Die „Renaissance“ der Polymyxine

Eine der größten Errungenschaften der Medizin war die Entdeckung und Entwicklung von Antibiotika, mit deren Hilfe sich viele schwere bakterielle Erkrankungen erstmalig kausal therapieren ließen. Als Folge des weit verbreiteten Einsatzes zahlreicher Antibiotika kam es bei vielen Bakterienarten jedoch zur Selektion und Ausbreitung von Stämmen, die gegenüber den eingesetzten Wirkstoffen resistent waren, so dass eine erfolgreiche Anwendung vieler Substanzen schließlich nicht mehr möglich war.

Ein großes medizinisches Problem ist die Therapie schwerer Erkrankungen, die durch multiresistente gramnegative Bakterien hervorgerufen werden. Antibiotika mit einer Wirkung gegen solche Bakterien gibt es derzeit nur noch wenige. Besonders problematisch ist die Tatsache, dass in den nächsten zehn Jahren nicht mit der Zulassung neuer Substanzen mit einer Aktivität gegen diese Bakterien gerechnet werden kann, da die Zulassung neuer Antibiotika mit hohen Kosten verbunden ist und der Forschungsschwerpunkt in den letzten zwei Dekaden auf der Entwicklung von Antibiotika mit einem grampositiven Spektrum lag.

Multiresistente gramnegative Erreger gehören einer Reihe unterschiedlicher und zumeist untereinander nur entfernt verwandter Bakterienarten an. Innerhalb der Familie der Enterobacteriaceae spielen insbesondere multiresistente Klebsiella-pneumoniae-Stämme, daneben aber auch multiresistente Escherichia-coli-Stämme eine bedeutende Rolle. Solche Mikroben, die erstmalig Ende der 1990er-Jahre vermehrt auftraten und heutzutage nahezu überall häufig vorkommen, sind in der Regel durch die Expression verschiedener Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum (Extended spectrum beta lactamases, ESBL) gegenüber zahlreichen Beta-Lactamen und häufig infolge einer Akquirierung weiterer Mechanismen auch gegenüber vielen weiteren Antibiotika (sekundär) resistent [77]. Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae, zu deren Selektion und Ausbreitung es infolge des vermehrten Einsatzes von Carbapenemen bei Erkrankungen durch ESBL-bildende Enterobacteriaceae kam, zeigen sogar eine verminderte Sensibilität oder Resistenz gegenüber allen Beta-Lactamen und sind nicht selten auch gegenüber Chinolonen, Aminoglykosiden, Tetracyclinen und weiteren Antibiotika resistent [8, 70]. Untersuchungen aus Nordamerika deuten darauf hin, dass in den USA im Jahr 2007 etwa 8% aller klinischen Klebsiella-Isolate Carbapenem-resistente K.-pneumoniae-Stämme waren; 2001 waren es noch weniger als 1% aller Klebsiellen [85].

Eine weitere wichtige Gruppe multiresistenter gramnegativer Bakterien sind die sogenannten Non-Fermenter. Hierzu gehören gramnegative Bakterienarten, die Kohlenhydrate ausschließlich oxidativ verwerten. Die an sich meist eher schwach virulenten Bakterien rufen bei alten und multimorbiden Patienten lebensbedrohliche Erkrankungen hervor. Durch den mit einer Steigerung der Lebenserwartung einhergehenden medizinischen Fortschritt und den demographischen Wandel werden Erkrankungen durch Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und andere Acinetobacter-Arten, Stenotrophomonas maltophilia und einige weitere Non-Fermenter immer häufiger [56, 73]. Die meisten Non-Fermenter sind gegenüber zahlreichen Antibiotika natürlich resistent. Viele Stämme dieser Arten haben zudem oft weitere Resistenzeigenschaften gegenüber einer Reihe von Antibiotika erworben. Multiresistente Pseudomonas- und Acinetobacter-Stämme sind nicht selten gegenüber allen Beta-Lactamen, Chinolonen, Aminoglykosiden und weiteren Antibiotika resistent [63, 73].

Aufgrund der wenigen verfügbaren Antibiotika für die antibakterielle Therapie von Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Erreger kommt es derzeit vor allem darauf an, den Einsatz der vorhandenen Substanzen zu optimieren sowie die Anwendbarkeit „ausgemusterter“ älterer Substanzen zu überprüfen. Zu dieser Gruppe gehören die Polymyxine, eine bereits seit mehr als 60 Jahren bekannte Antibiotika-Gruppe, die aufgrund ihres nephro- und neurotoxischen Potenzials in den späten 1970er-Jahren von den zunächst als weniger toxisch eingestuften Aminoglykosiden vom Markt verdrängt wurde. Da Polymyxine für die empirische Initialtherapie bakterieller Infektionskrankheiten nicht empfohlen wurden, war ihre Anwendung insbesondere zwischen 1980 und 2000 im Wesentlichen auf die Behandlung von Mukoviszidose-Patienten mit P. aeruginosa-Infektionen beschränkt [21, 42]. Die Beobachtung, dass Polymyxine auch gegen einige klinisch besonders bedeutende multiresistente gramnegative Bakterien wirksam sind, Erfolg versprechende klinische Studien und differenziertere Erkenntnisse zum Toxizitätsprofil weckten angesichts des begrenzten Wirkstoffsarsenals ein neues Interesse an diesen Substanzen. Mittlerweile gelten Polymyxine als wichtige Antibiotika für die Therapie vieler Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien. Bei einigen Infektionen mit diesen Erregern sind sie die einzige verbleibende Behandlungsoption [52].

