaften umfassen. Insbesondere Bortezomib erscheint hier als vielversprechende Option, da es auch bei Vorliegen ungünstiger prognostischer Faktoren, einschließlich ungünstiger Zytogenetik, Wirksamkeit zeigte. Für Patienten mit einem erhöhten Risiko für tiefe Beinvenenthrombosen ist die Kombination Melphalan/Prednison/Bortezomib aufgrund der fehlenden Thrombogenität von Bortezomib zu empfehlen, während für Patienten mit einem erhöhten Risiko für periphere Neuropathie wahrscheinlich eine Lenalidomid-basierte Therapie (z. B. Melphalan/Prednison/Lenalidomid) die bessere Wahl ist. Letzteres wird zurzeit in Phase-III-Studien geprüft.

Alexanian et al. berichteten als erste über die erfolgreiche Wirkung von hoch dosiertem Dexamethason bei Patienten mit refraktärer Myelomerkrankung. Dabei wurden 40 mg Dexamethason pro Tag an vier aufeinanderfolgenden Tagen gegeben, beginnend jeweils an den Tagen 1, 9 und 17 eines 28-tägigen Zyklus [23]. Dieses Schema diente seitdem als Standardtherapie in einer Vielzahl von Meilenstein-Studien zur Untersuchung neuer Substanzen in der rezidivierten/refraktären Krankheitssituation.

Davon ausgehend wurden verschiedene andere konventionelle Chemotherapeutika mit Dexamethason kombiniert, um das Ansprechen von Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer Erkrankung zu verbessern. So kombinierten Barlogie et al. Doxorubicin und Vincristin mit intermittierend gegebenem Dexamethason (VAD) und erzielten damit Ansprechraten von bis zu 65% bei Patienten mit Resistenz gegenüber Alkylanzien [24]. Seither wurden noch mehrere andere Substanzen in Kombination mit Doxorubicin/Dexamethason getestet, unter anderem Melphalan, Cyclophosphamid, Carmustin, Etoposid und Thalidomid. Kritisch gesehen wurden allerdings immer die mögliche Kardiotoxizität von Doxorubicin und der für die Infusion benötigte zentrale Venenzugang. Dem kann nun teilweise begegnet werden durch pegyliertes Doxorubicin mit einem geringeren Risiko für Kardiomyopathien, verminderter Gewebetoxizität und weniger häufig auftretender Alopezie.

Zwar wird die Hochdosistherapie mit nachfolgender Transplantation hämatopoetischer Stammzellen heute als Standard für jüngere Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom angesehen, ursprünglich wurde dieser Ansatz aber zuerst bei Patienten mit refraktärer Erkrankung eingeführt, um deren Resistenz gegen eine konventionelle Chemotherapie zu überwinden. Mehrere Phase-II-Studien zeigten einen Vorteil sowohl für Patienten mit primär refraktärem Myelom als auch mit rezidivierter Erkrankung, wobei im Median zwei Jahre Rezidivfreiheit und eine Gesamtüberlebenszeit von drei Jahren erzielt wurden. In der rezidivierten und refraktären Situation konnten durch eine Stammzelltransplantation progressionsfreie und Gesamtüberlebenszeiten von bis zu 11 bzw. 19 Monaten erreicht werden – allerdings bei relativ hoher Toxizität und Mortalität [25]. Eine zweite Stammzelltransplantation infolge eines Rezidivs nach der primären Stammzelltransplantation wird voraussichtlich für eine zunehmende Anzahl von Patienten an Bedeutung gewinnen, die von der ersten Stammzelltransplantation mit einem mehr als 2- bis 3-jährigen krankheitsfreien Zeitraum profitierten und auch sonst eher günstige prognostische Faktoren aufweisen.

Im Zeitalter der klinischen Anwendung von Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib ist der optimale Zeitpunkt für eine Transplantation (im Rahmen einer Erstlinien- versus Rezidivtherapie) möglicherweise neu zu bewerten. Dies wird nun in randomisierten Studien geprüft.

