Die „Renaissance“ der Polymyxine


Veröffentlicht am: 28.11.2019

Ingo Stock, Bonn

Erkrankungen durch gramnegative Bakterien mit einer Resistenz gegenüber zahlreichen Antibiotika werden immer häufiger. Multiresistente Pseudomonas-aeruginosa-, Acinetobacter-baumannii- und Klebsiella-pneumoniae-Stämme sind nicht selten gegenüber allen Beta-Lactamen, Chinolonen, Aminoglykosiden und vielen weiteren Antibiotika resistent. Die aufgrund schwerer Nebenwirkungen lange Zeit nur wenig eingesetzten Polymyxine (Colistin, Polymyxin B) zeigen eine gute In-vitro-Aktivität gegen viele gramnegative Bakterienarten und sind zumeist auch gegen multiresistente Stämme dieser Spezies aktiv. Ein klinisches Ansprechen auf Polymyxine bei Erkrankungen durch gramnegative multiresistente Erreger wurde in Kasuistiken, Fallserien und retrospektiven Untersuchungen belegt. Bei Infektionen mit manchen multiresistenten Erregern sind Polymyxine die derzeit einzige verbleibende Therapieoption. Aufgrund ihrer nephrotoxischen Eigenschaften sollte der Einsatz von Polymyxinen auf Pneumonien, Sepsen und andere schwere Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Erreger beschränkt bleiben. In kontrollierten und vergleichenden klinischen Studien muss geklärt werden, ob Polymyxine alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden sollten. Die optimale Dosierung und Therapiedauer sowie die mögliche Abhängigkeit dieser Parameter von der Indikation sind ebenfalls zu evaluieren.
Arzneimitteltherapie 2011;29:71–80.

Eine der größten Errungenschaften der Medizin war die Entdeckung und Entwicklung von Antibiotika, mit deren Hilfe sich viele schwere bakterielle Erkrankungen erstmalig kausal therapieren ließen. Als Folge des weit verbreiteten Einsatzes zahlreicher Antibiotika kam es bei vielen Bakterienarten jedoch zur Selektion und Ausbreitung von Stämmen, die gegenüber den eingesetzten Wirkstoffen resistent waren, so dass eine erfolgreiche Anwendung vieler Substanzen schließlich nicht mehr möglich war.

Ein großes medizinisches Problem ist die Therapie schwerer Erkrankungen, die durch multiresistente gramnegative Bakterien hervorgerufen werden. Antibiotika mit einer Wirkung gegen solche Bakterien gibt es derzeit nur noch wenige. Besonders problematisch ist die Tatsache, dass in den nächsten zehn Jahren nicht mit der Zulassung neuer Substanzen mit einer Aktivität gegen diese Bakterien gerechnet werden kann, da die Zulassung neuer Antibiotika mit hohen Kosten verbunden ist und der Forschungsschwerpunkt in den letzten zwei Dekaden auf der Entwicklung von Antibiotika mit einem grampositiven Spektrum lag.

Multiresistente gramnegative Erreger gehören einer Reihe unterschiedlicher und zumeist untereinander nur entfernt verwandter Bakterienarten an. Innerhalb der Familie der Enterobacteriaceae spielen insbesondere multiresistente Klebsiella-pneumoniae-Stämme, daneben aber auch multiresistente Escherichia-coli-Stämme eine bedeutende Rolle. Solche Mikroben, die erstmalig Ende der 1990er-Jahre vermehrt auftraten und heutzutage nahezu überall häufig vorkommen, sind in der Regel durch die Expression verschiedener Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum (Extended spectrum beta lactamases, ESBL) gegenüber zahlreichen Beta-Lactamen und häufig infolge einer Akquirierung weiterer Mechanismen auch gegenüber vielen weiteren Antibiotika (sekundär) resistent [77]. Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae, zu deren Selektion und Ausbreitung es infolge des vermehrten Einsatzes von Carbapenemen bei Erkrankungen durch ESBL-bildende Enterobacteriaceae kam, zeigen sogar eine verminderte Sensibilität oder Resistenz gegenüber allen Beta-Lactamen und sind nicht selten auch gegenüber Chinolonen, Aminoglykosiden, Tetracyclinen und weiteren Antibiotika resistent [8, 70]. Untersuchungen aus Nordamerika deuten darauf hin, dass in den USA im Jahr 2007 etwa 8% aller klinischen Klebsiella-Isolate Carbapenem-resistente K.-pneumoniae-Stämme waren; 2001 waren es noch weniger als 1% aller Klebsiellen [85].

Eine weitere wichtige Gruppe multiresistenter gramnegativer Bakterien sind die sogenannten Non-Fermenter. Hierzu gehören gramnegative Bakterienarten, die Kohlenhydrate ausschließlich oxidativ verwerten. Die an sich meist eher schwach virulenten Bakterien rufen bei alten und multimorbiden Patienten lebensbedrohliche Erkrankungen hervor. Durch den mit einer Steigerung der Lebenserwartung einhergehenden medizinischen Fortschritt und den demographischen Wandel werden Erkrankungen durch Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und andere Acinetobacter-Arten, Stenotrophomonas maltophilia und einige weitere Non-Fermenter immer häufiger [56, 73]. Die meisten Non-Fermenter sind gegenüber zahlreichen Antibiotika natürlich resistent. Viele Stämme dieser Arten haben zudem oft weitere Resistenzeigenschaften gegenüber einer Reihe von Antibiotika erworben. Multiresistente Pseudomonas- und Acinetobacter-Stämme sind nicht selten gegenüber allen Beta-Lactamen, Chinolonen, Aminoglykosiden und weiteren Antibiotika resistent [63, 73].

Aufgrund der wenigen verfügbaren Antibiotika für die antibakterielle Therapie von Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Erreger kommt es derzeit vor allem darauf an, den Einsatz der vorhandenen Substanzen zu optimieren sowie die Anwendbarkeit „ausgemusterter“ älterer Substanzen zu überprüfen. Zu dieser Gruppe gehören die Polymyxine, eine bereits seit mehr als 60 Jahren bekannte Antibiotika-Gruppe, die aufgrund ihres nephro- und neurotoxischen Potenzials in den späten 1970er-Jahren von den zunächst als weniger toxisch eingestuften Aminoglykosiden vom Markt verdrängt wurde. Da Polymyxine für die empirische Initialtherapie bakterieller Infektionskrankheiten nicht empfohlen wurden, war ihre Anwendung insbesondere zwischen 1980 und 2000 im Wesentlichen auf die Behandlung von Mukoviszidose-Patienten mit P. aeruginosa-Infektionen beschränkt [21, 42]. Die Beobachtung, dass Polymyxine auch gegen einige klinisch besonders bedeutende multiresistente gramnegative Bakterien wirksam sind, Erfolg versprechende klinische Studien und differenziertere Erkenntnisse zum Toxizitätsprofil weckten angesichts des begrenzten Wirkstoffsarsenals ein neues Interesse an diesen Substanzen. Mittlerweile gelten Polymyxine als wichtige Antibiotika für die Therapie vieler Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien. Bei einigen Infektionen mit diesen Erregern sind sie die einzige verbleibende Behandlungsoption [52].

Herkunft, Struktur und Verfügbarkeit

Polymyxine sind kationische, verzweigte, zyklische Peptid-Antibiotika (Abb. 1), deren antibakterielle Eigenschaften bereits in den 1940er-Jahren beschrieben wurden [1, 5, 86]. Ein erstmalig 1950 als Colistin benannter Wirkstoff [47] erwies sich dabei als identisch mit dem bereits einige Jahre zuvor isolierten Polymyxin E [89]. Von den ursprünglich fünf, vornehmlich aus Stämmen von Paenibacillus (Bacillus) polymyxa und Bacillus colistinus gewonnenen Polymyxinen erwiesen sich nur zwei, nämlich Polymyxin B (aus P. polymyxa) und Colistin (aus B. colistinus) als klinisch einsetzbar. Andere Polymyxine konnten aufgrund ihrer Toxizität therapeutisch nicht genutzt werden.

Abb. 1. Grundgerüst von Polymyxin B

Das Grundgerüst von Polymyxin B besteht aus einem polykationischen Heptapeptidring und einer Tripeptidseitenkette, deren N-Terminus mit einem Fettsäureschwanz acetyliert ist (Abb. 1). Die im Polymyxin-B-Molekül vorkommenden Aminosäuren sind D-Phenylalanin, L-Threonin und L-α-γ-Diaminobuttersäure. Colistin unterscheidet sich strukturell nur durch eine Aminosäure von Polymyxin B; anstelle von D-Phenylalanin findet sich D-Leucin als Bestandteil des Peptids.