Polymyxine sind kationische, verzweigte, zyklische Peptid-Antibiotika (Abb. 1), deren antibakterielle Eigenschaften bereits in den 1940er-Jahren beschrieben wurden [1, 5, 86]. Ein erstmalig 1950 als Colistin benannter Wirkstoff [47] erwies sich dabei als identisch mit dem bereits einige Jahre zuvor isolierten Polymyxin E [89]. Von den ursprünglich fünf, vornehmlich aus Stämmen von Paenibacillus (Bacillus) polymyxa und Bacillus colistinus gewonnenen Polymyxinen erwiesen sich nur zwei, nämlich Polymyxin B (aus P. polymyxa) und Colistin (aus B. colistinus) als klinisch einsetzbar. Andere Polymyxine konnten aufgrund ihrer Toxizität therapeutisch nicht genutzt werden.

Abb. 1. Grundgerüst von Polymyxin B

Das Grundgerüst von Polymyxin B besteht aus einem polykationischen Heptapeptidring und einer Tripeptidseitenkette, deren N-Terminus mit einem Fettsäureschwanz acetyliert ist (Abb. 1). Die im Polymyxin-B-Molekül vorkommenden Aminosäuren sind D-Phenylalanin, L-Threonin und L-α-γ-Diaminobuttersäure. Colistin unterscheidet sich strukturell nur durch eine Aminosäure von Polymyxin B; anstelle von D-Phenylalanin findet sich D-Leucin als Bestandteil des Peptids.

Parenteral einsetzbares Colistin ist von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) für die Behandlung akuter und chronischer Infektionen mit gramnegativen Bakterien zugelassen, sofern die Erreger gegenüber der Substanz als sensibel zu bewerten sind. In Deutschland sind Polymyxine zur parenteralen Therapie nicht im Handel und müssen daher importiert werden. Die in Deutschland zur oralen Anwendung verfügbaren Colistin-Präparate (Colistin, Diarönt^® mono) sind nur für die Indikation „selektive Darmdekontamination“ geeignet, da Colistin nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Für die inhalative Therapie bei Mukoviszidose-Patienten mit einer P.-aeruginosa-Infektion steht in Deutschland zudem Colistin-Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler zur Verfügung (z. B. Colistin CF).

Polymyxin B ist in Deutschland ausschließlich für die topische Therapie in Kombination mit anderen Antibiotika verfügbar, zum Beispiel als Kombinationspartner für die Behandlung bakterieller Augeninfektionen (z. B. Polyspectran^®).

Parenteral gegebenes Polymyxin B wird in der Regel als Sulfat appliziert. Bei Anwendung von Polymyxin B for injection (Bedford Laboratories, USA) entspricht jedes Milligramm 10000 Einheiten. Die empfohlene parenterale Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt 15000 bis 25000 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht und Tag (entsprechend 1,5 bis 2,5 mg/kg/d), verteilt auf zwei Einzeldosen [4].

Colistin-Sulfat ist für die parenterale Anwendung zu toxisch und wird daher vornehmlich oral (in Form von Tabletten oder Sirup) zur „selektiven Darmdekontamination“ oder topisch (als Puder) für die Behandlung bakterieller Hautinfektionen eingesetzt [21]. Für die parenterale Therapie wird Colistin als Prodrug, und zwar in Form des Natriumsalzes von Colistin-Methansulfonat verwendet. Der Wirkstoff wird dann unter In-vitro- und In-vivo-Bedingungen hydrolytisch freigesetzt [6]. Colistin-Methansulfonat kann intravenös, intramuskulär oder inhalativ eingesetzt werden [21]; eine inhalative Anwendung ist von der FDA allerdings nicht zugelassen.

Es gibt eine Reihe verschiedener kommerzieller Formulierungen von Colistin-Methansulfonat, bei deren Anwendung unterschiedliche Dosierungen zu beachten sind. Die in Abhängigkeit vom Präparat variierenden Dosierungsempfehlungen erschweren die Aufstellung therapeutischer Leitlinien und die Vergleichbarkeit klinischer Studien (in denen zudem unterschiedliche Dosierungen jeder Formulierung eingesetzt werden). Allgemein gilt, dass die jeweilige Tagesdosis in zwei bis vier einzelne Dosierungen aufgeteilt werden sollte, wobei der Wirkstoff alle sechs bis zwölf Stunden anzuwenden ist [26, 65].

In den USA wird Colistin-Methansulfonat unter dem Handelsnamen Coly-mycin M parenteral vertrieben (Monarch Pharmaceuticals Inc. [65]). Jedes Injektionsfläschchen enthält 150 mg Colistin (Base). Die empfohlene Dosierung für Patienten mit normaler Nierenfunktion liegt bei 2,5 bis 5 mg/kg KG/d, verteilt auf mehrere Einzelgaben. Die maximale Tagesdosis beträgt 300 mg [65]. Da 150 mg Colistin-Base 360 mg Colistin-Methansulfonat entsprechen, liegt die empfohlene Dosierung bei 6 bis 12 mg Colistin-Methansulfonat/kg KG/d (maximal 720 mg/d) [52, 65].