Bessere Ergebnisse als nach einer autologen Stammzelltransplantation, sogar potenzielle Heilungschancen, werden von einer allogenen Stammzelltransplantation erwartet. Sie ist allerdings auch mit einer höheren Mortalität verbunden. Vielversprechende Ergebnisse zeigten nichtmyeloablative Konditionierungen mit allogener Stammzelltransplantation von HLA-identischen Spendern bei Patienten mit Rezidiv nach vorangegangener autologer Stammzelltransplantation. Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) traten häufig auf, wobei chronische GvHD mit einem geringeren Risiko für ein Rezidiv assoziiert waren. Daraus ist zu schließen, dass – bei sorgfältiger Auswahl – Patienten mit Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation von einer nichtmyeloablativen, allogenen Stammzelltransplantation profitieren können [26]. Bei stark vorbehandelten oder rezidivierten/refraktären Patienten sind die Erfolge allerdings gering [27]. Widersprüchliche Ergebnisse erbrachten fünf Studien, in denen die auto/auto-Tandemtransplantation mit einer doppelten Transplantation aus autologer und nichtmyeloablativer allogener Stammzelltransplantation verglichen wurde. Daher wird zurzeit die allogene Stammzelltransplantation nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien empfohlen.

Die Wirksamkeit von Thalidomid in Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom wurde zuerst 1999 beschrieben. Es wurde mit Dosierungen im Bereich von 200 bis 800 mg/Tag behandelt (Tab. 6). Die Wirksamkeit der Substanz in der rezidivierten/refraktären Situation wurde in mehreren anderen Studien mit einer durchschnittlichen PR+CR-Rate von 29% bestätigt, wie eine Zusammenfassung von 42 Phase-II-Studien erbrachte [28]. Zwar treten unter einer Monotherapie mit Thalidomid nur geringe Raten an tiefen Venenthrombosen auf (≤5%), dosisabhängig akkumulierende Nebenwirkungen, unter anderem periphere Neuropathie, Sedierung und Obstipation, erschweren jedoch die Anwendung [29].

CR: komplettes Ansprechen; PR: partielles Ansprechen; EFS: ereignisfreie Überlebenszeit; OS: Gesamtüberlebenszeit; PFS: progressionsfreie Überlebenszeit; nCR: nahezu komplettes Ansprechen; TTP: Zeit bis zum Progress der Erkrankung; DOR: Dauer des Ansprechens; TVT: tiefe Venenthrombose; PE: pulmonale Embolie; PLD: pegyliertes liposomales Doxorubicin

Seit In-vitro-Daten belegten, dass Thalidomid die Anti-Myelom-Wirkung von Dexamethason verbessert, wurde diese Kombination in einer Vielzahl klinischer Studien getestet. Dabei wurden Ansprechraten von 51% im Vergleich zu 29% für Thalidomid allein erreicht [46]. Wie oben bereits aufgeführt, ist hier jedoch eine angepasste Antikoagulation erforderlich.

Angesichts der erhöhten Ansprechraten unter der Kombination Thalidomid/Dexamethason bei nur geringer Myelosuppression wurden die beiden Wirkstoffe in verschiedene weitere Kombinationsregime eingefügt (Tab. 6). Dadurch konnten Ansprechraten von 32 bis 76% bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom erzielt werden. Thalidomid/Dexamethason wurde insbesondere mit folgenden Substanzen kombiniert:

• Cyclophosphamid
• Cyclophosphamid/Etoposid
• Liposomales Doxorubicin
• Mehrfachkombination aus Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid (PACE)

Lenalidomid als Monotherapie zeigte in Phase-I-Studien bei stark vorbehandelten Patienten eine Erfolg versprechende Aktivität, ohne dass unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, Obstipation oder periphere Neuropathie in stärkerem Ausmaß auftraten. Entsprechend der Ergebnisse dieser Studien wurde ein Dosierungsschema von 25 mg/Tag an den Tagen 1 bis 21 eines 28-tägigen Zyklus empfohlen.

