Nosokomiale Erkrankungen durch Enterokokken


Eine Herausforderung für die antibakterielle Therapie

Ingo Stock, Bonn

Enterococcus faecalis und E. faecium gehören zu den wichtigsten Erregern nosokomial erworbener Erkrankungen. Neben Harnwegsinfektionen gehen vor allem Endokarditiden und septische Infektionen häufig auf diese grampositiven Bakterien zurück. Therapeutisch problematisch sind die zahlreichen natürlichen und erworbenen Antiinfektiva-Resistenzen von E. faecalis und E. faecium. Insbesondere die erworbene Aminopenicillin- und/oder Glykopeptid-Resistenz vieler E.-faecium-Stämme, aber auch die weit verbreitete sekundäre Aminoglykosid-„Hochresistenz“ stellen eine Herausforderung für die antibakterielle Therapie dar. Die Behandlung schwerer Enterokokken-Erkrankungen ist daher streng nach dem Antibiogramm auszurichten. Generell kommen für die Behandlung schwerer Erkrankungen durch Vancomycin-sensible Enterokokken Kombinationstherapien mit Penicillinen und Aminoglykosiden, Penicillinen und Cephalosporinen (bei Aminoglykosid-„Hochresistenz“) sowie Aminoglykosiden und Glykopeptiden (bei Aminopenicillin-Resistenz) infrage. Erkrankungen durch Vancomycin-resistente Erreger können mit Streptograminen (nur E. faecium), Linezolid und Tigecyclin therapiert werden.
Arzneimitteltherapie 2010;28:334–42.

Enterokokken gehören weltweit zu den häufigsten Erregern nosokomial erworbener Erkrankungen [53]. Insbesondere Harnwegsinfektionen, aber auch Endokarditiden, Sepsen und einige andere schwere Erkrankungen gehen vielfach auf Enterokokken zurück. Auf Intensivstationen deutscher Krankenhäuser gelten Enterokokken als vierthäufigste (Abb. 1), in deutschen Krankenhäusern ohne Berücksichtigung der Station sogar als zweit- bis dritthäufigste bakterielle Erreger nosokomialer Erkrankungen [12, 24, 39, 53]. In den letzten Jahren wurde in vielen europäischen Ländern eine weiter ansteigende Häufigkeit Krankenhaus-assoziierter schwerer Enterokokken-Erkrankungen beobachtet (Beispiele: [30, 49]). Zu den wesentlichen Ursachen für die zunehmende Häufung dieser Erkrankungen gehören der stetig wachsende Anteil älterer und/oder immunsupprimierter Patienten und damit die steigende Zahl der intensivmedizinisch zu Betreuenden [38]. Eine adäquate intensivmedizinische Betreuung erfordert in der Regel eine breite und häufige Gabe von Antiinfektiva, unter denen die am häufigsten angewendeten Mittel jedoch nur eine geringe oder fehlende Wirksamkeit gegenüber Enterokokken besitzen. Die Anwendung vieler antibakterieller Antiinfektiva kann eine Selektion von Enterokokken nach sich ziehen, da diese gegenüber zahlreichen Wirkstoffen natürliche und erworbene Resistenzeigenschaften besitzen. Insbesondere die antibakterielle Therapie schwerer nosokomialer Erkrankungen durch multiresistente Enterococcus-faecium-Stämme ist eine besondere und im klinischen Alltag immer wichtiger werdende medizinische Herausforderung.

Abb. 1. Erregerspektrum auf deutschen Intensivstationen [12]. Dargestellt ist der Anteil [%] der Infektionen mit dem Erreger bezogen auf 100 nosokomiale Infektionen

Die Erreger

Allgemeine Eigenschaften

Enterokokken sind grampositive, Katalase-negative, fakultativ anaerobe Bakterien mit einer kugelförmigen Morphologie. Im mikroskopischen Bild erscheinen sie meist als kurze Ketten, seltener auch in Paaren (Abb. 2). Taxonomisch gesehen bilden die mehr als 30 bislang beschriebenen Arten eine eigene, als Enterococcaceae bezeichnete Familie. Enterokokken zeigen auf festen bluthaltigen Kulturmedien keine oder eine unvollständige Hämolyse (α-Hämolyse) und besitzen bis auf wenige Ausnahmen ein gemeinsames Antigen, das nach der sogenannten Lancefield-Serologie zur Gruppe D gehört (Kasten). Ihr Name leitet sich von ihrem natürlichen Lebensraum ab; dies ist in erster Linie der Intestinaltrakt zahlreicher Säugetiere, einschließlich des Menschen, sowie das Verdauungssystem vieler Vogel-, Reptilien-, Fisch- und Insektenarten (griech. „enteron“ für „Darm, Dünndarm“). Die meisten Enterokokken können aber auch in der Umwelt überleben. So werden Enterokokken häufig aus Böden, auf denen Viehzucht betrieben wird, sowie aus Abwässern isoliert [17, 22].