Eine andere, in Großbritannien vertriebene Formulierung von Colistin-Methansulfonat ist Colomycin injection (Forest Laboratories, UK Ltd. [26]). Bei dieser Formulierung entsprechen 80 mg Colistin-Methansulfonat 1 Million Einheiten (12500 Einheiten/kg); die empfohlene Dosierung für Patienten mit normaler Nierenfunktion und einem maximalen Körpergewicht von 60 kg liegt bei 4 bis 6 mg/kg KG/d, bei einem Körpergewicht über 60 kg sind es 240 bis 480 mg/d. Die Tagesdosis ist auf drei Einzelgaben aufzuteilen [26].

Es gibt Hinweise darauf, dass die bei einer Colistin-Behandlung eingesetzten Dosierungen bei Erkrankungen durch Acinetobacter-Arten zu Serumkonzentrationen führen, die unterhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Wirkstoffs gegenüber dem Erreger liegen [17, 56]. Einige Wissenschaftler plädieren daher für die Anwendung höherer Dosierungen [21]. Möglicherweise lassen sich Acinetobacter-Erkrankungen auch mit einer Colistin-„Standarddosierung“ therapieren, wenn gleichzeitig ein weiteres, gegen den Erreger aktives Antibiotikum eingesetzt wird (siehe Abschnitt „Klinische Studien“ → „Kombinations- vs. Monotherapie“).

Über die pharmakokinetischen Daten von Polymyxinen beim Menschen gibt es nur relativ wenige aussagekräftige Daten. Dies liegt vor allem daran, dass für die Zulassung dieser Antibiotika andere Zulassungsbedingungen galten als für entsprechende Wirkstoffe heute. Darüber hinaus wurden Polymyxine in der Vergangenheit eher selten eingesetzt. Die wenigen pharmakokinetischen Studien über Polymyxine sind aufgrund der unterschiedlichen Colistin-Formulierungen und anderer variabler Größen oft nur schwer miteinander vergleichbar. Die Aussagekraft vieler Studien ist auch aufgrund der oftmals kleinen Patientenkollektive sehr begrenzt. Darüber hinaus erbrachten insbesondere mikrobiologische Assays zur Konzentrationsbestimmung von Colistin fragwürdige Ergebnisse (Beispiele bei [52]).

Colistin wird über die Niere ausgeschieden. Es ist davon auszugehen, dass nach Anwendung einer Einzelgabe einer „Standarddosierung“ bei Patienten mit normaler Nierenfunktion Colistin-Konzentrationen von 11 bis 25 µg/ml im Serum und von 200 bis 500 µg/ml im Urin auftreten [52]. Bei Anwendung einer „Standarddosierung“ von Polymyxin B ist mit Serumkonzentrationen zwischen 1 und 8 µg/ml zu rechnen. Die Halbwertszeit von Polymyxin B im Serum bei Patienten mit normaler Nierenfunktion liegt bei etwa sechs Stunden. Etwa 60% der verabreichten Dosis werden im Urin, mit Konzentrationen zwischen 10 und 100 µg/ml, wiedergefunden. Die restliche Wirkstoffmenge wird über nichtrenale Mechanismen eliminiert; hierbei kommt es nicht zu einer Ausscheidung über das biliäre System [52].

Polymyxin B und Colistin sind rasch bakterizid wirkende Antibiotika mit einem „Detergenzien-ähnlichen“ Wirkungsmechanismus [99]. Sie interagieren mit dem Lipopolysaccharid in der äußeren Membran der gramnegativen Bakterien (Abb. 2) und werden schließlich durch einen „self-promoted uptake pathway“, eine Reaktionskette, die sie selbst in Gang setzen, in die Bakterienzelle aufgenommen [33]. Zunächst bindet der polykationische Peptidring an das negativ geladene Lipid A, also an den endotoxisch wirkenden „Lipid-Anker“ des Lipopolysaccharids, und verdrängt die dort vorliegenden, das Lipopolysaccharid stabilisierenden Magnesium- und Calciumionen aus ihren kationischen Bindungsstellen [31]. Diese kompetitive Wirkung, die auf einer im Vergleich zu den Kationen mindestens dreifach höheren Affinität der Polymyxine für das Lipopolysaccharid beruht, zieht einen erheblichen Integritätsverlust der Membranstruktur nach sich [33]. Durch weitere Interaktionen der Fettsäureseitenkette mit dem Lipopolysaccharid kommt es zur Insertion des Polymyxins in die äußere Membran und zu einem physikochemischen Effekt, der sich durch eine erhöhte Membranpermeabilität zeigt [37]. Schließlich entstehen in der Membran größere „Risse“, durch die verschiedene Moleküle, beispielsweise hydrophobe Substanzen und Polypeptide, und schließlich auch das Polymyxin selbst die äußere Membran passieren [33, 37]. Der rasch einsetzende Zelltod ist also die unmittelbare Folge des Verlusts der Membranintegrität.