In zwei großen, multizentrischen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studien wurde Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason (Len/Dex) versus Dexamethason allein bei Patienten mit rezidiviertem und rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom verglichen (Tab. 6). Die in Nordamerika durchgeführte Studie MM-009 und die in Europa und Australien durchgeführte Studie MM-010 umfassten zusammen mehr als 700 Patienten mit fortgeschrittener Myelomerkrankung nach mindestens einer Behandlung [30, 31]. Die zusätzliche Gabe von Lenalidomid zu Dexamethason führte zu signifikant erhöhten Ansprechraten (CR, PR), längerer medianer Zeit bis zur Progression und längerem Gesamtüberleben im Vergleich zur Monotherapie mit hoch dosiertem Dexamethason. Inzwischen beträgt die aus Daten beider Studien zusammengefasste Gesamtüberlebenszeit 31 Monate im Dexamethason-Arm und 35 Monate unter der Kombination [54]. In beiden Studien traten im Lenalidomid/Dexamethason-Arm an Grad-3- oder -4-Toxizitäten hauptsächlich Neutropenien (MM-009: 41%, MM-010: 30%) und thromboembolische Ereignisse einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien (MM-009: 15%, MM-010: 11%) auf. Entgegen der Empfehlungen (s.o.) erhielten die Patienten, die mit der Lenalidomid-haltigen Kombinationstherapie behandelt wurden, in diesen Studien keine antithrombotische Prophylaxe. Aufgrund der ansonsten sehr positiven Studienergebnisse wurde Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason von der FDA und der EMA (European medicines agency) für die Behandlung des rezidivierten Myeloms zugelassen.

Nach umfassenden präklinischen Tests und ermutigenden Ergebnissen aus einer Phase-I-Studie wurden zwei multizentrische Phase-II-Studien (SUMMIT und CREST) mit Bortezomib zur Behandlung des rezidivierten/refraktären Myeloms initiiert. Hierbei wurde der Proteasomen-Inhibitor jeweils zweimal wöchentlich in den ersten beiden Wochen eines 3-wöchigen Zyklus gegeben. Als Standarddosierung etablierten sich 1,3 mg/m² Körperoberfläche (KO) Bortezomib und gegebenenfalls 20 mg/Tag Dexamethason am Tag der Bortezomib-Infusion und am darauffolgenden Tag.

Es folgte die internationale, randomisierte Phase-III-Studie APEX (Assessment of proteasome inhibition for extending remissions), in der eine Bortezomib-Monotherapie mit Hochdosis-Dexamethason bei rezidivierten Patienten mit ein bis drei Vorbehandlungen verglichen wurde [32]. Nach einem verlängerten Follow-up von median 22 Monaten erwies sich die Behandlung mit Bortezomib hinsichtlich Ansprechrate und medianem Gesamtüberleben dem hoch dosierten Dexamethason als überlegen (Tab. 6). Bemerkenswert ist, dass dieser Vorteil ersichtlich wurde, obwohl 62% der Patienten aus dem Dexamethason-Arm zur Bortezomib-Therapie wechselten, nachdem eine Interimsanalyse einen signifikanten Benefit für die Patienten im Bortezomib-Arm erbracht hatte.

Die häufigsten während einer Bortezomib-Behandlung auftretenden Nebenwirkungen sind Fatigue, gastrointestinale Beschwerden, periphere Neuropathie und Thrombozytopenie. Periphere Neuropathien sind bei der Mehrzahl der Patienten reversibel und das Einhalten spezieller Therapiemanagement-Empfehlungen kann ihr Auftreten und ihr Ausmaß vermindern.

Aufgrund präklinischer Ergebnisse wurde Bortezomib auch in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen untersucht. In einer Phase-III-Studie erwies sich Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin als signifikant wirksamer als Bortezomib alleine, was die Dauer des Ansprechens, die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung und die 15-Monats-Überlebensrate betraf (Tab. 6) [33]. Diese Resultate waren unabhängig von der Anzahl der Vorbehandlungen. Insbesondere ist zu erwähnen, dass auch die Patienten, die vorher unter einer Anthracyclin-haltigen Therapie einen Progress erlitten hatten, von der Kombination profitierten.

In jüngster Zeit wurde für die Kombination von Bortezomib mit Cyclophosphamid und Dexamethason (VCD) eine hohe Wirksamkeit bei gleichzeitig guter Verträglichkeit berichtet [50]. Weiterhin scheint eine wöchentliche Gabe von Bortezomib eine ähnlich gute Wirksamkeit bei jedoch reduzierter Neurotoxizität aufzuweisen [51].

Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib ermöglichen nicht nur die Behandlung des rezidivierten und refraktären Myeloms, aktuelle Untersuchungen lassen zudem erwarten, dass nun auch Patientengruppen mit spezifischen Problemen (z. B. hohes Alter, Niereninsuffizienz, ungünstige Zytogenetik inklusive del(13), erhöhtes Beta₂-Mikroglobulin, niedriges Serumalbumin, fortgeschrittener Knochenbefall oder extramedulläres Myelom) individuell und erfolgreich behandelt werden können.

Beispielsweise bewirkte die Kombination Bortezomib plus liposomales Doxorubicin im Vergleich zu Bortezomib allein bei Patienten ohne ungünstige Prognosefaktoren eine längere Zeit bis zur Krankheitsprogression, unabhängig davon, ob eine Vortherapie Anthracycline oder Thalidomid enthalten hatte. Dagegen war die mit Lenalidomid/Dexamethason erzielte Zeit bis zur Progression bei mit einer Thalidomid-haltigen Therapie vorbehandelten Patienten signifikant kürzer als bei IMiD-naiven Patienten [30, 31].

Bortezomib und Lenalidomid haben sich auch bei älteren Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom als wirksam und sicher erwiesen [52]. Thalidomid zeigte bei älteren Patienten zwar Wirksamkeit in der First-Line-Therapie, angesichts seiner erhöhten Toxizität sollte die Dosis allerdings reduziert werden. Bei niereninsuffizienten Patienten kann sowohl mit Bortezomib als auch mit Thalidomid wirksam und sicher behandelt werden. Lenalidomid ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen in der Dosierung anzupassen. Bei Patienten mit persistierender peripherer Neuropathie wiederum ist eine Lenalidomid-haltige Kombination die Therapie der ersten Wahl. Patienten mit schlechter Prognose, beispielsweise aufgrund einer del(13), können mit Bortezomib oder Lenalidomid erfolgreich behandelt werden, wohingegen Thalidomid in dieser zytogenetischen Risikokonstellation weniger wirksam ist. Auch bei einer Reihe weiterer Faktoren, die bisher mit einer schlechten Prognose einhergingen, hat sich Bortezomib als wirksam erwiesen, etwa bei der Translokation t(4;14), erhöhtem Beta₂-Mikroglobulinspiegel, niedrigem Serumalbuminspiegel, starkem Skelettbefall oder extramedullären Herden. Eine nach wie vor schlechte Prognose scheint allerdings mit einer del(17) verbunden zu sein, deren negative Auswirkungen nicht von den gegenwärtigen Therapien überwunden werden können [35]. Neue Therapiestrategien, welche konventionelle Behandlungsschemata und die drei Substanzen kombinieren, könnten für diese Patienten die Prognose verbessern. Einen Vorschlag für einen Behandlungsalgorithmus für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom in Abhängigkeit von prognostischen Faktoren und Komplikationen gibt Abbildung 1 wieder.

Abb. 1. Behandlungsalgorithmus für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom in Abhängigkeit von prognostischen Faktoren und Komplikationen. Len: Lenalidomid; Dex: Dexamethason; Cy: Cyclophosphamid; CTD: Cyclophosphamid/Thalidomid/Dexamethason; VTD: Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason; CVD: Cyclophosphamid/Bortezomib/Dexamethason; PAD: Bortezomib/Doxorubicin/Dexamethason; auto-SZT: autologe Stammzelltransplantation; allo-SZT: allogene Stammzelltransplantation; IMiD: immunmodulatorische Substanzen