Abb. 2. Enterokokken, mikroskopisches Bild. Foto: CDC/Janice Haney Carr

Obwohl Enterokokken generell als eher schwach virulent eingeschätzt werden, gehören sie zu den klinisch bedeutsamsten Krankheitserregern. Dies liegt zum einen an ihrer hohen Tenazität, also ihrer ausgeprägten Widerstandsfähigkeit gegenüber wechselnden Umweltfaktoren. So vermögen die meisten Enterokokken-Arten zwischen 10 und 45 0C zu wachsen und sind unempfindlich gegenüber Gallensalzen, alkalischen pH-Werten (Wachstum noch bei pH-Werten von bis zu 9,6) sowie hohen Kochsalzkonzentrationen [46, 55]. Letztere Eigenschaft erlaubt eine selektive Anreicherung dieser Bakterien in Gegenwart von 6,5% Natriumchlorid. Darüber hinaus sind Enterokokken relativ thermotolerant und überleben im Gegensatz zu vielen anderen bakteriellen Krankheitserregern auch eine thermische Behandlung bei 60 0C (für 30 Minuten) [55]. Die medizinische Bedeutung der Enterokokken geht andererseits auf die Resistenzeigenschaften dieser Mikroben gegenüber antibakteriellen Antiinfektiva zurück. Alle Enterokokken besitzen zahlreiche natürliche Antiinfektiva-Resistenzen, die sich von Art zu Art zum Teil unterscheiden. Neben dieser speziesabhängigen natürlichen Multiresistenz besitzen viele Stämme auch eine Reihe erworbener Resistenzeigenschaften.

Erregerspektrum

Von den bislang bekannten Enterokokken-Arten haben Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium die mit Abstand größte medizinische Bedeutung. Obwohl nach wie vor E. faecalis die meisten nosokomialen Erkrankungen verursacht, tritt E. faecium mittlerweile nicht mehr wesentlich seltener als Krankheitserreger in Erscheinung. So war E. faecalis bis vor etwa 12 Jahren in Deutschland noch für etwa 90% aller nosokomialen Enterokokken-Erkrankungen verantwortlich [39]. Heute sind hingegen 10 bis 20%, in manchen Kliniken auch bis zu 40% aller Enterokokken-Isolate E. faecium zuzuordnen [24, 39]. Nach Angaben der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) stieg der Anteil der Enterokokken-Erkrankungen durch E. faecium allein zwischen 1998 und 2004 um etwa 15 Prozentpunkte (1998: 9,3%, 2001: 15,7%, 2004: 24,4% aller Enterokokken-Erkrankungen) [25]. Ein wesentlicher Grund für die steigende Anzahl von E.-faecium-Erkrankungen ist die weltweite Ausbreitung des sogenannten klonalen Komplexes 17 (CC17), eines Ampicillin- und bisweilen auch Vancomycin-resistenten Stammes, der in den letzten Jahrzehnten in zahlreichen Ländern einschließlich Deutschland für eine Reihe nosokomialer Krankheitsausbrüche verantwortlich war (Beispiele: [28, 30, 49]).

Andere Enterokokken spielen aus klinischer Sicht nach wie vor keine oder nur eine untergeordnete Rolle. Schätzungsweise 0,2 bis 2% aller Enterokokken-Erkrankungen gehen auf die sogenannten „Non-faecalis-non-faecium“-Enterokokken wie E. casseliflavus [36], E. durans [43], E. gallinarum [8] und E. raffinosus [18] zurück.

Erkrankungen und Risikogruppen

E. faecalis und E. faecium sind, wie eingangs erwähnt, für eine Reihe unterschiedlicher Erkrankungen bzw. Infektionen verantwortlich. Hierzu gehören in erster Linie Harnwegsinfektionen, Sepsen, Endokarditiden, Peritonitiden, intraabdominale Abszesse, Katheter-assoziierte Infektionen und Wundinfektionen. Die meisten Erkrankungen werden ausschließlich oder vornehmlich im Krankenhaus erworben und betreffen häufig Patienten mit Immunsuppression, schweren Grunderkrankungen, intraabdominalen oder Herz-/Thoraxoperationen, Dauerkathetern und langen Krankenhausaufenthalten [39]. Personen unter einer vielschichtigen antibakteriellen Therapie sowie alte Menschen sind ebenfalls häufig betroffen. In den genannten Personengruppen sind Erkrankungen durch Enterokokken in der Regel besonders schwerwiegend und meist lebensbedrohlich [39].

Enterokokken-Erkrankungen entstehen bis auf wenige Ausnahmen endogen, das heißt, sie gehen aus der intestinalen Besiedlung des Menschen mit diesen Erregern hervor. Hierbei stellt die antibakterielle Therapie anderer Erkrankungen, insbesondere die orale Anwendung von Cephalosporinen, Carbapenemen und Chinolonen, einen wichtigen Prädispositionsfaktor dar, da durch diese Antiinfektiva Enterokokken besonders häufig selektiert werden [13, 48].

Von besonderer klinischer Bedeutung sind Enterokokken als Erreger von Harnwegsinfektionen. Nach Escherichia coli sind sie die häufigsten Erreger nosokomial erworbener Harnwegsinfektionen. Schätzungsweise 10 bis 20% aller akuten Erkrankungen der Harnwege und vielfach mehr als 50% aller derartigen chronischen Infektionen gehen auf diese Mikroben zurück [46].

Nach Schätzungen werden zudem 3 bis 15% aller Endokarditiden und bis zu 30% der septischen Infektionen beim Erwachsenen von Enterokokken verursacht [46]. Die durch Enterokokken hervorgerufene Endokarditis geht mit einer hohen Letalität einher, die jedoch teilweise durch die bei den Betroffenen gleichzeitig auftretenden schweren Grunderkrankungen bedingt ist. Medizinisch besonders bedeutsam ist die durch E. faecium verursachte Sepsis, da sie mit einer höheren Sterblichkeitsrate als eine entsprechende E.-faecalis-Sepsis assoziiert ist [13].