Parenteral einsetzbares Colistin ist von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) für die Behandlung akuter und chronischer Infektionen mit gramnegativen Bakterien zugelassen, sofern die Erreger gegenüber der Substanz als sensibel zu bewerten sind. In Deutschland sind Polymyxine zur parenteralen Therapie nicht im Handel und müssen daher importiert werden. Die in Deutschland zur oralen Anwendung verfügbaren Colistin-Präparate (Colistin, Diarönt® mono) sind nur für die Indikation „selektive Darmdekontamination“ geeignet, da Colistin nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Für die inhalative Therapie bei Mukoviszidose-Patienten mit einer P.-aeruginosa-Infektion steht in Deutschland zudem Colistin-Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler zur Verfügung (z. B. Colistin CF).

Polymyxin B ist in Deutschland ausschließlich für die topische Therapie in Kombination mit anderen Antibiotika verfügbar, zum Beispiel als Kombinationspartner für die Behandlung bakterieller Augeninfektionen (z. B. Polyspectran®).

Formulierungen und Dosierung

Parenteral gegebenes Polymyxin B wird in der Regel als Sulfat appliziert. Bei Anwendung von Polymyxin B for injection (Bedford Laboratories, USA) entspricht jedes Milligramm 10000 Einheiten. Die empfohlene parenterale Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt 15000 bis 25000 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht und Tag (entsprechend 1,5 bis 2,5 mg/kg/d), verteilt auf zwei Einzeldosen [4].

Colistin-Sulfat ist für die parenterale Anwendung zu toxisch und wird daher vornehmlich oral (in Form von Tabletten oder Sirup) zur „selektiven Darmdekontamination“ oder topisch (als Puder) für die Behandlung bakterieller Hautinfektionen eingesetzt [21]. Für die parenterale Therapie wird Colistin als Prodrug, und zwar in Form des Natriumsalzes von Colistin-Methansulfonat verwendet. Der Wirkstoff wird dann unter In-vitro- und In-vivo-Bedingungen hydrolytisch freigesetzt [6]. Colistin-Methansulfonat kann intravenös, intramuskulär oder inhalativ eingesetzt werden [21]; eine inhalative Anwendung ist von der FDA allerdings nicht zugelassen.

Es gibt eine Reihe verschiedener kommerzieller Formulierungen von Colistin-Methansulfonat, bei deren Anwendung unterschiedliche Dosierungen zu beachten sind. Die in Abhängigkeit vom Präparat variierenden Dosierungsempfehlungen erschweren die Aufstellung therapeutischer Leitlinien und die Vergleichbarkeit klinischer Studien (in denen zudem unterschiedliche Dosierungen jeder Formulierung eingesetzt werden). Allgemein gilt, dass die jeweilige Tagesdosis in zwei bis vier einzelne Dosierungen aufgeteilt werden sollte, wobei der Wirkstoff alle sechs bis zwölf Stunden anzuwenden ist [26, 65].

In den USA wird Colistin-Methansulfonat unter dem Handelsnamen Coly-mycin M parenteral vertrieben (Monarch Pharmaceuticals Inc. [65]). Jedes Injektionsfläschchen enthält 150 mg Colistin (Base). Die empfohlene Dosierung für Patienten mit normaler Nierenfunktion liegt bei 2,5 bis 5 mg/kg KG/d, verteilt auf mehrere Einzelgaben. Die maximale Tagesdosis beträgt 300 mg [65]. Da 150 mg Colistin-Base 360 mg Colistin-Methansulfonat entsprechen, liegt die empfohlene Dosierung bei 6 bis 12 mg Colistin-Methansulfonat/kg KG/d (maximal 720 mg/d) [52, 65].

Eine andere, in Großbritannien vertriebene Formulierung von Colistin-Methansulfonat ist Colomycin injection (Forest Laboratories, UK Ltd. [26]). Bei dieser Formulierung entsprechen 80 mg Colistin-Methansulfonat 1 Million Einheiten (12500 Einheiten/kg); die empfohlene Dosierung für Patienten mit normaler Nierenfunktion und einem maximalen Körpergewicht von 60 kg liegt bei 4 bis 6 mg/kg KG/d, bei einem Körpergewicht über 60 kg sind es 240 bis 480 mg/d. Die Tagesdosis ist auf drei Einzelgaben aufzuteilen [26].

Es gibt Hinweise darauf, dass die bei einer Colistin-Behandlung eingesetzten Dosierungen bei Erkrankungen durch Acinetobacter-Arten zu Serumkonzentrationen führen, die unterhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Wirkstoffs gegenüber dem Erreger liegen [17, 56]. Einige Wissenschaftler plädieren daher für die Anwendung höherer Dosierungen [21]. Möglicherweise lassen sich Acinetobacter-Erkrankungen auch mit einer Colistin-„Standarddosierung“ therapieren, wenn gleichzeitig ein weiteres, gegen den Erreger aktives Antibiotikum eingesetzt wird (siehe Abschnitt „Klinische Studien“ → „Kombinations- vs. Monotherapie“).

Pharmakokinetik

Über die pharmakokinetischen Daten von Polymyxinen beim Menschen gibt es nur relativ wenige aussagekräftige Daten. Dies liegt vor allem daran, dass für die Zulassung dieser Antibiotika andere Zulassungsbedingungen galten als für entsprechende Wirkstoffe heute. Darüber hinaus wurden Polymyxine in der Vergangenheit eher selten eingesetzt. Die wenigen pharmakokinetischen Studien über Polymyxine sind aufgrund der unterschiedlichen Colistin-Formulierungen und anderer variabler Größen oft nur schwer miteinander vergleichbar. Die Aussagekraft vieler Studien ist auch aufgrund der oftmals kleinen Patientenkollektive sehr begrenzt. Darüber hinaus erbrachten insbesondere mikrobiologische Assays zur Konzentrationsbestimmung von Colistin fragwürdige Ergebnisse (Beispiele bei [52]).

Colistin wird über die Niere ausgeschieden. Es ist davon auszugehen, dass nach Anwendung einer Einzelgabe einer „Standarddosierung“ bei Patienten mit normaler Nierenfunktion Colistin-Konzentrationen von 11 bis 25 µg/ml im Serum und von 200 bis 500 µg/ml im Urin auftreten [52]. Bei Anwendung einer „Standarddosierung“ von Polymyxin B ist mit Serumkonzentrationen zwischen 1 und 8 µg/ml zu rechnen. Die Halbwertszeit von Polymyxin B im Serum bei Patienten mit normaler Nierenfunktion liegt bei etwa sechs Stunden. Etwa 60% der verabreichten Dosis werden im Urin, mit Konzentrationen zwischen 10 und 100 µg/ml, wiedergefunden. Die restliche Wirkstoffmenge wird über nichtrenale Mechanismen eliminiert; hierbei kommt es nicht zu einer Ausscheidung über das biliäre System [52].

Wirkungsmechanismus

Polymyxin B und Colistin sind rasch bakterizid wirkende Antibiotika mit einem „Detergenzien-ähnlichen“ Wirkungsmechanismus [99]. Sie interagieren mit dem Lipopolysaccharid in der äußeren Membran der gramnegativen Bakterien (Abb. 2) und werden schließlich durch einen „self-promoted uptake pathway“, eine Reaktionskette, die sie selbst in Gang setzen, in die Bakterienzelle aufgenommen [33]. Zunächst bindet der polykationische Peptidring an das negativ geladene Lipid A, also an den endotoxisch wirkenden „Lipid-Anker“ des Lipopolysaccharids, und verdrängt die dort vorliegenden, das Lipopolysaccharid stabilisierenden Magnesium- und Calciumionen aus ihren kationischen Bindungsstellen [31]. Diese kompetitive Wirkung, die auf einer im Vergleich zu den Kationen mindestens dreifach höheren Affinität der Polymyxine für das Lipopolysaccharid beruht, zieht einen erheblichen Integritätsverlust der Membranstruktur nach sich [33]. Durch weitere Interaktionen der Fettsäureseitenkette mit dem Lipopolysaccharid kommt es zur Insertion des Polymyxins in die äußere Membran und zu einem physikochemischen Effekt, der sich durch eine erhöhte Membranpermeabilität zeigt [37]. Schließlich entstehen in der Membran größere „Risse“, durch die verschiedene Moleküle, beispielsweise hydrophobe Substanzen und Polypeptide, und schließlich auch das Polymyxin selbst die äußere Membran passieren [33, 37]. Der rasch einsetzende Zelltod ist also die unmittelbare Folge des Verlusts der Membranintegrität.