Am Myelomzentrum der Medizinischen Universitätsklinik V in Heidelberg wird jedem Patienten im Rahmen der Erstvorstellung eine umfassende Diagnostik angeboten. Neben den Standarduntersuchungen zur Bestimmung der Krankheitsaktivität erfolgen detaillierte Analysen zu zytogenetischen Veränderungen (Interphase-FiSH), Bestimmung von Genexpressionsprofilen aus angereicherten Myelomzellen, ein Ganzkörper-CT zur sensitiven Detektion vorhandener Osteolysen oder Osteopenie sowie ein Ganzkörper-MRT zur Erkennung fokaler Herde im Knochenmark und extramedullärer Befallsmuster. Neu diagnostizierten Patienten unter 70 Jahren wird bei klinischer Eignung eine Erstlinientherapie im Rahmen eines Hochdosistherapiekonzepts empfohlen, nach Möglichkeit innerhalb einer klinischen Studie (z. B. der MM5-Studie der GMMG-Studiengruppe). Patienten unter 55 Jahren mit Hochrisiko-Prognosefaktoren wird eine allogene Spendertransplantation, möglichst innerhalb einer klinischen Studie, ermöglicht. Für Patienten jenseits des 70. Lebensjahres oder ohne Eignung zur Hochdosistherapie wird eine Behandlung nach dem MPT(Melphalan/Prednison/Thalidomid)-Schema (Standardrisiko) beziehungsweise VMP(Bortezomib/Melphalan/Prednison)-Schema (Hochrisiko oder Niereninsuffizienz) empfohlen. Alle Patienten mit Rezidiv oder Progress sollten nach Möglichkeit ebenfalls innerhalb von klinischen Studien behandelt werden. Der Stellenwert der Rezidivtransplantation wird in einer prospektiven Studie evaluiert.

Die in den letzten Jahren stark erweiterte Kenntnis über den Wirkungsmechanismus von Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib ermöglichte präklinische Untersuchungen, um vielversprechende und möglicherweise synergistisch wirkende Kombinationen zu finden, deren klinische Wirksamkeit dann in prospektiven Studien getestet wurde und wird. Eine Phase-II-Studie mit der Dreierkombination Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason erzielte bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom eine Gesamtansprechrate (CR+PR) von 55%, wobei 36% der Patienten ein komplettes, nahezu komplettes oder sehr gutes partielles Ansprechen erreichten [34].

Ähnlich vielversprechend sind die bereits in der Monotherapie wirksamen Substanzen der 2. Generation aus der Gruppe der Proteasomen-Inhibitoren (Carfilzomib) und der immunmodulatorischen Substanzen (Pomalidomid). Über ein völlig neues Wirkprinzip beim multiplen Myelom verfügt der monoklonale Antikörper Elotuzumab, der an eine Myelom-selektive Oberflächenstruktur auf Myelomzellen bindet und dadurch eine immunologische Eradikation dieser malignen Zellen ermöglicht. Die Deacetylasehemmer Vorinostat und Panobinostat zeigten in Phase-II-Studien beim refraktären/rezidivierten Myelom eine gute Wirksamkeit. Diese und eine Reihe weiterer Substanzen müssen allerdings ihre Überlegenheit in Phase-III-Studien erst noch unter Beweis stellen und sind entsprechend derzeit nur im Rahmen von klinischen Studien zugänglich.

Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib sind die ersten Wirkstoffe, die sowohl auf die Myelomzellen als auch auf die Knochenmarkumgebung wirken. Nachdem ihre Wirksamkeit zunächst bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom nachgewiesen werden konnte, wurden inzwischen auch bei Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom eine Verbesserung des Gesamtansprechens sowie eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit und des Gesamtüberlebens gezeigt. In zukünftigen randomisierten Studien wird die Ansprechdauer unter First-Line-Therapie mit den drei Arzneistoffen im Hinblick auf den zusätzlichen Nutzen von Hochdosis-Melphalan mit nachfolgender Stammzelltransplantation bei jüngeren Patienten untersucht werden. Um die Effizienz von Therapieschemata bei Erkrankungsrezidiv oder -progress zu steigern sowie Resistenzen zu überwinden – und dies bei möglichst geringer Toxizität –, werden gegenwärtig Kombinationen von Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib auf Basis präklinischer Ergebnisse getestet; weitere Studien sind aktiviert oder in Planung [35]. Die neue Behandlungsstrategie, sowohl den Tumor als auch seine Mikroumgebung zu beeinflussen, lässt nicht nur beim multiplen Myelom, sondern auch bei anderen hämatologischen malignen Erkrankungen sowie bei soliden Tumoren eine Verbesserung der Therapieergebnisse erwarten.

Hartmut Goldschmidt erhält Forschungsunterstützung und Honorare von Celgene, Ortho Biotech.

Marc-Steffen Raab: keine Interessenkonflikte.

