Fortschritt für Patienten mit malignem Melanom?

In den letzten drei Jahrzehnten hat die Inzidenz des metastasierten malignen Melanoms zugenommen und die Sterblichkeit ist stärker als bei den meisten anderen Krebsformen gestiegen. Patienten mit Fernmetastasen überleben im Median weniger als ein Jahr. Für die Behandlung des metastasierten Melanoms ist nach der Erstlinientherapie bislang keine weitere Behandlung zugelassen, die Patienten werden meist in Studien behandelt. Bisher konnte für keine Therapie nachgewiesen werden, dass sie das Gesamtüberleben dieser Patienten verlängert.

Ipilimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der das zytosolische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) blockiert. CTLA-4 verringert die T-Zellaktivierung. Bei seiner Hemmung durch Ipilimumab wird das Immunsystem aktiviert und kann Krebszellen zerstören. In Phase-II-Studien hatte sich Ipilimumab in Monotherapie und in Kombination mit anderen Substanzen wie Vakzinen bei Patienten mit malignem Melanom als wirksam erwiesen. Die gp100-Vakzine kann eine Immunreaktion auslösen, hat aber selbst nur eine begrenzte Antitumoraktivität.

In einer Phase-III-Studie in 125 Zentren wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ipilimumab plus Plazebo (n=137), Ipilimumab plus gp100-Vakzine (n=403) und gp100-Vakzine plus Plazebo (n=136) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (Stadium III/IV) verglichen. 82 Patienten hatten bei Studieneinschluss zerebrale Metastasen. Vorgesehen waren vier Behandlungen alle drei Wochen.

Primärer Endpunkt war zunächst die Ansprechrate (komplettes und partielles Ansprechen). Aufgrund der Ergebnisse von Phase-II- und -III-Studien wurde Anfang Januar 2009 das Gesamtüberleben als primärer Endpunkt definiert, wobei zwischen der Ipilimumab-Gruppe mit Vakzine und der Vakzine-Gruppe allein verglichen wurde.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 21,0 Monate in der Ipilimumab-plus-gp100-Gruppe, 27,8 Monate in der Ipilimumab-Gruppe und 17,2 Monate in der gp100-Gruppe. Das mediane Gesamtüberleben lag in der Kombinationsgruppe bei 10,0 Monaten (95%-Konfidenzintervall [KI] 8,5–11,5), in der gp100-Gruppe bei 6,4 Monaten (95%-KI 5,5–8,7) (Hazard-Ratio 0,68; p<0,001) (Abb. 1).

Abb. 1. Gesamtüberleben von vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom bei Therapie mit Ipilimumab plus gp100-Vakzine, Ipilimumab oder gp100-Vakzine [nach Hodi]

Der sekundäre Endpunkt medianes Überleben in der Ipilimumab-Monotherapie-Gruppe lag bei 10,1 Monaten (95% KI 8,0–13,8) (HR 0,66; p=0,003). Die Überlebensraten nach 12, 18 und 24 Monaten lagen bei Ipilimumab-Behandlung (plus Plazebo oder gp100-Vakzine) jeweils höher als in der Kontrollgruppe (Tab. 1).

Auch die Ansprechraten waren in beiden Ipilimumab-Gruppen signifikant höher als in der Vergleichsgruppe.

Der monoklonale Antikörper führte bei 10 bis 14% der Patienten zu schweren unerwünschten Wirkungen wie Hautausschlag und Kolitis, während in der Vergleichsgruppe etwa 3% der Patienten von schweren Nebenwirkungen betroffen waren. Bei einzelnen Patienten unter Ipilimumab waren die unerwünschten Wirkungen lebensbedrohlich und therapielimitierend.

Die Daten dieser Phase-III-Studie belegen, dass erstmals mit einer neuen Therapie, nämlich dem Antikörper Ipilimumab, bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom eine Verlängerung der Überlebenszeit erreicht werden konnte.

O’Day S, et al. A phase III, randomized, double-blind, multicenter study comparing monotherapy with ipilimumab or gp100 peptide vaccine and the combination in patients with previously treated, unresectable stage III or IV melanoma. ASCO 2010, Chicago, 7. Juni 2010.

Hodi FS, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711–23.