Abb. 2. Angriffspunkt der Polymyxine: Lipid A in Lipopolysacchariden Dargestellt sind die Zellhülle (links) und der typische Aufbau eines Lipopolysaccharids (Ausschnitt rechts) bei Enterobacteriaceae-Arten; roter Pfeil: Angriffspunkt der Polymyxine; Glc: Glucose; Glc-NAc: N-Acetylglucosamin; Gal: Galactose; Hep: Heptose; KDO: 2-Keto-3-desoxyoctonsäure; Glc-N: Glucosamin

Wirkungsspektrum und natürliche Resistenz

Polymyxin B und Colistin besitzen ein nahezu identisches Wirkungsspektrum [29], das eine Reihe gramnegativer Bakterienarten umfasst. Therapeutisch besonders bedeutsam ist die gute In-vitro-Aktivität gegen zahlreiche Non-Fermenter wie Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und andere Acinetobacter-Arten, einschließlich Stämme mit Multiresistenz [28, 96]. Natürlich sensibel gegenüber Polymyxinen ist auch Stenotrophomonas maltophilia [28, 29]. Die ebenfalls zu den Non-Fermentern gehörenden Burkholderia-Arten (zum Beispiel Spezies im B.-cepacia-Komplex und B. pseudomallei) sowie Chromobacterium violaceum sind hingegen natürlich Polymyxin-resistent [28, 29, 52]. Unter den Enterobacteriaceae sind unter anderem Citrobacter freundii, Enterobacter-Arten, Escherichia coli, Klebsiella-Arten, Salmonella enterica und Shigellen natürlich sensibel gegenüber Polymyxinen [28, 52]. Dabei zeigen Polymyxine auch eine In-vitro-Aktivität gegen die meisten ESBL-exprimierenden Stämme dieser Spezies [52]; Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae werden jedoch nur zum Teil erfasst. Einige Enterobacteriaceae-Arten sind gegenüber Polymyxinen natürlich resistent (Tab. 1). Erkrankungen durch Proteus mirabilis, Serratia marcescens und andere Enterobacteriaceae mit einer natürlichen Polymyxin-Resistenz sind jedoch in der Regel mit anderen Antibiotika behandelbar.

Tab. 1. Vorkommen und Mechanismen der Polymyxin-Resistenz

Bakteriengruppe

(Familie, Gattung, Art)

Resistenzmechanismus

[Literatur]

Natürliche Resistenz

Enterobacteriaceae:

Edwardsiella-Arten

Morganella morganii

Proteus mirabilis und andere Proteus-Arten

Providencia-Arten

Serratia marcescens

Lipid-A-Modifizierung?

Lipid-A-Modifizierung?

Lipid-A-Modifizierung [82]

Lipid-A-Modifizierung?

Lipid-A-Modifizierung [12]

Non-Fermenter:

Arten im Burkholderia-cepacia-Komplex

Burkholderia pseudomallei

Chromobacterium violaceum

Lipid-A-Modifizierung [16]

Lipid-A-Modifizierung [13]

Lipid-A-Modifizierung [34]

Andere gramnegative Bakterien:

Einige Aeromonas-Arten

Helicobacter pylori

Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae

Vibrio cholerae

Lipid-A-Modifizierung?

Lipid-A-Modifizierung [95]

Lipid-A-Modifizierung mit PE [54], Polysaccharidkapsel [84]

Besonderes Membranprotein (OmpU) [61]

Grampositive Bakterien

Fehlende Zielstruktur (kein Lipid A)

Mycoplasmen, Ureaplasmen

Fehlende Zielstruktur (kein Lipid A)

Erworbene Resistenz

Enterobacteriaceae:

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Salmonella typhimurium

Yersinia pestis

Lipid-A-Modifizierung mit L-Ara4N und PE [97]

Vermehrte Polysaccharidkapsel-Bildung [14], Lipid-A-Modifizierung mit L-Ara4N [36]

Lipid-A-Modifizierung mit L-Ara4N und PE [97], LPS-unabhängige Resistenz [11]

Lipid-A-Modifizierung mit L-Ara4N [98]

Non-Fermenter:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Unter anderem Verlust der LPS-Bildung [64]

Lipid-A-Modifizierung mit L-Ara4N [67],

vermehrte OmpH1-Bildung [69]

Lipid-A-Modifizierung?

PE: Phosphoethanolamin; Omp: Outer membrane protein; L-Ara4N: 4-Amino-4-desoxy-L-Arabinose; LPS: Lipopolysaccharid

Neben der Wirksamkeit auf viele Non-Fermenter und Enterobacteriaceae zeigen Polymyxine auch eine In-vitro-Aktivität gegen Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis und Legionella pneumophila [55].

Resistenzmechanismen

Die natürliche Polymyxin-Resistenz gramnegativer Bakterien beruht in vielen Fällen auf einer besonderen Lipid-A-Struktur der Lipopolysaccharide in der äußeren Membran (Tab. 1). In vielen Fällen bedingen an Lipid A gebundene Zucker oder Aminoalkohole eine verminderte negative Nettoladung des Lipids, so dass die kationischen Polymyxine nicht mehr oder nur noch in wenig stabiler Bindung an den Lipid-Anker gebunden werden. Daneben können auch die von manchen Bakterien gebildeten Polysaccharidkapseln sowie die Expression bestimmter Membranproteine zu einer natürlichen Polymyxin-Resistenz beitragen. Da grampositive oder zellwandlose Bakterien (z. B. Mycoplasmen und Ureaplasmen) keine Zielstruktur für Polymyxine besitzen, sind diese Bakterien ebenfalls natürlich Polymyxin-resistent.

Epidemiologie der erworbenen Resistenz

Grundsätzlich sind die Polymyxin-Resistenzraten von Bakterien, die gegenüber diesen Substanzen als natürlich sensibel zu bewerten sind, niedrig und betragen meist weniger als 5%. Bei einigen Bakterienarten und/oder bestimmten Subpopulationen innerhalb einer Art, beispielsweise Stämmen mit einem bestimmten Multiresistenzmuster, sowie in Abhängigkeit von der Region treten bisweilen aber auch weitaus höhere Resistenzraten auf.

Bei der Auswertung von Empfindlichkeitsbestimmungen können die Ergebnisse der Resistenztestung gegenüber einem Polymyxin auf andere Wirkstoffe der Substanzgruppe übertragen werden, da zwischen den verschiedenen Polymyxinen Kreuzresistenz besteht [18]. Ein Polymyxin-B-resistener Stamm ist also in der Regel auch Colistin-resistent und umgekehrt.

Die der erworbenen Resistenz zugrunde liegenden Mechanismen sind vielfältig, auch wenn – analog zu den Mechanismen der natürlichen Resistenz – meist Veränderungen im Lipid A für die Resistenz verantwortlich sind (Tab. 1). Ein ungewöhnlicher Mechanismus der erworbenen Polymyxin-Resistenz wurde kürzlich bei A. baumannii beschrieben: Hier kommt es bei einigen Stämmen zu einem vollständigen Verlust der Lipopolysaccharid-Expression [64].

Pseudomonas aeruginosa

Polymyxine zeigen eine gute In-vitro-Aktivität gegen die meisten P.-aeruginosa-Stämme. In allen bislang publizierten größeren Untersuchungen waren mehr als 96% aller P.-aeruginosa-Stämme als sensibel gegenüber Polymyxinen zu bewerten (Beispiele bei [52]). In einer der größten Surveillance-Studien zur Polymyxin-Empfindlichkeit gramnegativer Bakterien (SENTRY-Studie), in der unter anderem die Empfindlichkeit von mehr als 8700 zwischen 2001 und 2004 weltweit isolierten P.-aeruginosa-Stämmen gegenüber Polymyxin B untersucht wurde, zeigten 2,9% der in Asien und im pazifischen Raum isolierten Stämme und durchschnittlich 1,1% der europäischen, latein- und nordamerikanischen Stämme eine Polymyxin-B-Resistenz [28]. Nach Angaben einer Surveillance-Studie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) waren im Jahr 2007 sogar nur 0,5% (4 von 761) aller P.-aeruginosa-Stämme im mitteleuropäischen Raum Colistin-resistent [48]. Auch wenn in einigen Regionen der Welt vereinzelt Daten über „höhere“ Resistenzhäufigkeiten (bis zu 5%) publiziert werden (Beispiel: [50]), gibt es derzeit keine eindeutigen Hinweise auf eine zunehmende Polymyxin-Resistenzentwicklung bei P. aeruginosa.

Medizinisch besonders bedeutsam ist die Beobachtung, dass Polymyxine auch gegen multiresistente P.-aeruginosa-Stämme aktiv sind [63, 91, 96]. So waren beispielsweise in der SENTRY-Studie die Resistenzraten bei P.-aeruginosa-Stämmen mit Carbapenem- oder Multiresistenz im Vergleich zum Gesamtkollektiv (alle P.-aeruginosa-Stämme) nur geringfügig erhöht [28]. In einer multizentrischen kanadischen Untersuchung (CANWARD-Studie), in der 2007 und 2008 561 P.-aeruginosa-Stämme isoliert und 76 davon als multiresistent bewertet worden waren, wurde kein multiresistenter Stamm mit einer Colistin-Resistenz gefunden [96].