1. Kuehl WM, Bergsagel PL. Multiple myeloma: evolving genetic events and host interactions. Nat Rev Cancer 2002;2:175–87.

2. Podar K, Chauhan D, Anderson KC. Bone marrow microenvironment and the identification of new targets for myeloma therapy. Leukemia 2009;23:10–24.

3. Munshi NC. Plasma cell disorders: An historical perspective. Hematology 2008;1:297.

4. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749–57.

5. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23:3412–20.

6. Neben K, Jauch A, Bertsch U, Heiss C, et al. Combining chromosomal aberrations t(4;14) and del(17p13) with ISS allows a stratification of myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Haematologica 2010;95:1150–7.

7. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med 1996;335:91–7.

8. Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495–502.

9. Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR, Mattox S, et al. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 1999;93:55–65.

10. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson PG, et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008;22:414–23.

11. Lokhorst HM, Schmidt-Wolf I, Sonneveld P, van der Holt B, et al. Thalidomide in induction treatment increases the very good partial response rate before and after high-dose therapy in previously untreated multiple myeloma. Haematologica 2008;93:124–7.

12. Barlogie B, Tricot G, Anaissie E, Shaughnessy J, et al. Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2006;354:1021–30.

13. Barlogie B, Attal M, Crowley J, van Rhee F, et al. Long-term follow-up of autotransplantation trials for multiple myeloma: update of protocols conducted by the intergroupe francophone du myelome, southwest oncology group, and university of arkansas for medical sciences. J Clin Oncol 2010;28:1209–14.

14. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, Fonseca R, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11:29–37.

15. Harousseau JL, Marit G, Caillot D, Casassus P, et al. VELCADE/Dexamethasone (Vel/Dex) versus VAD as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (MM): An interim analysis of the IFM 2005-01 randomized multicenter phase III trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2006;108:Abstract 56.

16. Cavo M, Patriarca F, Tacchetti P, Galli M, et al. Bortezomib (Velcade^®)-Thalidomide-Dexamethasone (VTD) vs. Thalidomide-Dexamethasone (TD) in preparation for autologous stem-cell (SC) transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (MM). ASH Annual Meeting Abstracts 2007;110:Abstract 73.

17. Richardson PG, Weller E, Lonial S, Jakubowiak AJ, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010;116:679–86.

18. Myeloma Trialists’ Collaborative Group. Interferon as therapy for multiple myeloma: an individual patient data overview of 24 randomized trials and 4,012 patients. Br J Haematol 2001;113:1020–34.

19. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, Doyen C, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006;108:3289–94.

20. Facon T, Mary JY, Hulin C, Benboubker L, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209–18.

21. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, Merla E, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006;367:825–31.

22. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359:906–17.

23. Alexanian R, Barlogie B, Dixon D. High-dose glucocorticoid treatment of resistant myeloma. Ann Intern Med 1986;105:8–11.

24. Barlogie B, Smith L, Alexanian R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. N Engl J Med 1984;310:1353–6.

25. Vesole DH, Crowley JJ, Catchatourian R, Stiff PJ, et al. High-dose melphalan with autotransplantation for refractory multiple myeloma: results of a Southwest Oncology Group phase II trial. J Clin Oncol 1999;17: 2173–9.

26. Kroger N, Perez-Simon JA, Myint H, Klingemann H, et al. Relapse to prior autograft and chronic graft-versus-host disease are the strongest prognostic factors for outcome of melphalan/fludarabine-based dose-reduced allogeneic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2004;10:698–708.

27. Gerull S, Goerner M, Benner A, Hegenbart U, et al. Long-term outcome of nonmyeloablative allogeneic transplantation in patients with high-risk multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2005;36:963–9.

28. Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F, Naumann R, et al. A systematic review of phase-II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2006;132:584–93.

29. Neben K, Moehler T, Benner A, Kraemer A, et al. Dose-dependent effect of thalidomide on overall survival in relapsed multiple myeloma. Clin Cancer Res 2002;8:3377–82.

30. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357:2123–32.

31. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357:2133–42.

32. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352:2487–98.

33. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, Blade J, et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol 2007;25:3892–901.