Pathogenitätsmechanismen

In die Pathogenese der durch Enterokokken verursachten Erkrankungen sind zahlreiche Pathogenitätsfaktoren involviert, deren Ausbildung zum Teil vom individuellen Stamm abhängt. Die meisten dieser Faktoren dienen der Adhäsion, der Etablierung und Ausbreitung der Erreger im Gewebe. Ähnlich wie Staphylokokken und einige Streptokokken vermögen viele Enterokokken-Stämme Biofilme zu bilden. Zu den Pathogenitätsfaktoren gehören unter anderem die sogenannte Aggregationssubstanz, ein akzessorischer Kolonisationsfaktor, ein Enterokokken-Oberflächenprotein (enterococcal surface protein, ES-Protein, ESP), verschiedene Enzyme wie Gelatinasen, Serin-Proteasen und Hyaluronidasen, Zytolysine/Hämolysine, Kollagen-bindende Proteine, Bacteriocine sowie extrazellulär gebildete Superoxide [46, 53]. Bei den sich im Hospitalmilieu besonders gut ausbreitenden E.-faecium-Stämmen des klonalen Komplexes 17 ist in der Regel das ES-Protein und/oder eine Hyaluronidase sowie die Sekretion von Bacteriocinen nachzuweisen [39].

Natürliche Antiinfektiva-Resistenz

Bei der Behandlung von Erkrankungen durch E. faecalis und E. faecium muss die natürliche Resistenz dieser Bakterien gegenüber zahlreichen Antiinfektiva berücksichtigt werden (Tab. 1). Im Gegensatz zur erworbenen Resistenz ist die natürliche ein Spezies-abhängiges Merkmal und tritt demzufolge bei (fast) allen Stämmen einer Art auf [46].

Tab. 1. Natürliche und erworbene Antiinfektiva-Resistenzen von E. faecalis und E. faecium

Antiinfektiva-Gruppe

Vorkommen

E. faecalis

E. faecium

I. Natürliche Resistenzen

Cephalosporine

X

X

Isoxazolylpenicilline

X

X

Monobactame

X

X

Aminoglykoside
(„niedriggradige“ Resistenz)

X

X

Polymyxine

X

X

Lincosamide

X

Streptogramine

X

Mupirocin

X

Chinolone

(X)

X

Glykopeptide1

II. Erworbene Resistenzen

Aminopenicilline

Selten

Häufig

Aminoglykoside
(„hochgradige“ Resistenz)

Häufig

Häufig

Glykopeptide

Selten

Regional unterschiedlich häufig

Chinolone
(„hochgradige“ Resistenz)

Häufig

Häufig

Makrolide

Häufig

Häufig

Trimethoprim/
Sulfamethoxazol

Häufig

Häufig

Rifampicin

Häufig

Häufig

Fosfomycin

Häufig

Häufig

Fusidinsäure

Häufig

Häufig

Tetracycline

Relativ häufig

Relativ häufig

Chloramphenicol

Selten

Selten

Streptogramine


(natürliche Resistenz)

Relativ häufig

Linezolid

Selten
(meist Einzelfälle)

Selten
(meist Einzelfälle)

Tigecyclin

Selten (Einzelfälle)

Selten (Einzelfälle)

X: natürlich resistent; –: natürlich sensibel; (X): nach dem Resistenzgenotyp ggf. ebenfalls als natürlich resistent zu bewerten. 1 E. gallinarum und E. casseliflavus sind natürlich resistent gegenüber Vancomycin („niedriggradige“ Resistenz)

Klinisch und therapeutisch bedeutsam sind insbesondere die natürlichen Resistenzen von E. faecalis und E. faecium gegenüber Cephalosporinen und einigen anderen Beta-Lactamen wie Isoxazolylpenicillinen (zum Beispiel Oxacillin, Flucloxacillin) und Monobactamen (Aztreonam) [55]. Cephalosporine sind aufgrund des sogenannten Penicillinbindeproteins (PBP) 5 – eines spezifischen von Enterokokken gebildeten Penicillinbindeproteins, das nur eine verminderte Affinität zu diesen Beta-Lactamen aufweist, – nicht wirksam. Dies hat eine meist „hochgradige“ Resistenz der Erreger zur Folge.

Eine natürliche Resistenz zeigen Enterokokken zudem gegenüber Aminoglykosiden. Diese Antiinfektiva können die Zellwand von Enterokokken nur in geringem Maße passieren, was zu einer „niedriggradigen“ Resistenz führt. Darüber hinaus bilden einige Enterococcus-Arten eine chromosomal kodierte Acetyltransferase (siehe unten), die ebenfalls zu einer „niedriggradigen“ Resistenz gegenüber bestimmten Aminoglykosiden beiträgt [7, 9, 55].

Viele Enterokokken-Arten zeigen auch eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Chinolonen, wobei E. faecium im Gegensatz zu E. faecalis bereits als natürlich resistent gegenüber den meisten Chinolonen zu bewerten ist (Abb. 3). Wesentlicher Grund für die schwache Aktivität von Chinolonen auf Enterokokken ist wahrscheinlich das natürliche Vorkommen von Resistenzgenen, die für Proteine kodieren, die die Topoisomerase II, eine wichtige Zielstruktur der Chinolone, vor einer inhibierenden Wirkung durch diese Antiinfektiva schützen können [4]. Da derartige Resistenzgene in E. faecalis nachgewiesen wurden, sollte diese Art ebenfalls als natürlicherweise Chinolon-resistent bezeichnet werden.