Abb. 2. Angriffspunkt der Polymyxine: Lipid A in Lipopolysacchariden Dargestellt sind die Zellhülle (links) und der typische Aufbau eines Lipopolysaccharids (Ausschnitt rechts) bei Enterobacteriaceae-Arten; roter Pfeil: Angriffspunkt der Polymyxine; Glc: Glucose; Glc-NAc: N-Acetylglucosamin; Gal: Galactose; Hep: Heptose; KDO: 2-Keto-3-desoxyoctonsäure; Glc-N: Glucosamin

Polymyxin B und Colistin besitzen ein nahezu identisches Wirkungsspektrum [29], das eine Reihe gramnegativer Bakterienarten umfasst. Therapeutisch besonders bedeutsam ist die gute In-vitro-Aktivität gegen zahlreiche Non-Fermenter wie Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und andere Acinetobacter-Arten, einschließlich Stämme mit Multiresistenz [28, 96]. Natürlich sensibel gegenüber Polymyxinen ist auch Stenotrophomonas maltophilia [28, 29]. Die ebenfalls zu den Non-Fermentern gehörenden Burkholderia-Arten (zum Beispiel Spezies im B.-cepacia-Komplex und B. pseudomallei) sowie Chromobacterium violaceum sind hingegen natürlich Polymyxin-resistent [28, 29, 52]. Unter den Enterobacteriaceae sind unter anderem Citrobacter freundii, Enterobacter-Arten, Escherichia coli, Klebsiella-Arten, Salmonella enterica und Shigellen natürlich sensibel gegenüber Polymyxinen [28, 52]. Dabei zeigen Polymyxine auch eine In-vitro-Aktivität gegen die meisten ESBL-exprimierenden Stämme dieser Spezies [52]; Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae werden jedoch nur zum Teil erfasst. Einige Enterobacteriaceae-Arten sind gegenüber Polymyxinen natürlich resistent (Tab. 1). Erkrankungen durch Proteus mirabilis, Serratia marcescens und andere Enterobacteriaceae mit einer natürlichen Polymyxin-Resistenz sind jedoch in der Regel mit anderen Antibiotika behandelbar.

Neben der Wirksamkeit auf viele Non-Fermenter und Enterobacteriaceae zeigen Polymyxine auch eine In-vitro-Aktivität gegen Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis und Legionella pneumophila [55].

Die natürliche Polymyxin-Resistenz gramnegativer Bakterien beruht in vielen Fällen auf einer besonderen Lipid-A-Struktur der Lipopolysaccharide in der äußeren Membran (Tab. 1). In vielen Fällen bedingen an Lipid A gebundene Zucker oder Aminoalkohole eine verminderte negative Nettoladung des Lipids, so dass die kationischen Polymyxine nicht mehr oder nur noch in wenig stabiler Bindung an den Lipid-Anker gebunden werden. Daneben können auch die von manchen Bakterien gebildeten Polysaccharidkapseln sowie die Expression bestimmter Membranproteine zu einer natürlichen Polymyxin-Resistenz beitragen. Da grampositive oder zellwandlose Bakterien (z. B. Mycoplasmen und Ureaplasmen) keine Zielstruktur für Polymyxine besitzen, sind diese Bakterien ebenfalls natürlich Polymyxin-resistent.

Grundsätzlich sind die Polymyxin-Resistenzraten von Bakterien, die gegenüber diesen Substanzen als natürlich sensibel zu bewerten sind, niedrig und betragen meist weniger als 5%. Bei einigen Bakterienarten und/oder bestimmten Subpopulationen innerhalb einer Art, beispielsweise Stämmen mit einem bestimmten Multiresistenzmuster, sowie in Abhängigkeit von der Region treten bisweilen aber auch weitaus höhere Resistenzraten auf.

Bei der Auswertung von Empfindlichkeitsbestimmungen können die Ergebnisse der Resistenztestung gegenüber einem Polymyxin auf andere Wirkstoffe der Substanzgruppe übertragen werden, da zwischen den verschiedenen Polymyxinen Kreuzresistenz besteht [18]. Ein Polymyxin-B-resistener Stamm ist also in der Regel auch Colistin-resistent und umgekehrt.

Die der erworbenen Resistenz zugrunde liegenden Mechanismen sind vielfältig, auch wenn – analog zu den Mechanismen der natürlichen Resistenz – meist Veränderungen im Lipid A für die Resistenz verantwortlich sind (Tab. 1). Ein ungewöhnlicher Mechanismus der erworbenen Polymyxin-Resistenz wurde kürzlich bei A. baumannii beschrieben: Hier kommt es bei einigen Stämmen zu einem vollständigen Verlust der Lipopolysaccharid-Expression [64].