Acinetobacter-Arten

In der Regel zeigen Polymyxine gegen A.-baumannii-Stämme und Stämme anderer Acinetobacter-Arten eine gute In-vitro-Aktivität. In den meisten der in den letzten 15 Jahren publizierten Studien waren 93 bis 100% aller untersuchten Acinetobacter-Stämme Polymyxin-B- bzw. Colistin-sensibel (Beispiele bei [52]). Eine überregionale Zu- oder Abnahme der Resistenzhäufigkeiten im Verlauf der Zeit war aus keiner dieser Studien abzuleiten. Regionale Unterschiede in der Resistenzhäufigkeit wurden in der SENTRY-Studie, in der mehr als 2 600 Acinetobacter-Stämme untersucht wurden, festgestellt: Hier schwankten die durchschnittlichen Polymyxin-B-Resistenzraten bei Acinetobacter-Stämmen zwischen 2,7% (europäische Isolate) und 1,7% (nord- und lateinamerikanische Isolate) [28]. Überraschenderweise wurden in der PEG-Surveillance-Studie für den mitteleuropäischen Raum im Jahr 2007 keine A.-baumannii-Stämme mit einer Colistin-Resistenz gefunden; insgesamt waren 168 A.-baumannii-Isolate untersucht worden [48].

In den letzten Jahren wurde in einigen, meist eng begrenzten Regionen der Welt eine zunehmende Ausbreitung Polymyxin-resistenter A.-baumannii-Stämme beobachtet. So waren in einigen Untersuchungen, die in Teilen Brasiliens [79], in New York [51] und mehreren Krankenhäusern Südkoreas [44] durchgeführt wurden, 5 bis 28% aller A.-baumannii-Stämme Polymyxin-resistent. In Südkorea war das vermehrte Auftreten Polymyxin-resistenter Stämme auf die unabhängige Ausbreitung mehrerer resistenter Klone zurückzuführen [72].

Heteroresistenz

Ein besonderes therapeutisches Problem ist die sogenannte Polymyxin-Heteroresistenz, die vor allem bei einigen Stämmen von A. baumannii zu beobachten ist. Charakteristisch für diese Form der Resistenz, die als eine unter der antibakteriellen Therapie auftretende Sonderform der erworbenen Resistenz aufgefasst werden kann, ist, dass ein zunächst nach der Empfindlichkeitstestung (MHK-Bestimmung) als Polymyxin-sensibel zu bewertender Erreger einige Colistin-resistente Zellen ausbildet [35, 57]. Unter Selektionsdruck kommt es dann in vitro [92] und in vivo [38] zu einer raschen Vermehrung dieser Zellen, so dass der Erreger schließlich als „hochresistent“ gegenüber dem Polymyxin zu bewerten ist.

Stenotrophomonas maltophilia

Abgesehen von Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und anderen Acinetobacter-Arten zeigen Polymyxine auch eine gewisse Aktivität gegen einige weitere Non-Fermenter, auch wenn Sekundärresistenzen gegenüber Polymyxinen bei manchen dieser Erreger sehr häufig sind. Therapeutisch bedeutsam sind die meist hohen Polymyxin-Resistenzraten bei Stenotrophomonas maltophilia. So erwiesen sich zum Beispiel in der SENTRY-Studie 16% aller weltweit getesteten S.-maltophilia-Stämme als Polymyxin-B-resistent [28]. In der kanadischen CANWARD-Studie waren sogar annähernd 85% aller Stämme dieser Art Colistin-resistent [96].

Enterobacteriaceae

Polymyxine zeigen generell eine sehr gute In-vitro-Aktivität gegen Klebsiella-, Citrobacter- und Escherichia-coli-Stämme. So waren in der SENTRY-Studie weltweit durchschnittlich 1,8% aller Klebsiella- und nur 0,9% aller Citrobacter- und 0,5% aller E.-coli-Stämme Polymyxin-B-resistent [28]. Diese Daten ähneln den Ergebnissen der PEG-Surveillance-Studie für das Jahr 2007, in der etwa 1% aller Klebsiella-Stämme eine Colistin-Resistenz aufwiesen [48]. Colistin-resistente E.-coli- oder Citrobacter-Stämme wurden in der PEG-Untersuchung nicht gefunden (Tab. 2). Allerdings werden seit einigen Jahren in einigen Gegenden Südostasiens höhere Resistenzhäufigkeiten bei K.-pneumoniae-Stämmen beobachtet. So erwiesen sich beispielsweise in einer multizentrischen Studie aus Südkorea 6,8% aller K.-pneumoniae-Stämme, die 2006 und 2007 aus Blutkulturen isoliert worden waren, als Colistin-resistent [88].

Tab. 2. Resistenzhäufigkeiten bei Enterobacteriaceae-Arten gegenüber Colistin in Mitteleuropa 2007 (PEG-Daten [48])

Art

Anzahl der getesteten Stämme

Anteil der Colistin-resistenten Stämme

Citrobacter freundii

81

Keine resistenten Stämme

Enterobacter cloacae

253

10,3%1

Escherichia coli

648

Keine resistenten Stämme

Klebsiella oxytoca

149

2% (3 Stämme)

Klebsiella pneumoniae

273

0,4% (1 Stamm)

Morganella morganii

70

100%2

Proteus mirabilis

241

99,2%2

Serratia marcescens

110

94,5%2

1 minimale Hemmkonzentration (MHK) 4 bis 32 µg/ml für 10 Stämme, MHK≥64 µg/ml („Hochresistenz“) für 16 Stämme; 1 natürliche Resistenz (als 100% resistent zu bewerten)

Weltweit wesentlich häufiger sind Enterobacter-Stämme mit einer erworbenen Polymyxin-Resistenz: Während in der PEG-Studie aus dem Jahr 2007 10,3% aller Stämme im E.-cloacae-Komplex Colistin-resistent waren [48], erwiesen sich in der SENTRY- und CANWARD-Studie mehr als 16% aller Enterobacter-Isolate als resistent gegenüber Polymyxin B (SENTRY-Studie [28]) bzw. Colistin (CANWARD-Studie [96]).

Unterschiedlich stark ist die Wirksamkeit der Polymyxine gegen multiresistente Enterobacteriaceae-Stämme. Während Polymyxine meist eine gute In-vitro-Aktivität gegen ESBL-bildende E.-coli- und Klebsiella-Stämme zeigen [19, 96], sind Carbapenemase-bildende K.-pneumoniae-Stämme häufig Polymyxin-resistent [9, 10, 46, 94]. So waren bei einem Ausbruch schwerer Erkrankungen durch multiresistente Carbapenemase-bildende K.-pneumoniae-Stämme in New York 10 bis 25% der betreffenden Isolate auch Polymyxin-B-resistent [9, 10], bei einem Ausbruch in einem griechischen Krankenhaus zeigten sogar alle Carbapenemase-bildenden K.-pneumoniae-Stämme eine Colistin-Resistenz [46].

Klinische Studien

Wirksamkeit

Zur klinischen Erfahrung mit Colistin und Polymyxin B für die antibakterielle Therapie von Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Erreger liegen in erster Linie Kasuistiken und Fallserien (mit zumeist kleinen Fallzahlen) vor. In den letzten Jahren wurden zudem eine Reihe retrospektiver Studien publiziert. In den meisten Fällen beziehen sich die Untersuchungen auf Colistin; zur Wirksamkeit von Polymyxin B gibt es nur wenige größere klinische Studien [27, 71, 83]. Kontrollierte vergleichende Untersuchungen, die die Erstellung allgemein akzeptierter Leitlinien ermöglichten, liegen bislang weder für Colistin noch für Polymyxin B vor.

Polymyxine können für schwere Erkrankungen durch gramnegative Bakterien, insbesondere bei Infektionen mit multiresistenten P.-aeruginosa-, A.-baumannii- und K.-pneumoniae-Stämmen, die einzige verbleibende Behandlungsoption sein. Da viele der von Erkrankungen durch multiresistente Erreger betroffenen Patienten schwere Grunderkrankungen aufweisen und Polymyxine meist erst bei Therapieversagen anderer Antibiotika gegeben werden [52], ist generell nicht von hohen Ansprechraten bei Anwendung dieser Substanzen auszugehen. Dennoch wird unter einer Polymyxin-Therapie in vielen Fällen zumindest vorübergehend eine Abschwächung der Symptome und/oder eine Eliminierung des Erregers (mikrobiologische Eradizierung) am Infektionsort beobachtet; die Gesamtsterblichkeitsrate bleibt jedoch meist hoch. So wird bei Patienten, die von Infektionen mit multiresistenten A.-baumannii- und P.-aeruginosa-Stämmen betroffen sind, in durchschnittlich 60 bis 80% aller Erkrankungsfälle ein klinisches Ansprechen unter einer Polymyxin-Behandlung registriert. Die Mortalitätsrate liegt in diesem Patientenkollektiv dennoch meist zwischen 25 und 50% (Tab. 3). In der Regel unterscheiden sich die Therapieerfolgsraten bei Erkrankungen durch multiresistente P.-aeruginosa-Stämme nicht von denen, die bei der Behandlung von Infektionen mit A.-baumannii-Stämmen erzielt werden [22, 52].