Abb. 3. Ciprofloxacin-Empfindlichkeit von E. faecalis und E. faecium

Dargestellt ist die Häufigkeitsverteilung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) nach PEG-Daten aus dem Jahr 2004 [25]. E. faecium ist als natürlich resistent gegenüber Ciprofloxacin zu bezeichnen, da die natürliche Population (Stämme mit MHK-Werten zwischen 0,125 und 16 mg/l) als klinisch resistent zu bewerten ist [46]. E.-faecium-Stämme mit einer (sekundär erworbenen) „hochgradigen“ Ciprofloxacin-Resistenz zeigen MHK-Werte ≥32 mg/l (roter Balken rechts).

Abgesehen von der natürlichen Resistenz gegenüber vielen Beta-Lactamen, Aminoglykosiden und Chinolonen sind Enterokokken auch gegenüber Polymyxinen wie Polymyxin B oder Colistin natürlich resistent. Solche Antiinfektiva zeigen generell keine oder nur eine schwache Aktivität auf die meisten grampositiven Bakterien.

E. faecalis, nicht jedoch E. faecium, besitzt zudem eine natürliche Lincosamid- und Streptogramin-Resistenz. Die fehlende Wirkung von Lincosamiden und Streptograminen auf E. faecalis geht auf die natürliche Expression eines Spezies-spezifischen Effluxproteins, des sogenannten ABC-Transporters LSA, zurück [44].

Die natürliche „niedriggradige“ Vancomycin-Resistenz von E. gallinarum und E. casseliflavus, der sogenannte VanC-Phänotyp, ist aufgrund des seltenen Auftretens dieser Bakterien in der Klinik bislang von untergeordneter medizinischer Bedeutung. Die natürliche und erworbene Glykopeptid-Resistenz von Enterokokken beruht auf einer Modifizierung des Angriffsorts für diese Antiinfektiva.

Erworbene Antiinfektiva-Resistenz

Erworbene (sekundäre) Resistenzen gegenüber antibakteriellen Antiinfektiva spielen für die Therapie von Erkrankungen durch E. faecalis und E. faecium ebenfalls eine wichtige Rolle. Während zahlreiche Sekundärresistenzen wie die Aminoglykosid-„Hochresistenz“ bei beiden Arten weit verbreitet sind, kommen andere wie die Aminopenicillin- oder Glykopeptid-Resistenz hauptsächlich bei E. faecium vor (Tab. 1, 2). Tabelle 2 zeigt die Resistenzsituation von E. faecalis und E. faecium gegenüber ausgewählten Antiinfektiva in Mitteleuropa nach den PEG-Daten aus dem Jahr 2007.

Tab. 2. Häufigkeit der erworbenen Antiinfektiva-Resistenz von E. faecalis und E. faecium in Mitteleuropa 2007 (gerundete Werte; PEG-Daten nach [25])

Antiinfektivum

Anteil resistenter Stämme [%]

E. faecalis

E. faecium

Ampicillin

1,61

881

Teicoplanin

0

6,4

Vancomycin

0

11

Imipenem

2,5

89

Linezolid

0

0

Gentamicin –
nur „hochresistente” Stämme

30

35

Streptomycin –
nur „hochresistente“ Stämme

36

43

1Daten gelten prinzipiell für alle Aminopenicilline (Ampicillin und Amoxicillin)

Aminopenicilline

Der größte Unterschied in der Häufigkeit der Sekundärresistenz zwischen Stämmen von E. faecalis und E. faecium betrifft die Aminopenicillin-Resistenz. Auch wenn der Anteil Aminopenicillin-resistenter E.-faecalis-Stämme in Abhängigkeit von der Region variieren kann, zeigen weltweit in der Regel weniger als 5% aller klinischen E.-faecalis-Isolate eine Ampicillin- oder Amoxicillin-Resistenz. Studien aus den USA beispielsweise dokumentieren eine 1- bis 3%ige Ampicillin-Resistenzrate bei E. faecalis (Beispiele bei [50]).

Demgegenüber sind insbesondere infolge der Ausbreitung des Ampicillin-resistenten CC17-E.-faecium-Klons derzeit weltweit mehr als 80% der klinischen E.-faecium-Stämme Aminopenicillin-resistent [28, 30, 49]. Nach PEG-Angaben betrug die Ampicillin-Resistenzrate bei E. faecium in Deutschland und Mitteleuropa 1995 noch 49% [24]. In den nachfolgenden Jahren wurde ein rascher Anstieg der Resistenzrate bis auf 89% im Jahr 2004 dokumentiert [24, 25]. Seitdem wird bei uns eine in etwa gleich bleibende Rate der Ampicillin-Resistenz bei E. faecium beobachtet [25]. Grundlage des in Deutschland bis vor Kurzem zu beobachtenden steilen Anstiegs der Resistenzrate ist ebenfalls die Ausbreitung des E.-faecium-Stammes CC17, der wahrscheinlich erstmalig im Mai 2003 in Krankenhäusern Südwestdeutschlands auftauchte [24].

Als Ursache der erworbenen Aminopenicillin-Resistenz wurden bei Enterokokken verschiedene Mechanismen beschrieben. Neben der Expression von Penicillinasen, also Penicilline inaktivierenden Beta-Lactamasen, sind dies eine verringerte Affinität bestimmter Penicillin-bindender Proteine für Beta-Lactame oder eine vermehrte Bildung dieser Proteine [31, 33, 35]. In Europa scheinen insbesondere Mutationen oder Rekombinationen im Penicillinbindeprotein 5 für die Aminopenicillin-Resistenz klinischer E.-faecium-Stämme verantwortlich zu sein [21, 55].