34. Anderson KC, Jagannath S, Jakubowiak A, Lonial S, et al. Phase II study of lenalidomide (Len), bortezomib (Bz), and dexamethasone (Dex) in patients (pts) with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma (MM). ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):Abstract 8545.

35. San-Miguel J, Harousseau JL, Joshua D, Anderson KC. Individualizing treatment of patients with myeloma in the era of novel agents. J Clin Oncol 2008;26:2761–6.

36. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24:431–6.

37. Macro M, Divine M, Uzunhan Y, Jaccard A, et al. Dexamethasone+Thalidomide (Dex/Thal) compared to VAD as a pre-transplant treatment in newly diagnosed multiple myeloma (MM): a randomized trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2006;108:57.

38. Rajkumar SV, Rosinol L, Hussein M, Catalano J, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 2008;26:2171–7.

39. Harousseau JL, Attal M, Leleu X, Troncy J, et al. Bortezomib plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of an IFM phase II study. Haematologica 2006;91:1498–505.

40. Orlowski RZ, Peterson BL, Sanford B, Chanan-Khan AA, et al. Bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin as induction therapy for adult patients with symptomatic multiple myeloma: Cancer and Leukemia Group B Study 10301. ASH Annual Meeting Abstracts 2006;108:797.

41. Sonneveld P, van der Holt B, Schmidt-Wolf IGH, Bertsch U, et al. First analysis of HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, adriamycine, dexamethasone (PAD) vs VAD as induction treatment prior to high dose melphalan (HDM) in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM). ASH Annual Meeting Abstracts 2008;112:653.

42. Ludwig H, Tothova E, Hajek R, Drach J, et al. Thalidomide-dexamethasone vs. melphalan-prednisone as first line treatment and thalidomide-interferon vs. interferon maintenance therapy in elderly patients with multiple myeloma. ASH Annual Meeting Abstracts 2007;110:529.

43. Mateos MV, Hernandez JM, Hernandez MT, Gutierrez NC, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase 1/2 study. Blood 2006;108:2165–72.

44. Hulin C, Facon T, Rodon P, Pegourie B, et al. Melphalan-prednisone-thalidomide (MP-T) demonstrates a significant survival advantage in elderly patients ≥75 years with multiple myeloma compared with melphalan-prednisone (MP) in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, IFM 01/01. ASH Annual Meeting Abstracts 2007;110:75.

45. Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol 2010;28:2259–66.

46. von Lilienfeld-Toal M, Hahn-Ast C, Furkert K, Hoffmann F, et al. A systematic review of phase II trials of thalidomide/dexamethasone combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Haematol 2008;81:247–52.

47. Barlogie B, Desikan R, Eddlemon P, Spencer T, et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001;98:492–4.

48. Palumbo A, Bertola A, Falco P, Rosato R, et al. Efficacy of low-dose thalidomide and dexamethasone as first salvage regimen in multiple myeloma. Hematol J 2004;5:318–24.

49. Moehler TM, Neben K, Benner A, Egerer G, et al. Salvage therapy for multiple myeloma with thalidomide and CED chemotherapy. Blood 2001;98:3846–8.

50. Kropff M, Bisping G, Schuck E, Liebisch P, et al. (Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom). Bortezomib in combination with intermediate-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. Br J Haematol 2007;138:330–7.

51. Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, Chen C, et al. Once- versus twice-weekly bortezomib induction therapy with CyBorD in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010;115:3416–7.

52. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, et al. Safety and efficacy of bortezomib in high-risk and elderly patients with relapsed multiple myeloma. Br J Haematol 2007;137:429–35.

53. Dimopoulos MA, Hamilos G, Zomas A, et al. Pulsed cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone: an oral regimen for previously treated patients with multiple myeloma. Hematol J 2004;5:112–7.

54. Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, Niesvizky R, et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009;23:2147–52.

Dr. Marc-Steffen Raab, Med. Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg, und Deutsches Krebsforschungszentrum, Im Neuenheimer Feld 410 bzw. 280, 69210 Heidelberg, E-Mail: Marc.Raab@med.uni-heidelberg.de, Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Med. Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg, und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 410 bzw. 460, 69210 Heidelberg, E-Mail: Hartmut.Goldschmidt@med.uni-heidelberg.de