Tab. 3. Klinische Studien zur Polymyxin-Therapie von Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien a

Studien-größe (Anzahl der Fälle)

Erreger
(Anzahl der Isolate) P. aeruginosa/

A. baumannii

Verwendetes Polymyxin

Durchschnittliche Therapie-Dauer [d]

Infektionen der Atemwege
[% der Fälle]

Heilung/
Klinische Verbesserung
[% der Fälle]

Mikrobiologische Eradizierung
(Rate [% ])

Gesamtmortalität
(Rate [% ])

[Literatur]
(Jahr)

60

21

39

Colistin-MA i. v.

12,6

33

58

93

37

[53] (1999)

21

21

Keine

Colistin-MA i. v.

14,7

100

57

67

62

[30] (2003)

26

20

6

Colistin-MA i. v.

13,5

58

73

K. A.

43

[60] (2003)

23

23

Keine

Colistin-MA i. v.

17

78

61

K. A.

K. A.

[58] (2003)

191

12

5

Colistin-MA i. v.

43,4

68

74

K. A.

41

[24] (2005)

55

19

36

Colistin-MA i. v.

13

53

15

K. A.

29

[78] (2005)

78

35

43

Colistin-MA i. v.

9,3

78

77

K. A.

K. A.

[43] (2006)

31

11

26

Colistin-MA i. v.

12,2

100

K. A.

K. A.

52

[80] (2007)

22

15

K. A.

Colistin-MA i. v. (n=12)
Colistin-MA inh. (n=12)

14,7
K. A.

K. A.
100

67
67

K. A.

K. A.

18
K. A.

[81] (2008)

121

121

Keine

Colistin-MA i. v. ± inh.

K. A.

65

72

35

16,52

[66] (2009)

21

4

17

Colistin-MA, inh.

14

100

57

86

47

[49] (2005)

603

14

304

Colistin-MA i. v. ± weitere Antibiotika5

20

63

72

K. A.

27

[76] (2008)

2586

68

170

Colistin-MA i. v. ± weitere Antibiotika7

K. A.

60

79

K. A.

35

[22] (2010)

14

Keine

14

Colistin-MA i. v. + Rifampicin

12

100

50

64

50

[74] (2005)

26

Keine

26

Colistin-MA inh. + Rifampicin (n=16)
Colistin-MA i. v. + Rifampicin (n=9)

K. A.

K. A.

100
0

100
100

K. A.
K. A.

0
0

[68] (2006)

29

Keine

29

Colistin-MA i. v. + Rifampicin

17,7

67

76

76

21

[3] (2008)

608

4

48

Polymyxin B i. v.

13

65

K. A.

88

K. A.

[71] (2003)

29

13

16

Polymyxin B i. v. ± inh.

19

100

76

41

48

[83] (2004)

74

74

Keine

Polymyxin B i. v. ± Imipenem

K. A.

100

47

K. A.

74

[27] (2007)

a Studien mit weniger als 14 Patienten wurden nicht berücksichtigt; 1 darunter zwei K.-pneumoniae-Stämme; 2Gesamtmortalität bei Patienten mit Pneumonie oder Sepsis: 36%; 3 darunter acht K.-pneumoniae-, vier E.-aerogenes-, zwei E.-cloacae-Stämme sowie ein S.-maltophilia- und ein E.-coli-Stamm; 4 Stämme anderer Acinetobacter-Arten wurden ebenfalls berücksichtigt; 5 Beta-Lactame (15 Fälle), Aminoglykoside (14 Fälle), Beta-Lactame plus Aminoglykoside (15 Fälle), Ciprofloxacin (8 Fälle); 6 darunter 18 K.-pneumoniae-, ein S.-maltophilia- und ein E.-cloacae-Stamm; 7 Meropenem, Piperacillin/Tazobactam, Ampicillin/Sulbactam und weitere Antibiotika; 8 darunter zwei Mischinfektionen mit A. baumannii und P. aeruginosa, 10 Stämme wurden nicht identifiziert; MA: Methansulfonat; i. v.: intravenös; inh.: inhalativ; K. A.: keine Angabe

Die Wahrscheinlichkeit für einen Behandlungserfolg bei der Therapie schwerer Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien zeigt in vielen Untersuchungen eine Abhängigkeit von der Indikation bzw. der Lokalisation der Infektion. So ist die Wahrscheinlichkeit für ein klinisches Ansprechen auf eine Polymyxin-Therapie bei nosokomialen Atemwegserkrankungen und Sepsen durch multiresistente P.-aeruginosa- und A.-baumannii-Stämme meist niedriger als bei anderen Erkrankungen, die durch diese Erreger verursacht werden. In der Regel wird bei Pneumonien und anderen schweren Atemwegsinfektionen eine Heilung oder Abschwächung der klinischen Symptome in 55 bis 74% aller Fälle [30, 58, 43, 60, 66, 76], bisweilen aber auch nur in 25% aller Fälle [53] beobachtet. Eine mikrobiologische Eradizierung des Erregers aus dem Respirationstrakt wird in 33 bis 67% aller Fälle erreicht [30, 58, 60]. In einer retrospektiven spanischen Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Colistin bei 121 Patienten untersucht wurde, die zwischen 1997 und 2006 aufgrund unterschiedlicher Erkrankungen durch multiresistente Pseudomonas-Stämme mit Colistin behandelt worden waren, ließ sich bei respiratorischen Infektionen (ohne Pneumonie) in 73% aller Fälle, bei Pneumonien in 65% der Fälle und bei septischen Infektionen in 63% der Fälle ein klinisches Ansprechen erzielen [66].

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Polymyxinen bei Erkrankungen durch Stenotrophomonas maltophilia oder multiresistente Enterobacteriaceae gibt es nur wenige. Dies gilt auch für Infektionen mit den klinisch immer häufiger werdenden ESBL- oder Carbapenemase-bildenden K.-pneumoniae-Stämmen. Die bislang publizierten Daten beziehen sich nur auf wenige dieser multiresistenten Stämme, so dass keine eindeutigen Schlussfolgerungen über die Anwendbarkeit dieser Substanzen gezogen werden können [9, 10, 24, 46, 94]. Allerdings deutet die Beobachtung, dass Carbapenemase-bildende K.-pneumoniae-Stämme häufig Polymyxin-resistent sind [9, 10, 46, 94], darauf hin, dass sich eine erfolgversprechende Anwendung der Polymyxine bei Erkrankungen durch multiresistente K.-pneumoniae-Stämme weitgehend auf ESBL-bildende, Carbapenemase-negative Stämme beschränkt.

Kombinationstherapie vs. Monotherapie

Es ist bislang unklar, ob durch eine Kombinationstherapie mit einem Polymyxin und einem anderen Antibiotikum, das gegenüber dem multiresistenten Erreger ebenfalls eine Wirkung zeigt, die Wahrscheinlichkeit für einen Therapieerfolg vergrößert werden kann. Viele Wissenschaftler halten eine solches therapeutisches Vorgehen für sinnvoll, weil so möglicherweise das Auftreten heteroresistenter Stämme (siehe oben) und das erneute Wachstum der Erreger bei subinhibitorischen Antibiotika-Konzentrationen verhindert werden kann [52]. Dies ist insbesondere bei Acinetobacter-Infektionen relevant, bei deren Therapie eine „normale“ Polymyxin-Dosierung zu Wirkstoffkonzentrationen unterhalb der MHK und zu einer Resistenzentwicklung unter der Therapie führen kann [17]. Denkbar ist ebenfalls, dass mit einer Kombinationstherapie Polymyxin-resistente Erreger erfasst werden könnten [52].