Aminoglykoside

Von besonderem therapeutischem Interesse ist die sekundäre Resistenz von E. faecium und E. faecalis gegenüber Aminoglykosiden. Während Erkrankungen durch Stämme mit einer natürlichen Aminoglykosid-Resistenz durch Gabe von Aminoglykosiden in Kombination mit Beta-Lactamen therapiert werden können, gilt dies nicht für Erkrankungen durch Stämme mit einer (sekundär erworbenen) Aminoglykosid-„Hochresistenz“. Als „Hochresistenz“ ist meist eine minimale Hemmkonzentration (MHK) von mindestens 2 000 mg/l des entsprechenden Antiinfektivums für den entsprechenden Erregerstamm definiert [6]. (Entsprechend wird von einer synergistischen Wirkung bei einer MHK ≤ 1000 mg/l ausgegangen.)

Aminoglykosid-„hochresistente“ Enterokokken wurden erstmalig in den 1980er Jahren beschrieben [37] und sind heute weltweit weit verbreitet. Nach PEG-Angaben zeigen derzeit in Mitteleuropa 30% aller E.-faecalis- und sogar 35% aller E.-faecium-Stämme eine Gentamicin-„Hochresistenz“ [25].

Ursache der Aminoglykosid-„Hochresistenz“ von Enterokokken sind die sogenannten Aminoglykosid-modifizierenden Enzyme, die durch Übertragung von Acetyl-, Nukleotidyl- oder Phosphatgruppen bestimmte Aminoglykoside inaktivieren und entsprechend als Acetyltransferasen (AAC), Nukleotidyltransferasen (ANT) oder Phosphotransferasen (APH) bezeichnet werden. Zu den häufigsten bei E. faecalis und E. faecium vorkommenden Aminoglykosid-modifizierenden Enzymen gehört das sogenannte AAC(6´)-APH(2´´)-Enzym, also ein bifunktionales, als Acetyl- und Phosphotransferase wirkendes Enzym, das vor allem Gentamicin, Amikacin, Kanamycin und Tobramycin inaktiviert [7, 57]. Durch die Expression des AAC(6´)-APH(2´´)-Enzyms, dessen genetische Information durch Konjugation innerhalb beider Enterokokken-Arten leicht von Stamm zu Stamm übertragen werden kann, kommt es also faktisch zu einer „Hochresistenz“ gegenüber nahezu allen Aminoglykosiden, die für die antibakterielle Therapie schwerer Enterokokken-Erkrankungen eingesetzt werden.

Glykopeptide

Die erworbene und weit verbreitete Resistenz von E. faecium gegenüber Vancomycin und teilweise auch Teicoplanin stellt ein besonderes therapeutisches Problem dar. Dies ist vor allem deswegen so, weil entsprechende Stämme in der Regel fast immer auch gegenüber Aminopenicillinen und häufig auch gegenüber einer Reihe weiterer Antiinfektiva sekundär resistent sind (Tab. 3). Glücklicherweise weist in den meisten Ländern nach wie vor nur ein geringer Anteil der klinischen E.-faecalis-Stämme – in der Regel weniger als 2% der Isolate – eine Glykopeptid-Resistenz auf [25, 26, 39, 53].

Tab. 3. Häufigkeit der erworbenen Antiinfektiva-Resistenz von Vancomycin-/Glykopeptid-resistenten E.-faecium-Stämmen (Deutschland, 2006/2007; gerundete Werte) (RKI-Daten nach [39])

Antiinfektivum

Anteil resistenter Stämme [%]

E. faecium, VanA
(n = 433)

E. faecium, VanB
(n = 118)

Ampicillin1

98

100

Erythromycin

98

97

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

65

87

Rifampicin

94

86

Fusidinsäure

61

72

Fosfomycin

71

61

Tetracyclin

13

14

Gentamicin –
nur „hochresistente” Stämme

12

20

Streptomycin –
nur „hochresistente“ Stämme

13

36

Quinupristin/Dalfopristin

2,8

13

Chloramphenicol

7,2

2,5

Linezolid

0,7

0

Tigecyclin

0

0

VanA: Stamm ist Vancomycin- und Teicoplanin-resistent; VanB: Stamm ist Vancomycin-resistent, aber Teicoplanin-sensibel. 1Daten gelten prinzipiell für alle Aminopenicilline (Ampicillin und Amoxicillin)

Glykopeptid-resistente Enterokokken (GRE) bzw. Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) wurden erstmalig 1986 in Kliniken Frankreichs und Großbritanniens beobachtet [51] und kommen heute weltweit in nahezu allen Krankenhäusern vor. Als ursprüngliches Reservoir dieser Stämme gelten in Massentierhaltung aufgezogene Säugetiere, bei denen es als Folge der intensiven Anwendung des Vancomycin-Analogons Avoparcin, einer in der Tierzucht zum Teil bis in die 1990er Jahre hinein eingesetzten wachstumsfördernden Substanz, zu einer Selektion und Vermehrung Vancomycin-resistenter Stämme kam, die dann durch die Nahrungskette auf den Menschen übergingen [5, 22].

Die Häufigkeit Vancomycin-resistenter E.-faecium-Stämme variiert in Europa in Abhängigkeit von der Region zum Teil beträchtlich. Nach Angaben des European Antimicrobial Resistance Surveillance Systems (EARSS) waren beispielsweise im Jahr 2007 in Griechenland und Irland mehr als 30% aller E.-faecium-Stämme Vancomycin-resistent, während im gleichen Zeitraum in den Beneluxländern und in Skandinavien weniger als 1% aller klinischen Isolate eine derartige Resistenz aufwiesen (Abb. 4).