Polymyxine zeigen eine gute In-vitro-Aktivität gegen die meisten P.-aeruginosa-Stämme. In allen bislang publizierten größeren Untersuchungen waren mehr als 96% aller P.-aeruginosa-Stämme als sensibel gegenüber Polymyxinen zu bewerten (Beispiele bei [52]). In einer der größten Surveillance-Studien zur Polymyxin-Empfindlichkeit gramnegativer Bakterien (SENTRY-Studie), in der unter anderem die Empfindlichkeit von mehr als 8700 zwischen 2001 und 2004 weltweit isolierten P.-aeruginosa-Stämmen gegenüber Polymyxin B untersucht wurde, zeigten 2,9% der in Asien und im pazifischen Raum isolierten Stämme und durchschnittlich 1,1% der europäischen, latein- und nordamerikanischen Stämme eine Polymyxin-B-Resistenz [28]. Nach Angaben einer Surveillance-Studie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) waren im Jahr 2007 sogar nur 0,5% (4 von 761) aller P.-aeruginosa-Stämme im mitteleuropäischen Raum Colistin-resistent [48]. Auch wenn in einigen Regionen der Welt vereinzelt Daten über „höhere“ Resistenzhäufigkeiten (bis zu 5%) publiziert werden (Beispiel: [50]), gibt es derzeit keine eindeutigen Hinweise auf eine zunehmende Polymyxin-Resistenzentwicklung bei P. aeruginosa.

Medizinisch besonders bedeutsam ist die Beobachtung, dass Polymyxine auch gegen multiresistente P.-aeruginosa-Stämme aktiv sind [63, 91, 96]. So waren beispielsweise in der SENTRY-Studie die Resistenzraten bei P.-aeruginosa-Stämmen mit Carbapenem- oder Multiresistenz im Vergleich zum Gesamtkollektiv (alle P.-aeruginosa-Stämme) nur geringfügig erhöht [28]. In einer multizentrischen kanadischen Untersuchung (CANWARD-Studie), in der 2007 und 2008 561 P.-aeruginosa-Stämme isoliert und 76 davon als multiresistent bewertet worden waren, wurde kein multiresistenter Stamm mit einer Colistin-Resistenz gefunden [96].

In der Regel zeigen Polymyxine gegen A.-baumannii-Stämme und Stämme anderer Acinetobacter-Arten eine gute In-vitro-Aktivität. In den meisten der in den letzten 15 Jahren publizierten Studien waren 93 bis 100% aller untersuchten Acinetobacter-Stämme Polymyxin-B- bzw. Colistin-sensibel (Beispiele bei [52]). Eine überregionale Zu- oder Abnahme der Resistenzhäufigkeiten im Verlauf der Zeit war aus keiner dieser Studien abzuleiten. Regionale Unterschiede in der Resistenzhäufigkeit wurden in der SENTRY-Studie, in der mehr als 2 600 Acinetobacter-Stämme untersucht wurden, festgestellt: Hier schwankten die durchschnittlichen Polymyxin-B-Resistenzraten bei Acinetobacter-Stämmen zwischen 2,7% (europäische Isolate) und 1,7% (nord- und lateinamerikanische Isolate) [28]. Überraschenderweise wurden in der PEG-Surveillance-Studie für den mitteleuropäischen Raum im Jahr 2007 keine A.-baumannii-Stämme mit einer Colistin-Resistenz gefunden; insgesamt waren 168 A.-baumannii-Isolate untersucht worden [48].

In den letzten Jahren wurde in einigen, meist eng begrenzten Regionen der Welt eine zunehmende Ausbreitung Polymyxin-resistenter A.-baumannii-Stämme beobachtet. So waren in einigen Untersuchungen, die in Teilen Brasiliens [79], in New York [51] und mehreren Krankenhäusern Südkoreas [44] durchgeführt wurden, 5 bis 28% aller A.-baumannii-Stämme Polymyxin-resistent. In Südkorea war das vermehrte Auftreten Polymyxin-resistenter Stämme auf die unabhängige Ausbreitung mehrerer resistenter Klone zurückzuführen [72].

Ein besonderes therapeutisches Problem ist die sogenannte Polymyxin-Heteroresistenz, die vor allem bei einigen Stämmen von A. baumannii zu beobachten ist. Charakteristisch für diese Form der Resistenz, die als eine unter der antibakteriellen Therapie auftretende Sonderform der erworbenen Resistenz aufgefasst werden kann, ist, dass ein zunächst nach der Empfindlichkeitstestung (MHK-Bestimmung) als Polymyxin-sensibel zu bewertender Erreger einige Colistin-resistente Zellen ausbildet [35, 57]. Unter Selektionsdruck kommt es dann in vitro [92] und in vivo [38] zu einer raschen Vermehrung dieser Zellen, so dass der Erreger schließlich als „hochresistent“ gegenüber dem Polymyxin zu bewerten ist.

Abgesehen von Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und anderen Acinetobacter-Arten zeigen Polymyxine auch eine gewisse Aktivität gegen einige weitere Non-Fermenter, auch wenn Sekundärresistenzen gegenüber Polymyxinen bei manchen dieser Erreger sehr häufig sind. Therapeutisch bedeutsam sind die meist hohen Polymyxin-Resistenzraten bei Stenotrophomonas maltophilia. So erwiesen sich zum Beispiel in der SENTRY-Studie 16% aller weltweit getesteten S.-maltophilia-Stämme als Polymyxin-B-resistent [28]. In der kanadischen CANWARD-Studie waren sogar annähernd 85% aller Stämme dieser Art Colistin-resistent [96].