Die bislang zu dieser Thematik durchgeführten Untersuchungen hatten uneinheitliche Ergebnisse: Während alle mikrobiologischen Studien eine synergistische Wirkung von Colistin und Rifampicin, dem wahrscheinlich bei der Behandlung von Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Bakterien aussichtsreichsten Kombinationspartner für dieses Polymyxin, und viele In-vitro-Studien auch einen Synergismus zwischen Polymyxinen und Carbapenemen belegen, zeigen Daten aus Untersuchungen in Tiermodellen ein widersprüchliches Bild (Beispiele bei [74]). In den meisten bislang publizierten vergleichenden (und durchweg nicht kontrollierten) klinischen Studien konnten bei der Behandlung von Erkrankungen durch multiresistente P.-aeruginosa- und A.-baumannii-Stämme keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit einer Colistin-Monotherapie und verschiedener Kombinationstherapien, in denen Colistin zusammen mit Rifampicin, Imipenem, Meropenem und anderen Antibiotika eingesetzt wurde, festgestellt werden ([15, 93], weitere Beispiele in Tab. 3). Allerdings war die Aussagekraft vieler dieser Untersuchungen durch die geringe Anzahl an Patienten, unterschiedliche Patientenpopulationen, divergierende Dosierungen und die Vielzahl der getesteten Substanzen von vornherein begrenzt. Die bislang größte publizierte Untersuchung zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Colistin-Monotherapie im Vergleich zu verschiedenen Kombinationstherapien war die retrospektive Untersuchung von mehr als 250 Patienten, die zwischen 2000 und 2007 in einem griechischen Krankenhaus von schweren Erkrankungen wie Pneumonien (60% aller Fälle) und Sepsen (13% der Fälle) durch multiresistente gramnegative Erreger (vornehmlich P. aeruginosa und A. baumannii) betroffen waren. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einer Monotherapie und einer Colistin-Kombinationstherapie mit Meropenem: Unter beiden Therapien wurde in 83,3% aller Fälle eine „Ausheilung der Erkrankungen“ beobachtet [22]. Das überraschend hohe klinische Ansprechen, das sich in dieser Untersuchung zeigte, ist teilweise dadurch zu erklären, dass auch Patienten behandelt wurden, die lediglich mit den Erregern kolonisiert waren. Bei Kombination von Colistin mit Ampicillin/Sulbactam (Amp/Sul), Piperacillin/Tazobactam (Pip/Taz) und anderen Antibiotika kam es hingegen in weniger Fällen zu einer „Ausheilung der Erkrankungen“ (Amp/Sul: 75%, Pip/Taz: 64,7%, andere Antibiotika: 61,3%). Leider waren in die Studie keine Patienten eingeschlossen, die mit einer Kombination aus Colistin und Rifampicin behandelt wurden. In den bislang publizierten nicht vergleichenden Untersuchungen, in denen Colistin in Kombination mit Rifampicin getestet wurde, war eine Abschwächung der Symptome in 50 bis 100% aller Erkrankungsfälle zu beobachten (Tab. 3).

Parenterale vs. inhalative Therapie

Die inhalative Colistin-Therapie wurde bislang vor allem bei Mukoviszidose-Patienten mit einer chronischen P.-aeruginosa-Infektion eingesetzt [42]. Es gibt jedoch Hinweise, dass durch den Einsatz von Colistin-Aerosolen bei Patienten mit Pneumonien und anderen schweren Atemwegserkrankungen durch multiresistente P.-aeruginosa- und A.-baumannii-Stämme (Anwendung im Off-Label-Use) die Wahrscheinlichkeit für eine mikrobiologische Eradikation – bei ähnlichem klinischen Ansprechen wie unter einer parenteralen Therapie – vergrößert werden kann. So zeigen einige kleine Studien mit weniger als 10 Patienten (zum Beispiel [7, 32, 40, 62]) und eine vergleichsweise größere Untersuchung mit 21 Patienten ([49], vgl. Tab. 3) unter einer inhalativen Colistin-Behandlung mikrobiologische Eradikationsraten zwischen 80 und 92%. Die insgesamt kleine Patientenzahl lässt jedoch keine eindeutigen Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit zu.

Sicherheit und Verträglichkeit

Ein großes Problem bei der Anwendung von Polymyxinen ist ihr nephro- und neurotoxische Potenzial, das in erster Linie in älteren Studien dokumentiert ist. So traten in einer Reihe kleinerer und größerer Untersuchungen, die vor allem zwischen 1960 und 1970 durchgeführt wurden, bei 20 bis 40% der mit Polymyxinen Behandelten nephrotoxische Ereignisse und bei 7 bis 27% der Patienten Parästhesien als häufigste neurotoxische Nebenwirkung auf ([25, 45, 90], weitere Beispiele bei [23]). Darüber hinaus wird in älteren Studien des Öfteren über das Auftreten neuromuskulärer Blockaden und Apnoe bei Anwendung von Polymyxinen berichtet [23].

Seit den späten 1990er-Jahren wird in vielen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Polymyxinen über eine vergleichsweise deutlich niedrigere Inzidenz nephro- und neurotoxischer Ereignisse berichtet. In den meisten größeren Untersuchungen, die seit dieser Zeit publiziert wurden, traten nephrotoxische Ereignisse im Verlauf einer Colistin-Behandlung nur noch in durchschnittlich 8 bis 11% aller Fälle [22, 66, 76] und in 10 bis 14% der Fälle unter einer Polymyxin-B-Therapie auf [27, 71, 83]; neurotoxische Nebenwirkungen werden in der Regel nicht mehr beobachtet. Dies gilt auch für die bislang größte publizierte retrospektive Untersuchung von Falagas et al., in der bei 10% der mit Colistin Behandelten nephrotoxische Ereignisse registriert wurden [22].

Die im Verlauf der letzten Jahre zu beobachtende sinkende Inzidenz nephro- und neurotoxischer Begleitwirkungen einer Polymyxin-Therapie wird vor allem auf die verbesserte Versorgung schwerkranker Patienten und ein verbessertes Therapiemanagement zurückgeführt. Hierzu gehört neben einer besseren Einstellung der individuell einzusetzenden Dosierungen nach Möglichkeit auch der Verzicht auf nephro- oder neurotoxische Begleitmedikationen [21, 23]. So sollten Polymyxine beispielsweise grundsätzlich nicht mit Aminoglykosiden kombiniert werden.

Aus den kürzlich publizierten Studien kann nicht abgeleitet werden, dass Polymyxine nunmehr als gut verträgliche Substanzen bezeichnet werden könnten. Nach wie vor sind die mit der Nephrotoxizität der Polymyxine einhergehenden Effekte häufige und die am weitesten verbreiteten schwereren unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung dieser Antibiotika. Neben einer renalen Insuffizienz (→ Anstieg des Serumcreatinin-Spiegels, verminderte Creatinin-Clearance, Oligurie) kann es bei Anwendung von Polymyxinen zu Hämaturien, Proteinurien und in einigen Fällen auch zu einer akuten tubulären Nekrose kommen [23].

Interessenkonflikte

Der Autor erklärt, dass für den vorliegenden Artikel keine Interessenkonflikte bestehen.

Literatur

1. Ainsworth GC, Brown AM, Brownlee G. “Aerosporin”. An antibiotic produced by Bacillus aerosporus Greer. Nature 1947;160:263.

2. Antoniadou A, Kontopidou F, Poulakou G, Koratzanis E, et al. Colistin-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae emerging in intensive care unit patients: first report of a multicolonal cluster. J Antimicrob Chemother 2007;59:786–90.

3. Bassetti M, Repetto E, Righi E, Boni S, et al. Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. J Antimicrob Chemother 2008;61:417–20.

4. Bedford Laboratories. Polymyxin B for injection. Bedford Laboratories, Bedford, OH, USA, 2009.

5. Benedict RG, Langlykke AF. Antibiotic activity of Bacillus polymyxa. J Bacteriol 1947;54:24–5.

6. Bergen PJ, Li J, Rayner CR, Nation RL. Colistin methansulfonate is an inactive prodrug of colistin against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1953–8.

7. Berlana D, Llop JM, Fort E, Badia MB, et al. Use of colistin in the treatment of multiple-drug-resistant gram-negative infections. Am J Health Syst Pharm 2005;62:39–47.

8. Bilavsky E, Schwaber MJ, Carmeli Y. How to stem the tide of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: proactive versus reactive strategies. Curr Opin Infect Dis 2010;23:327–31.

9. Bratu S, Mooty M, Nichani S, Landman D, et al. Emergence of KPC-possessing Klebsiella pneumoniae in Brooklyn, New York: epidemiology and recommendations for detection. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3018–20.

10. Bratu S, Tolaney P, Karumudi U, Quale J, et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in Brooklyn, N.Y.: molecular epidemiology and in vitro activity of polymyxin B and other agents. J Antimicrob Chemother 2005;56:128–32.

11. Brodsky IE, Ernst RK, Miller SI, Falkow S. Mig-14 is a Salmonella gene that plays a role in bacterial resistance to antimicrobial peptides. J Bacteriol 2002;184:3203–13.

12. Brown DA, Tsang JC. Chemical and electrophoretic changes induced by polymyxin B on outer membrane components from Serratia marcescens. J Antibiot (Tokyo) 1978;31:603–9.

13. Burtnick MN, Woods DE. Isolation of polymyxin B-susceptible mutants of Burkholderia pseudomallei and molecular characterization of genetic loci involved in polymyxin B resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2648–56.

14. Campos MA, Vargas MA, Regueiro V, Llompart CM, et al. Capsule polysaccharide mediates bacterial resistance to antimicrobial peptides. Infect Immun 2004;72:7107–14.

15. Conway SP, Pond MN, Watson A, Etherington C, et al. Intravenous colistin sulphomethate in acute respiratory exacerbations in adult patients with cystic fibrosis. Thorax 1997;52:987–93.

16. Cox AD, Wilkinson SG. Ionizing groups in lipopolysaccharides of Pseudomonas cepacia in relation to antibiotic resistance. Mol Microbiol 1991;5:641–6.

17. David MD, Gill MJ. Potential for underdosing and emergence of resistance in Acinetobacter baumannii during treatment with colistin. J Antimicrob Chemother 2008;61:962–4.