Abb. 4. Häufigkeit Vancomycin-resistenter E.-faecium-Stämme in Europa (Daten nach [53])

In den meisten mitteleuropäischen Ländern wurde in den letzten zehn Jahren eine zunächst deutlich steigende und später in etwa gleich bleibende oder geringfügig sinkende Vancomycin-Resistenzrate bei E. faecium beobachtet. Während bei uns beispielsweise vor dem Jahr 2003 weniger als 5% aller E.-faecium-Stämme Vancomycin-resistent waren, wurden 2004 in mehreren Krankenhäusern Süddeutschlands Resistenzraten von bis zu 14% registriert [23]. In einer multizentrischen Antiinfektiva-Empfindlichkeitsstudie aus Deutschland, in der auch der Anteil Vancomycin-resistenter E.-faecium-Stämme ermittelt wurde, waren 2005 9,7% [26], 2007 18,3% [27] und 2009 11,9% [42] der betreffenden Isolate resistent. Die für das Jahr 2007 publizierte Resistenzrate erscheint dabei recht hoch; in einer ähnlich angelegten PEG-Studie wurde für das Jahr 2007 eine 11%ige Resistenzrate bei E.-faecium-Stämmen aus Deutschland und dem mitteleuropäischen Raum ermittelt [25].

Unter den Resistenzgenotypen, die eine erworbene Resistenz gegenüber Gykopeptiden bedingen, sind insbesondere der vanA- und der vanB-Genotyp verbreitet. Andere Genotypen, die zu einer Sekundärresistenz führen, sind nach wie vor selten. Stämme vom Genotyp vanA (VanA-Phänotyp) sind gegenüber Vancomycin und Teicoplanin resistent, Stämme des Phänotyps VanB zeigen hingegen eine Resistenz gegenüber Vancomycin, sind aber gegenüber Teicoplanin sensibel (Tab. 4). Bei den in den letzten Jahren bei uns und in vielen anderen Teilen der Welt gefundenen E.-faecium-Isolaten wurde eine eindeutige Dominanz des VanA-Typs beobachtet [39, 53].

Tab. 4. Glykopeptid-Resistenz in Enterokokken: Genotypen, Phänotypen, Eigenschaften [mod. nach 55]

Phänotyp

VanA

VanB

VanD

VanE

VanG

VanL

VanC

Ligase-Gen

vanA

vanB

vanD

vanE

vanG

vanL

vanC

MHK von Vancomycin [mg/l]

16–1000

4–32
(–1000)

64–128

8–32

16

8

2–32

MHK von Teicoplanin [mg/l]

(4–)16–512

0,5–1

4–64

0,5

0,5

Sensibel
(ohne Wertangabe )

0,5–1

Expression

Induzierbar

Induzierbar

Konstitutiv

Induzierbar

Induzierbar

Induzierbar

Konstitutiv/
Induzierbar

Lokalisation

Plasmid/
Chromosom

Plasmid/
Chromosom

Chromosom

Chromosom

Chromosom

Chromosom?

Chromosom

Übertragbarkeit durch Konjugation

+/–

+/–

+

Vorkommen
(Enterococcus-Art)

E. faecium, E. faecalis und viele andere Arten

E. faecium, E. faecalis, E. durans, E. gallinarum

E. faecium,
E. faecalis,
E. raffinosus

E. faecalis

E. faecalis

E. faecalis

E. gallinarum,
E. casseliflavus

MHK: minimale Hemmkonzentration

Andere Antiinfektiva

Erworbene Resistenzen von Enterokokken sind gegenüber allen therapeutisch eingesetzten Antiinfektiva mit einer potenziellen Enterokokken-Wirksamkeit bekannt. Neben den bereits beschriebenen Sekundärresistenzen ist beispielsweise auch die „Hochresistenz“ gegenüber Chinolonen bei Enterokokken weit verbreitet. Als Ursache der Ciprofloxacin-„Hochresistenz“ wurden bei E. faecium Mutationen in den Genen, die für die Topoisomerase II und die Topoisomerase IV kodieren, nachgewiesen [29, 55]. (Ebenso wie die Topoisomerase II ist auch die Topoisomerase IV eine wichtige Zielstruktur der Chinolone in grampositiven Bakterien.) Darüber hinaus kommen bei E.-faecalis- und E.-faecium-Stämmen häufig (oftmals bei mehr als 30% der Stämme) erworbene Resistenzen gegenüber Makroliden, Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Co-trimoxazol), Rifampicin, Fusidinsäure und Fosfomycin vor [24, 39, 47]. Wie bereits erwähnt, werden besonders hohe Resistenzraten gegenüber diesen Antiinfektiva bei Glykopeptid-resistenten E.-faecium-Stämmen beobachtet (Tab. 3). Sekundärresistenzen von E.-faecium-Stämmen gegenüber Streptograminen, Tetracyclinen und Chloramphenicol sind ebenfalls nicht selten; eine nosokomiale Ausbreitung Streptogramin-resistenter E.-faecium-Stämme wurde kürzlich beschrieben [56].