Polymyxine zeigen generell eine sehr gute In-vitro-Aktivität gegen Klebsiella-, Citrobacter- und Escherichia-coli-Stämme. So waren in der SENTRY-Studie weltweit durchschnittlich 1,8% aller Klebsiella- und nur 0,9% aller Citrobacter- und 0,5% aller E.-coli-Stämme Polymyxin-B-resistent [28]. Diese Daten ähneln den Ergebnissen der PEG-Surveillance-Studie für das Jahr 2007, in der etwa 1% aller Klebsiella-Stämme eine Colistin-Resistenz aufwiesen [48]. Colistin-resistente E.-coli- oder Citrobacter-Stämme wurden in der PEG-Untersuchung nicht gefunden (Tab. 2). Allerdings werden seit einigen Jahren in einigen Gegenden Südostasiens höhere Resistenzhäufigkeiten bei K.-pneumoniae-Stämmen beobachtet. So erwiesen sich beispielsweise in einer multizentrischen Studie aus Südkorea 6,8% aller K.-pneumoniae-Stämme, die 2006 und 2007 aus Blutkulturen isoliert worden waren, als Colistin-resistent [88].

Weltweit wesentlich häufiger sind Enterobacter-Stämme mit einer erworbenen Polymyxin-Resistenz: Während in der PEG-Studie aus dem Jahr 2007 10,3% aller Stämme im E.-cloacae-Komplex Colistin-resistent waren [48], erwiesen sich in der SENTRY- und CANWARD-Studie mehr als 16% aller Enterobacter-Isolate als resistent gegenüber Polymyxin B (SENTRY-Studie [28]) bzw. Colistin (CANWARD-Studie [96]).

Unterschiedlich stark ist die Wirksamkeit der Polymyxine gegen multiresistente Enterobacteriaceae-Stämme. Während Polymyxine meist eine gute In-vitro-Aktivität gegen ESBL-bildende E.-coli- und Klebsiella-Stämme zeigen [19, 96], sind Carbapenemase-bildende K.-pneumoniae-Stämme häufig Polymyxin-resistent [9, 10, 46, 94]. So waren bei einem Ausbruch schwerer Erkrankungen durch multiresistente Carbapenemase-bildende K.-pneumoniae-Stämme in New York 10 bis 25% der betreffenden Isolate auch Polymyxin-B-resistent [9, 10], bei einem Ausbruch in einem griechischen Krankenhaus zeigten sogar alle Carbapenemase-bildenden K.-pneumoniae-Stämme eine Colistin-Resistenz [46].

Zur klinischen Erfahrung mit Colistin und Polymyxin B für die antibakterielle Therapie von Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Erreger liegen in erster Linie Kasuistiken und Fallserien (mit zumeist kleinen Fallzahlen) vor. In den letzten Jahren wurden zudem eine Reihe retrospektiver Studien publiziert. In den meisten Fällen beziehen sich die Untersuchungen auf Colistin; zur Wirksamkeit von Polymyxin B gibt es nur wenige größere klinische Studien [27, 71, 83]. Kontrollierte vergleichende Untersuchungen, die die Erstellung allgemein akzeptierter Leitlinien ermöglichten, liegen bislang weder für Colistin noch für Polymyxin B vor.

Polymyxine können für schwere Erkrankungen durch gramnegative Bakterien, insbesondere bei Infektionen mit multiresistenten P.-aeruginosa-, A.-baumannii- und K.-pneumoniae-Stämmen, die einzige verbleibende Behandlungsoption sein. Da viele der von Erkrankungen durch multiresistente Erreger betroffenen Patienten schwere Grunderkrankungen aufweisen und Polymyxine meist erst bei Therapieversagen anderer Antibiotika gegeben werden [52], ist generell nicht von hohen Ansprechraten bei Anwendung dieser Substanzen auszugehen. Dennoch wird unter einer Polymyxin-Therapie in vielen Fällen zumindest vorübergehend eine Abschwächung der Symptome und/oder eine Eliminierung des Erregers (mikrobiologische Eradizierung) am Infektionsort beobachtet; die Gesamtsterblichkeitsrate bleibt jedoch meist hoch. So wird bei Patienten, die von Infektionen mit multiresistenten A.-baumannii- und P.-aeruginosa-Stämmen betroffen sind, in durchschnittlich 60 bis 80% aller Erkrankungsfälle ein klinisches Ansprechen unter einer Polymyxin-Behandlung registriert. Die Mortalitätsrate liegt in diesem Patientenkollektiv dennoch meist zwischen 25 und 50% (Tab. 3). In der Regel unterscheiden sich die Therapieerfolgsraten bei Erkrankungen durch multiresistente P.-aeruginosa-Stämme nicht von denen, die bei der Behandlung von Infektionen mit A.-baumannii-Stämmen erzielt werden [22, 52].