18. Evans ME, Feola DJ, Rapp RP. Polymyxin B sulphate and colistin: old antibiotics for emerging multiresistant gram-negative bacteria. Ann Pharmacother 1999;33:960–7.

19. Falagas ME, Karageorgopoulos DE. Extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms. J Hosp Infect 2009;73:345–54.

20. Falagas ME, Kasiakou SF. Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies. Crit Care 2006;10:R27.

21. Falagas ME, Rafailidis PI. Re-emergence of colistin in todays world of multidrug-resistant organisms: personal perspectives. Expert Opin Investig Drugs 2008;17:973–81.

22. Falagas ME, Rafailidis PI, Ioannidou E, Alexiou VG, et al. Colistin therapy for microbiologically documented multidrug-resistant gram-negative bacterial infections: a retrospective cohort study of 258 patients. Int J Antimicrob Agents 2010;35:194–9.

23. Falagas ME, Rafailidis PI, Kasiakou SK, Hatzopoulou P, et al. Effectiveness and nephrotoxicity of colistin monotherapy vs. colistin-meropenem combination therapy for multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Clin Microbiol Infect 2006;12:1227–30.

24. Falagas ME, Rizos M, Bliziotis IA, Rellos K, et al. Toxicity after prolonged (more than four weeks) administration of intravenous colistin. BMC Infect Dis 2005;5:1–8.

25. Fekety FR Jr., Norman PS, Cluff LE. The treatment of gram-negative bacillary infections with colistin. The toxicity and efficacy of large doses in forty-eight patients. Ann Intern Med 1962;57:214–29.

26. Forest Laboratories, UK Limited. Colomycin injection. Forest Laboratories, Bexley, Kent, Großbritannien, 2002.

27. Furtado GH, d´Azevedo PA, Santos AF, Gales AC, et al. Intravenous polymyxin B for the treatment of nosocomial pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimicrob Agents 2007;30:315–9.

28. Gales AC, Jones RN, Sader HS. Global assessment of the antimicrobial activity of polymyxin B against 54,731 clinical isolates of gram-negative bacilli: report from the SENTRY antimicrobial surveillance programme (2001–2004). Clin Microbiol Infect 2006;12:315–21.

29. Gales AC, Reis AO, Jones RN. Contemporary assessment of antimicrobial susceptibility testing methods for polymyxin B and colistin: review of available interpretative criteria and quality control guidelines. J Clin Microbiol 2001;39:183–90.

30. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez FJ, Barrero-Almodovar AE, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003;36:1111–8.

31. Groisman EA, Kayser J, Soncini FC. Regulation of polymyxin resistance and adaptation to low-Mg2+ environments. J Bacteriol 1997;179:7040–5.

32. Hamer DH. Treatment of nosocomial pneumonia and tracheobronchitis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa with aerosolized colistin. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:328–30.

33. Hancock REW. Peptide antibiotics. Lancet 1997;349:418–22.

34. Hase S, Rietchel ET. The chemical structure of the lipid A component of lipopolysaccharides from Chromobacterium violaceum NCTC 9694. Eur J Biochem 1977;75:23–34.

35. Hawley JS, Murray CK, Jorgensen JH. Colistin heteroresistance in Acinetobacter and its association with previous colistin therapy. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:351–2.

36. Helander IM, Yato Y, Kilpelainen I, Kostiainen R, et al. Characterization of lipopolysaccharides of polymyxin-resistant and polymyxin-sensitive Klebsiella pneumoniae 03. Eur J Biochem 1996;237:272–8.

37. Hermsen ED, Sullivan CJ, Rotschafer JC. Polymyxins: pharmacology, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical applications. Infect Dis Clin North Am 2003;17:545–62.

38. Rodriguez CH, Bombicino K, Granados G, Nastro M, et al. Selection of colistin-resistant Acinetobacter baumannii isolates in postneurosurgical meningitis in an intensive care unit with high presence of heteroresistance to colistin. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;65:188–91.

39. Hirsch EB, Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): an emerging cause of multidrug-resistant infection. J Antimicrob Chemother 2010;65:1119–25.

40. Horianopoulou M, Lambropoulos S, Papafragas E, Falagas ME. Effect of aerosolized colistin on multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in bronchial secretions of patients without cystic fibrosis. J Chemother 2005;17:536–8.

41. Huang J, Tang YQ, Sun JY. Intravenous colistin sulfate: a rarely used form of polymyxin E for the treatment of severe multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Scand J Infect Dis 2010;42:260–5.

42. Jensen T, Pedersen SS, Garne S, Heilmann C, et al. Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection. J Antimicrob Chemother 1987;19:831–8.

43. Kallel H, Bahloul M, Hergafi L, Akrout M, et al. Colistin as salvage therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant bacteria in the ICU. Int J Antimicrob Agents 2006;28:366–9.

44. Ko KS, Suh JY, Kwon KT, Jung S-I, et al. High rates of resistance to colistin and polymyxin B in subgroups of Acinetobacter baumannii isolates from Korea. J Antimicrob Chemother 2007;60:1163–7.

45. Koch-Weser J, Sidel VW, Federman EB, Kanarek P, et al. Adverse effects of sodium colistinmethate. Manifestations and specific reaction rates during 317 courses of therapy. Ann Intern Med 1970;72:857–68.

46. Kontopoulou K, Protonotariou E, Vasilakos K, Kriti M, et al. Hospital outbreak caused by Klebsiella pneumoniae producing KPC-2 beta-lactamase resistant to colistin. J Hosp Infect 2010;76:70–3.

47. Koyama Y, Kurosasa A, Tsuchiya A, Takakuta K. A new antibiotic “colistin” produced by spore-forming soli bacteria. J Antibiot 1950;3:457–8.

48. Kresken M, Hafner D, Schmitze FJ, Wichelhaus TA, et al. Resistenzsituation bei klinisch wichtigen Infektionserregern gegenüber Antibiotika in Deutschland und im mitteleuropäischen Raum. Bericht über die Ergebnisse einer multizentrischen Studie der Arbeitsgemeinschaft Empfindlichkeitsprüfungen & Resistenz der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. aus dem Jahre 2007.

49. Kwa ALH, Loh C, Low JGH, Kurup A, et al. Nebulized colistin in the treatment of pneumonia due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2005;41:754–7.

50. Landman D, Bratu S, Alam M, Quale J. Citywide emergence of Pseudomonas aeruginosa strains with reduced susceptibility to polymyxin B. J Antimicrob Chemother 2005;55:954–7.

51. Landman D, Bratu S, Kochar S, Panwar M, et al. Evolution of antimicrobial resistance among Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, and Klebsiella pneumoniae in Brooklyn, N.Y. J Antimicrob Chemother 2007;60:78–82.

52. Landman D, Georgescu C, Martin DA, Quale J. Polymyxins revisited. Clin Microbiol Rev 2008;21:449–65.

53. Levin AS, Barone AA, Penco J, Santos MV, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999;28:1008–11.

54. Lewis LA, Choudhury B, Balthazar JT, Martin LE, et al. Phosphoethanolamine substitution of lipid A and resistance of Neisseria gonorrhoeae to cationic antimicrobial peptides and complement-mediated killing by normal human serum. Infect Immun 2009;77:1112–20.

55. Li J, Nation RL, Milne RW, Turnidge JD, et al. Evaluation of colistin as an agent against multi-resistant gram-negative bacteria. Int J Antimicrob Agents 2005;25:11–25.

56. Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milner RW, et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis 2006;6:589–601.

57. Li J, Rayner CR, Nation RL, Owen RJ, et al. Heteroresistance to colistin in multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2946–50.

58. Linden PK, Kusne S, Coley K, Fontes P, et al. Use of parenteral colistin for the treatment of serious infection due to antimicrobial-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2003;37:e154–60.

59. Manchanda V, Sanchaita S, Singh NP. Multidrug resistant Acinetobacter. J Glob Infect Dis 2010;2:291–304.

60. Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C, Athanasiou M, et al. Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant gram-negative bacilli in critically ill patients. Crit Care 2003;7:R78–83.

61. Mathur J, Waldor MK. The Vibrio cholerae ToxR-regulated porin OmpU confers resistance to antimicrobial peptides. Infect Immun 2004;72:3577–83.

62. Michalopoulos AS, Kasiakou SK, Mastora Z, Rellos K, et al. Aerosolized colistin for the treatment of nosocomial pneumonia due to multidrug-resistant gram-negative bacteria in patients without cystic fibrosis. Crit Care 2005;9:R53–9.

63. Miyajima Y, Hiramatsu K, Mizukami E, Morinaga R, et al. In vitro and in vivo potency of polymyxin B against IMP-type metallo-beta-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimicrob Agents 2008;32:437–40.