In der Regel selten sind hingegen Sekundärresistenzen von Enterokokken gegenüber Antiinfektiva, die zu den erst seit Kurzem verfügbaren Wirkstoffgruppen mit einer potenziellen Aktivität auf multiresistente grampositive Bakterien gehören, wie die Oxazolidinone und Glycylcycline. So waren bislang in allen größeren multizentrischen Studien zur antibakteriellen Empfindlichkeit von Enterococcus-Isolaten aus Deutschland und anderen mitteleuropäischen Ländern keine oder nur einzelne Stämme Linezolid-resistent (Beispiele: [25–27, 42]). Allerdings sind auch nosokomiale Ausbrüche mit Linezolid-resistenten Enterokokken bekannt [15]; in Einzelfällen wurde eine schnelle Resistenzentwicklung unter Linezolid-Therapie bei Infektionen mit E. faecium beschrieben [41]. Erworbene Resistenzen von Enterokokken gegenüber Tigecyclin sind bislang ebenfalls auf einzelne Fälle beschränkt [54]. In einer multizentrischen Studie aus Deutschland, in der unter anderem die Tigecyclin-Empfindlichkeit klinischer Enterokokken-Stämme, die in den Jahren 2005, 2007 und 2009 isoliert worden waren, untersucht wurde, waren keine Tigecyclin-resistenten E.-faecalis- oder E.-faecium-Stämme nachzuweisen [26, 27, 42].

Therapeutische Möglichkeiten

Durch Enterokokken hervorgerufene Erkrankungen sind grundsätzlich antibakteriell zu therapieren. Aufgrund der zahlreichen natürlichen Resistenzen gegenüber antibakteriellen Wirkstoffen und der besorgniserregenden epidemiologischen Situation der erworbenen Antiinfektiva-Resistenz sollte insbesondere die Therapie schwerer nosokomialer Enterokokken-Erkrankungen, die oft mit einer hohen Sterblichkeitsrate einhergehen, streng nach dem Antibiogramm ausgerichtet und eine Identifizierung des Erregers durchgeführt werden. Die sorgfältig zu kalkulierende Initialtherapie ist im Bedarfsfall so rasch wie möglich den Ergebnissen aus den Empfindlichkeitsbestimmungen anzupassen.

Aminopenicilline gelten als Standardtherapeutika bei leichteren Harnwegsinfektionen mit E. faecalis [55]. Bei schweren Erkrankungen durch E. faecalis, insbesondere der Endokarditis, gilt die Gabe eines Aminopenicillins oder Ureidopenicillins (insbesondere Mezlocillin) in Kombination mit einem Aminoglykosid (in der Regel Gentamicin) als Therapie der ersten Wahl. Diese Kombination wirkt trotz der natürlichen Aminoglykosid-Resistenz von E. faecalis, da das primär unwirksame Aminoglykosid in die Bakterienzelle eindringen kann, wenn die Zellwand durch die Wirkung des Beta-Lactams „aufgelockert“ ist. Die Kombinationstherapie sollte mindestens zwei bis drei Wochen eingesetzt werden, um die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung eines Rezidivs möglichst gering zu halten [16, 34].

Stämme mit Aminoglykosid-„Hochresistenz“

Eine synergistische Wirksamkeit von Aminoglykosiden und Beta-Lactamen ist nicht mehr gegeben, wenn der betreffende Erreger gegenüber dem eingesetzten Beta-Lactam sensibel, gegenüber dem therapeutisch relevanten Aminoglykosid jedoch „hochresistent“ ist (siehe oben). Als Erfolg versprechende therapeutische Option für schwere Erkrankungen durch Aminopenicillin-sensible Enterokokken mit Aminoglykosid-„Hochresistenz“ hat sich in den letzten Jahren eine hoch dosierte Kombinationstherapie von Ampicillin und Ceftriaxon herausgestellt. So wurde beispielsweise in einer kürzlich publizierten spanischen Studie nach sechswöchiger Anwendung dieser Kombination (Ampicillin i.v. 2 g alle 4 Stunden, Ceftriaxon i.v. 2 g alle 12 Stunden) eine klinische Heilungsrate von 71% bei Patienten mit Endokarditiden durch Aminoglykosid-„hochresistente“ E.-faecalis-Stämme dokumentiert [11]. Eine solche Therapie ist nach den bisherigen Daten auch bei Patienten mit Endokarditiden durch E.-faecalis-Stämme ohne Aminoglykosid-„Hochresistenz“ erfolgreich einsetzbar und könnte daher eine wichtige Behandlungsalternative darstellen, wenn bei einer Standardtherapie das Absetzen des Aminoglykosids infolge einer nephrotoxischen Nebenwirkung erforderlich werden sollte [11, 32].

Aminopenicillin-resistente Stämme

Eine synergistische Wirksamkeit wie bei Aminoglykosiden und Beta-Lactamen wird prinzipiell auch bei Anwendung von Aminoglykosiden in Kombination mit Glykopeptiden und anderen „zellwandaktiven“ Substanzen beobachtet, solange keine Aminoglykosid-„Hochresistenz“ und/oder eine Resistenz gegenüber dem „zellwandaktiven“ Wirkstoff vorliegt. Erkrankungen durch Aminopenicillin-resistente und Vancomycin-sensible E.-faecium- (und E.-faecalis-)Stämme werden daher meist mit einem Aminoglykosid in Kombination mit Vancomycin therapiert. Die zum Teil hohe Rate der Aminoglykosid-„Hochresistenz“ (siehe oben) kann die Erfolgsaussichten dieser Therapie jedoch einschränken.

