Panitumumab beim kolorektalen Karzinom

Derzeit ist Panitumumab (Vectibix^®) nur zur Monotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit nicht-mutiertem K-ras (Wildtyp) nach Versagen einer klassischen Chemotherapie zugelassen. In aktuellen Studien wurde Panitumumab mit einem gängigen zytotoxischen Regime (FOLFOX und FOLFIRI) kombiniert, wobei in beiden Studien der K-ras-Typ bei über 90% der Studienprobanden bestimmt werden konnte. In der 203-Studie [2] wurde ein Oxaliplatin-haltiges Protokoll mit Panitumumab kombiniert und mit der Chemotherapie ohne Antikörper verglichen. Es ist die erste randomisierte Studie, in der die Bedeutung des K-ras-Status als prädiktiver Biomarker für die Anti-EGFR-Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms untersucht wird. In der 181-Studie [3] wird die Kombination einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie und Panitumumab mit der alleinigen Chemotherapie in der Zweitlinie verglichen. Wichtige Studiencharakteristika sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Die Auswertung der Studien führte zu folgenden Ergebnissen:

Die Kombination mit Panitumumab verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben der Patienten mit K-ras-Wildtyp signifikant um 1,6 Monate im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Ein Vorteil im Gesamtüberleben von 4,2 Monaten zugunsten der Kombination erreichte keine statistische Signifikanz (weitere Ergebnisse siehe Tab. 2).

PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; 95%KI: 95%-Konfidenzintervall

Bei Patienten mit einer K-ras-Mutation war das progressionsfreie Überleben unter der Kombination signifikant geringer (7,3 Monate vs. 8,8 Monate; HR 1,29, p=0,02). Dieser Trend – ein negativer Einfluss der Antikörpergabe bei einem mutierten K-ras-Gen – zeichnet sich auch beim Gesamtüberleben ab (Interimsanalyse).

Das Auftreten unerwünschter Ereignisse war in beiden Armen vergleichbar mit Ausnahme der für eine EGFR-Blockade typischen Toxizitäten wie Hautveränderungen, Diarrhö und Hypomagnesiämie.

Auch hier verlängerte die Kombination das mediane progressionsfreie Überleben der Patienten mit K-ras-Wildtyp signifikant um 2 Monate. Die zweimonatige Erhöhung der Gesamtüberlebenszeit unter der Kombination erreichte keine statistische Signifikanz.

Die Ansprechrate wurde unter der Kombination bei Patienten mit K-ras-Wildtyp um den Faktor 3 erhöht (Tab. 2). Die unerwünschten Wirkungen waren dieselben wie in der 203-Studie.

Im Gegensatz zur 203-Studie hatte in der 181-Studie die zusätzliche Gabe des Antikörpers bei Vorliegen einer K-ras-Mutation keine negativen Auswirkungen.

Liegt eine aktivierende Mutation am K-ras-Gen vor – was bei etwa 40% aller kolorektalen Karzinome der Fall ist –, so ist die Behandlung mit EGFR-Inhibitoren erfolglos, weil in diesem Fall die Signalkaskade, die zum unkontrollierten Zellwachstum führt, unabhängig von einer Aktivierung der EGF-Rezeptoren erfolgt. Daher muss vor einer Therapie mit Panitumumab der K-ras-Status ermittelt werden, um unwirksame Behandlungen zu vermeiden.

Das Onkogen K-ras liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 12 und ist ortholog zum transformierenden Gen, das aus dem Kirsten Rat Sarcoma Virus isoliert wurde. Es kodiert für ein 21-kDa-Protein, das sich auf der Innenseite der Plasmamembran befindet und GTPase-Aktivität besitzt. Dieses Protein ist ein wichtiger Bestandteil der Signaltransduktionskaskade und EGFR nachgeschaltet. Die K-ras-Mutation bewirkt, dass der Ras-Raf-MAPK-Signalweg unabhängig von EGFR aktiviert wird und eine Therapie mit Anti-EGFR-Antikörpern wirkungslos ist (Raf = rapidly growing fibrosarcoma or rat fibrosarcoma; MAPK = mitogen-activated protein kinase). Die häufigsten Mutationen treten an den Codonen 12 und 13 auf.

Nach weiteren prädiktiven Biomarkern wird derzeit gesucht. Interessant erscheinen Schlüsselmoleküle in weiteren Signalwegen, die durch EGFR aktiviert werden, beispielsweise Mutationen von B-Raf, einer Isoform eines Raf-Proteins.

1. Priv.-Doz. Dr. Florian Lordick, Braunschweig, Prof. Dr. Andreas Tannapfel, Bochum, wissenschaftliches Symposium „Therapie kolorektaler Karzinome 2010: Zielgenau und 100% human“, veranstaltet von Amgen im Rahmen des 29. Deutschen Krebskongresses, Berlin, 26. Februar 2010.

2. Siena S, et al. Randomized phase 3 study of panitumumab with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer: the PRIME trial. Eur J Cancer 2009;7(Suppl 3):10LBA [203-Studie].

3. Peeters M, et al. Randomized phase 3 study of panitumumab with FOLFIRI vs. FOLFIRI alone as 2nd-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer: Patient reported outcomes (PRO). Eur J Cancer 2009;7(Suppl 3):14LBA [181-Studie].

4. Lacouture M, et al. Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase-II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-emptive skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer. JCO 2010;28:1351–7.