64. Moffatt JH, Harper M, Harrison P, Hale JDF, et al. Colistin resistance in Acinetobacter baumannii is mediated by complete loss of lipopolysaccharide production. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:4971–7.

65. Monarch Pharmaceuticals, Inc. Coly-mycin parenteral. Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, USA, 2002.

66. Montero M, Horcajada JP, Sorlí L, Alvarez-Lerma F, et al. Effectiveness and safety of colistin for the treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections. Infection 2009;37:461–5.

67. Moskowitz SM, Ernst RK, Miller SI. PmrAB, a two-component regulatory system of Pseudomonas aeruginosa that modulates resistance to cationic antimicrobial peptides and addition of aminoarabinose to lipid A. J Bacteriol 2004;186:575–9.

68. Motaouakkil S, Charra B, Hachimi A, Nejmi H, et al. Colistin and rifampicin in the treatment of nosocomial infections from multiresistant Acinetobacter baumannii. J Infect 2006;53:274–8.

69. Nicas TI, Hancock REW. Alteration of susceptibility to EDTA, polymyxin B and gentamicin in Pseudomonas aeruginosa by divalent cation regulation of outer membrane protein H1. J Gen Microbiol 1983;129:509–17.

70. Nordmann P, Cuzon G, Naas T. The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria. Lancet Infect Dis 2009;9:228–36.

71. Ouderkirk JP, Nord JA, Turett GS, Kislak JW. Polymyxin B nephrotoxicity and efficacy against nosocomial infections caused by multiresistant gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2659–62.

72. Park YK, Jung S-I, Park K-H, Cheong HS, et al. Independent emergence of colistin-resistant Acinetobacter spp. isolates from Korea. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;64:43–51.

73. Peleg AY, Seifert H, Paterson DL. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen. Clin Microbiol Rev 2008;21:538–82.

74. Petrosillo N, Chinello P, Proietti MF, Cecchini L, et al. Combined colistin and rifampicin therapy for carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infections: clinical outcome and adverse events. Clin Microbiol Infect 2005;11:682–4.

75. Petrosillo N, Ioannidou E, Falagas ME. Colistin monotherapy vs. combination therapy: evidence from microbiological, animal and clinical studies. Clin Microbiol Infect 2008;14:816–27.

76. Pintado V, San Miguel LG, Grill F, Mejía B, et al. Intravenous colistin sulphomethate sodium for therapy of infections due to multidrug-resistant gram-negative bacteria. J Infect 2008;56:185–90.

77. Pitout JD, Laupland KB. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: an emerging public-health concern. Lancet Infect Dis 2008;8:159–66.

78. Reina R, Estenssoro E, Saenz G, Canales HC, et al. Safety and efficacy of colistin in Acinetobacter and Pseudomonas infections: a prospective cohort study. Intensive Care Med 2005;31:1058–65.

79. Reis AO, Luz DA, Tognim MC, Sader HS, et al. Polymyxin-resistant Acinetobacter spp. isolates: what is next? Emerg Infect Dis 2003;9:1025–7.

80. Rios FG, Luna CM, Maskin B, Valiente AS, et al. Ventilator-associated pneumonia due to colistin susceptible-only microorganisms. Eur Respir J 2007;30:307–13.

81. Sabuda DM, Laupland K, Pitout J, Dalton B, et al. Utilization of colistin for treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Can J Infect Dis Med Microbiol 2008;19:413–8.

82. Sidorczyk Z, Zahringer U, Rietschel ET. Chemical structure of the lipid A component of the lipopolysaccharide from a Proteus mirabilis re-mutant. Eur J Microbiol 1983;137:15–22.

83. Sobieszczyk ME, Furuya EY, Hay CM, Pancholi P, et al. Combination therapy with polymyxin B for the treatment of multidrug-resistant gram-negative respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2004;54:566–9.

84. Spinosa MR, Progida C, Talà A, Cogli L, et al. The Neisseria meningitidis capsule is important for intracellular survival in human cells. Infect Immun 2007;75:3594–603.

85. Srinivasan A, Patel JB. Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing organisms: an ounce of prevention really is worth a pound of cure. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:1107–9.

86. Stansly PG, Shepherd RG, White HJ. Polymyxin: a new chemotherapeutic agent. Johns Hopk Hosp Bull 1947;81:43–54.

87. Storm DR, Rosenthal KS, Swanson PE. Polymyxin and related peptide antibiotics. Annu Rev Biochem 1977;46:723–63.

88. Suh J-Y, Son JS, Chung DR, Peck KR, et al. Nonclonal emergence of colistin-resistant Klebsiella pneumoniae isolates from blood samples in South Korea. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:560–2.

89. Suzuki T, Hayashi K, Fujikawa K, Tsukamoto K. The chemical structure of polymyxin E: the identities of polymyxin E1 with colistin A and polymyxin E2 with colistin B. J Biochem (Tokyo) 1965;57:226–7.

90. Tallgren LG, Liewendahl K, Kuhlbaeck B. The therapeutic success and nephrotoxicity of colistin in acute and chronic nephropathies with impaired renal function. Acta Med Scand 1965;177:717–28.

91. Tam VH, Chang K-T, Abdelraouf K, Brioso CG, et al. Prevalence, resistance mechanisms, and susceptibility of multidrug-resistant bloodstream isolates of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:1160–4.

92. Tan CH, Li J, Nation RL. Activity of colistin against heteroresistant Acinetobacter baumannii and emergence of resistance in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3413–5.

93. Tascini C, Gemignani G, Palumbo F, Leonildi A, et al. Clinical and microbiological efficacy of colistin therapy alone or in combination as treatment for multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa diabetic foot infections with or without osteomyelitis. J Chemother 2006;18:648–51.

94. Tóth A, Damjanova I, Puskás E, Jánvári L, et al. Emergence of a colistin-resistant KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae ST258 clone in Hungary. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:765–9.

95. Tran AX, Whittimore JD, Wyrick PB, McGrath SC, et al. The Lipid A 1-phosphatase of Helicobacter pylori is required for resistance to the antimicrobial peptide polymyxin. J Bacteriol 2006;188:4531–41.

96. Walkty A, DeCorby M, Nichol K, Karlowsky JA, et al. In vitro activity of colistin (polymyxin E) against 3,480 isolates of gram-negative bacilli obtained from patients in Canadian hospitals in the CANWARD study, 2007–2008. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:4924–6.

97. Winfield MD, Groisman EA. Phenotypic differences between Salmonella and Escherichia coli resulting from the disparate regulation of homologues genes. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:17162–7.

98. Winfield MD, Latifi T, Groisman EA. Transcriptional regulation of the 4-amino-4-deoxy-L-arabinose biosynthetic genes in Yersinia pestis. J Biol Chem 2005;280:14765–72.

99. Zavascki AP, Goldani LZ, Li J, Nation RL. Polymyxin B for the treatment of multidrug-resistant pathogens: a critical review. J Antimicrob Chemother 2007;60:1206–15.

Dr. rer. nat. Ingo Stock, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Pharmazeutische Mikrobiologie, Universität Bonn, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn, E-Mail: Ingo_Stock@web.de

The renaissance of the polymyxins

During the last decades, diseases due to gram-negative bacteria showing resistances to a wide range of antibiotics have been diagnosed with increased frequency. Several multiple-drug resistant strains of Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae are resistant to all beta-lactams, fluoroquinolones, aminoglycosides and other antibacterial agents. Polymyxins (colistin, polymyxin B), a class of peptide antibiotics, which were practically abandoned for a long time in most patient populations because of reports of nephrotoxicity and neurotoxicity, show good activity against several gram-negative bacteria, including multidrug resistant strains of P. aeruginosa and A. baumannii. In the last years, clinical efficacy of polymyxins in the treatment of diseases caused by multiple-drug resistant gram-negative bacteria has been shown in several case histories, case series and retrospective studies. In some cases of infections with multidrug-resistant pathogens, polymyxins are the last remaining promising treatment option. Interestingly, a number of recent trials showed that the incidence of nephrotoxicity and neurotoxicity of polymyxins is less common and severe compared to the studies conducted during the 1960s and 1970s. The nephrotoxic potential of polymyxins, however, should not be underestimated. Therefore, the application of these antibiotics should be restricted to the treatment of severe diseases (e.g., pneumonia, sepsis) due to multiple-drug resistant gram-negative bacteria. To assure an efficient and secure polymyxin therapy, controlled and comparative clinical trials ought to be conducted. For example, it is actually unclear, whether polymyxins should be used alone or in combination with other antibacterial agents. The optimal dosage, duration of treatment and the probable dependency of these parameters to the indication have also to be evaluated.

Key words: Polymyxins, polymyxin B, colistin, nephrotoxicity, neurotoxicity, gram-negative non-fermenting bacteria, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacteriaceae, Klebsiella pneumoniae, natural (intrinsic) antibiotic resistance, acquired (secondary) antibiotic resistance, multiresistance, controlled trials

Arzneimitteltherapie 2011; 29(03)