Vancomycin-resistente Stämme

Extrem problematisch ist die Therapie schwerer Erkrankungen durch Vancomycin-resistente E.-faecium-Stämme, da solche Erreger in der Regel auch Aminopenicillin-resistent sind und häufig außerdem eine „Hochresistenz“ gegenüber Aminoglykosiden und weitere Sekundärresistenzen aufweisen. Für die antibakterielle Therapie solcher Erkrankungen wurde bis vor wenigen Jahren vor allem die Streptogramin-Kombination Quinupristin/Dalfopristin (Synercid®) eingesetzt. Der hohe Stellenwert der Wirkstoffkombination (Beispiele bei [55]) ging infolge der Entwicklung neuer Reserve-Antiinfektiva wie Linezolid oder Tigecyclin, gegenüber denen Enterokokken meist nur niedrige Resistenzhäufigkeiten zeigen, stark zurück. Generell scheinen Linezolid und Tigecyclin eine gute Wirksamkeit bei schweren Erkrankungen durch Vancomycin-resistente E.-faecium-Stämme zu haben (Beispiele bei [10, 45, 58]). Allerdings liegen insbesondere zur Wirksamkeit von Tigecyclin bislang nur relativ wenig klinische Daten vor. Durch die Entwicklung von Linezolid und Tigecyclin wurde auch eine neue Therapieoption für die Behandlung von Erkrankungen durch (selten vorkommende) Vancomycin-resistente E.-faecalis-Stämme ermöglicht, bei denen aufgrund ihrer natürlichen Streptogramin-Resistenz kein Quinupristin/Dalfopristin eingesetzt werden kann. Allerdings liegen auch Kasuistiken vor, in denen eine Linezolid-Therapie schwerer Enterokokken-Erkrankungen nicht erfolgreich war, wie im Fall einer Endokarditis durch einen Vancomycin-resistenten E.-faecalis-Stamm [50].

Daptomycin, ein neues Lipopeptid, zeigt ebenfalls auf Vancomycin-resistente Enterokokken eine gute In-vitro-Wirksamkeit [40]. Über die In-vivo-Wirksamkeit von Daptomycin gibt es bislang allerdings widersprüchliche Daten [3, 52]. In einigen Fällen führte die klinische Anwendung von Daptomycin in Kombination mit Tigecyclin, so beispielsweise bei einer E.-faecium-Meningitis [19] oder einer Endokarditis durch einen Linezolid- und Vancomycin-resistenten E.-faecium-Stamm [20], zu einer Ausheilung der Erkrankung.

Interessenkonflikte

Der Autor erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Dr. rer. nat. Ingo Stock, An der Ohligsmühle 63, 53127 Bonn, E-Mail: Ingo_Stock@web.de

Lancefield-Serologie

Die Lancefield-Serologie wird normalerweise für die Artendifferenzierung beta-hämolysierender Streptokokken (zum Beispiel Streptococcus pyogenes, S. agalactiae), also für Streptococcus-Spezies, die auf Blutagar eine vollständige Hämolyse zeigen, verwendet. Die meisten Enterokokken sind mit dieser Serologie ebenfalls zu erfassen, können jedoch nicht den jeweiligen Arten zugeordnet werden. Entscheidend für die Differenzierung ist ein Zellwand-Polysaccharid, die sogenannte C-Substanz („C“: engl. Abkürzung für carbohydrate), die den Bakterien als Zellwandschutz gegenüber unspezifischen Abwehrmechanismen des Wirts dient. Sie ist je nach Art oder Bakteriengruppe unterschiedlich aufgebaut. Nach Extraktion ist das Polysaccharid serologisch differenzierbar, so dass sich die Bakterien serologischen Gruppen zuordnen lassen. Die einzelnen Serogruppen werden nach einem auf Rebecca Lancefield zurückgehenden Schema (Lancefield-Serologie) mit lateinischen Großbuchstaben (A–H, K–V) gekennzeichnet. Im Gegensatz zu den humanmedizinisch besonders bedeutenden beta-hämolysierenden Streptokokken, die zu den Serogruppen A (S. pyogenes) und B (S. agalactiae) gehören, bilden Enterokokken zusammen mit einigen weniger klinisch relevanten Streptokokken die Serogruppe D.

Nosocomial acquired diseases due to Enterococcus faecalis and E. faecium – challenges in antibacterial therapy

Enterococcus faecalis and E. faecium are one of the most frequently encountered pathogens of nosocomial acquired diseases. Numerous urinary tract infections, endocarditis and sepsis cases are attributed to these gram positive, against changing environment conditions largely unsusceptible bacteria. Due to natural (intrinsic) and secondary (acquired) resistances of these bacteria to a wide range of antimicrobial drugs, antibacterial treatment of enterococcal diseases is difficult. The acquired resistances of numerous E. faecium strains to aminopenicillins such as amoxicillin and ampicillin and/or classical glycopeptides such as vancomycin (± teicoplanin) as well as the high number of E. faecalis and E. faecium strains with high level aminoglycoside resistance represent a particular challenge for antimicrobial therapy. Therefore, treatment of severe enterococcal diseases has to be aligned with the antimicrobial susceptibility testing results. Suitable therapeutic options for treatment of severe diseases due to vancomycin-sensitive enterococci is the adjunction using penicillins and aminoglycosides, penicillins and cephalosporins (strains with high level aminoglycoside resistance) or aminoglycosides with glycopeptides (strains with aminopenicillin resistance). Severe enterococcal diseases due to vancomycin-resistant strains should be treated with streptogramins (dalfopristin/quinupristin, only E. faecium) or some of the recently established antimicrobial agents against multidrug resistant bacteria such as linezolid or tigecycline.

Key words: Enterococcus faecalis, E. faecium, urinary tract infections, endocarditis, sepsis, natural (intrinsic) resistance, acquired (secondary) resistance, multidrug resistance, aminopenicillin resistance, vancomycin/glycopeptide resistance, high level aminoglycoside resistance, antibacterial resistance pattern, penicillins, aminoglycosides, cephalosporins, glycopeptides, streptogramins, linezolid, tigecycline

Arzneimitteltherapie 2010; 28(11)