Die Wahrscheinlichkeit für einen Behandlungserfolg bei der Therapie schwerer Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien zeigt in vielen Untersuchungen eine Abhängigkeit von der Indikation bzw. der Lokalisation der Infektion. So ist die Wahrscheinlichkeit für ein klinisches Ansprechen auf eine Polymyxin-Therapie bei nosokomialen Atemwegserkrankungen und Sepsen durch multiresistente P.-aeruginosa- und A.-baumannii-Stämme meist niedriger als bei anderen Erkrankungen, die durch diese Erreger verursacht werden. In der Regel wird bei Pneumonien und anderen schweren Atemwegsinfektionen eine Heilung oder Abschwächung der klinischen Symptome in 55 bis 74% aller Fälle [30, 58, 43, 60, 66, 76], bisweilen aber auch nur in 25% aller Fälle [53] beobachtet. Eine mikrobiologische Eradizierung des Erregers aus dem Respirationstrakt wird in 33 bis 67% aller Fälle erreicht [30, 58, 60]. In einer retrospektiven spanischen Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Colistin bei 121 Patienten untersucht wurde, die zwischen 1997 und 2006 aufgrund unterschiedlicher Erkrankungen durch multiresistente Pseudomonas-Stämme mit Colistin behandelt worden waren, ließ sich bei respiratorischen Infektionen (ohne Pneumonie) in 73% aller Fälle, bei Pneumonien in 65% der Fälle und bei septischen Infektionen in 63% der Fälle ein klinisches Ansprechen erzielen [66].

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Polymyxinen bei Erkrankungen durch Stenotrophomonas maltophilia oder multiresistente Enterobacteriaceae gibt es nur wenige. Dies gilt auch für Infektionen mit den klinisch immer häufiger werdenden ESBL- oder Carbapenemase-bildenden K.-pneumoniae-Stämmen. Die bislang publizierten Daten beziehen sich nur auf wenige dieser multiresistenten Stämme, so dass keine eindeutigen Schlussfolgerungen über die Anwendbarkeit dieser Substanzen gezogen werden können [9, 10, 24, 46, 94]. Allerdings deutet die Beobachtung, dass Carbapenemase-bildende K.-pneumoniae-Stämme häufig Polymyxin-resistent sind [9, 10, 46, 94], darauf hin, dass sich eine erfolgversprechende Anwendung der Polymyxine bei Erkrankungen durch multiresistente K.-pneumoniae-Stämme weitgehend auf ESBL-bildende, Carbapenemase-negative Stämme beschränkt.

Es ist bislang unklar, ob durch eine Kombinationstherapie mit einem Polymyxin und einem anderen Antibiotikum, das gegenüber dem multiresistenten Erreger ebenfalls eine Wirkung zeigt, die Wahrscheinlichkeit für einen Therapieerfolg vergrößert werden kann. Viele Wissenschaftler halten eine solches therapeutisches Vorgehen für sinnvoll, weil so möglicherweise das Auftreten heteroresistenter Stämme (siehe oben) und das erneute Wachstum der Erreger bei subinhibitorischen Antibiotika-Konzentrationen verhindert werden kann [52]. Dies ist insbesondere bei Acinetobacter-Infektionen relevant, bei deren Therapie eine „normale“ Polymyxin-Dosierung zu Wirkstoffkonzentrationen unterhalb der MHK und zu einer Resistenzentwicklung unter der Therapie führen kann [17]. Denkbar ist ebenfalls, dass mit einer Kombinationstherapie Polymyxin-resistente Erreger erfasst werden könnten [52].

Die bislang zu dieser Thematik durchgeführten Untersuchungen hatten uneinheitliche Ergebnisse: Während alle mikrobiologischen Studien eine synergistische Wirkung von Colistin und Rifampicin, dem wahrscheinlich bei der Behandlung von Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Bakterien aussichtsreichsten Kombinationspartner für dieses Polymyxin, und viele In-vitro-Studien auch einen Synergismus zwischen Polymyxinen und Carbapenemen belegen, zeigen Daten aus Untersuchungen in Tiermodellen ein widersprüchliches Bild (Beispiele bei [74]). In den meisten bislang publizierten vergleichenden (und durchweg nicht kontrollierten) klinischen Studien konnten bei der Behandlung von Erkrankungen durch multiresistente P.-aeruginosa- und A.-baumannii-Stämme keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit einer Colistin-Monotherapie und verschiedener Kombinationstherapien, in denen Colistin zusammen mit Rifampicin, Imipenem, Meropenem und anderen Antibiotika eingesetzt wurde, festgestellt werden ([15, 93], weitere Beispiele in Tab. 3). Allerdings war die Aussagekraft vieler dieser Untersuchungen durch die geringe Anzahl an Patienten, unterschiedliche Patientenpopulationen, divergierende Dosierungen und die Vielzahl der getesteten Substanzen von vornherein begrenzt. Die bislang größte publizierte Untersuchung zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Colistin-Monotherapie im Vergleich zu verschiedenen Kombinationstherapien war die retrospektive Untersuchung von mehr als 250 Patienten, die zwischen 2000 und 2007 in einem griechischen Krankenhaus von schweren Erkrankungen wie Pneumonien (60% aller Fälle) und Sepsen (13% der Fälle) durch multiresistente gramnegative Erreger (vornehmlich P. aeruginosa und A. baumannii) betroffen waren. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einer Monotherapie und einer Colistin-Kombinationstherapie mit Meropenem: Unter beiden Therapien wurde in 83,3% aller Fälle eine „Ausheilung der Erkrankungen“ beobachtet [22]. Das überraschend hohe klinische Ansprechen, das sich in dieser Untersuchung zeigte, ist teilweise dadurch zu erklären, dass auch Patienten behandelt wurden, die lediglich mit den Erregern kolonisiert waren. Bei Kombination von Colistin mit Ampicillin/Sulbactam (Amp/Sul), Piperacillin/Tazobactam (Pip/Taz) und anderen Antibiotika kam es hingegen in weniger Fällen zu einer „Ausheilung der Erkrankungen“ (Amp/Sul: 75%, Pip/Taz: 64,7%, andere Antibiotika: 61,3%). Leider waren in die Studie keine Patienten eingeschlossen, die mit einer Kombination aus Colistin und Rifampicin behandelt wurden. In den bislang publizierten nicht vergleichenden Untersuchungen, in denen Colistin in Kombination mit Rifampicin getestet wurde, war eine Abschwächung der Symptome in 50 bis 100% aller Erkrankungsfälle zu beobachten (Tab. 3).

Die inhalative Colistin-Therapie wurde bislang vor allem bei Mukoviszidose-Patienten mit einer chronischen P.-aeruginosa-Infektion eingesetzt [42]. Es gibt jedoch Hinweise, dass durch den Einsatz von Colistin-Aerosolen bei Patienten mit Pneumonien und anderen schweren Atemwegserkrankungen durch multiresistente P.-aeruginosa- und A.-baumannii-Stämme (Anwendung im Off-Label-Use) die Wahrscheinlichkeit für eine mikrobiologische Eradikation – bei ähnlichem klinischen Ansprechen wie unter einer parenteralen Therapie – vergrößert werden kann. So zeigen einige kleine Studien mit weniger als 10 Patienten (zum Beispiel [7, 32, 40, 62]) und eine vergleichsweise größere Untersuchung mit 21 Patienten ([49], vgl. Tab. 3) unter einer inhalativen Colistin-Behandlung mikrobiologische Eradikationsraten zwischen 80 und 92%. Die insgesamt kleine Patientenzahl lässt jedoch keine eindeutigen Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit zu.

Ein großes Problem bei der Anwendung von Polymyxinen ist ihr nephro- und neurotoxische Potenzial, das in erster Linie in älteren Studien dokumentiert ist. So traten in einer Reihe kleinerer und größerer Untersuchungen, die vor allem zwischen 1960 und 1970 durchgeführt wurden, bei 20 bis 40% der mit Polymyxinen Behandelten nephrotoxische Ereignisse und bei 7 bis 27% der Patienten Parästhesien als häufigste neurotoxische Nebenwirkung auf ([25, 45, 90], weitere Beispiele bei [23]). Darüber hinaus wird in älteren Studien des Öfteren über das Auftreten neuromuskulärer Blockaden und Apnoe bei Anwendung von Polymyxinen berichtet [23].

Seit den späten 1990er-Jahren wird in vielen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Polymyxinen über eine vergleichsweise deutlich niedrigere Inzidenz nephro- und neurotoxischer Ereignisse berichtet. In den meisten größeren Untersuchungen, die seit dieser Zeit publiziert wurden, traten nephrotoxische Ereignisse im Verlauf einer Colistin-Behandlung nur noch in durchschnittlich 8 bis 11% aller Fälle [22, 66, 76] und in 10 bis 14% der Fälle unter einer Polymyxin-B-Therapie auf [27, 71, 83]; neurotoxische Nebenwirkungen werden in der Regel nicht mehr beobachtet. Dies gilt auch für die bislang größte publizierte retrospektive Untersuchung von Falagas et al., in der bei 10% der mit Colistin Behandelten nephrotoxische Ereignisse registriert wurden [22].

Die im Verlauf der letzten Jahre zu beobachtende sinkende Inzidenz nephro- und neurotoxischer Begleitwirkungen einer Polymyxin-Therapie wird vor allem auf die verbesserte Versorgung schwerkranker Patienten und ein verbessertes Therapiemanagement zurückgeführt. Hierzu gehört neben einer besseren Einstellung der individuell einzusetzenden Dosierungen nach Möglichkeit auch der Verzicht auf nephro- oder neurotoxische Begleitmedikationen [21, 23]. So sollten Polymyxine beispielsweise grundsätzlich nicht mit Aminoglykosiden kombiniert werden.

Aus den kürzlich publizierten Studien kann nicht abgeleitet werden, dass Polymyxine nunmehr als gut verträgliche Substanzen bezeichnet werden könnten. Nach wie vor sind die mit der Nephrotoxizität der Polymyxine einhergehenden Effekte häufige und die am weitesten verbreiteten schwereren unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung dieser Antibiotika. Neben einer renalen Insuffizienz (→ Anstieg des Serumcreatinin-Spiegels, verminderte Creatinin-Clearance, Oligurie) kann es bei Anwendung von Polymyxinen zu Hämaturien, Proteinurien und in einigen Fällen auch zu einer akuten tubulären Nekrose kommen [23].

Der Autor erklärt, dass für den vorliegenden Artikel keine Interessenkonflikte bestehen.

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Dr. rer. nat. Ingo Stock, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Pharmazeutische Mikrobiologie, Universität Bonn, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn, E-Mail: Ingo_Stock@web.de