Nodal-negatives Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko

Taxan-Kombination verbessert Rate für krankheitsfreies Überleben


Veröffentlicht am: 28.11.2019

Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg

Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit negativem Nodalstatus und mindestens einem Hochrisikofaktor für ein Rezidiv ist die Rate für krankheitsfreies Überleben unter einer adjuvanten Chemotherapie mit Docetaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamid (TAC) besser als unter Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid (FAC). Das ergab die GEICAM-9805-Studie nach einem medianen Follow-up von 77 Monaten.

Der Nutzen der adjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im frühen Stadium ist eindeutig belegt. Die 15-Jahres-Überlebensdaten der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) zeigten für die Kombination aus Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil (CMF) eine Reduktion der jährlichen Rezidiv- und Mortalitätsraten, und zwar weitgehend unabhängig von einer Tamoxifen-Einnahme, dem Estrogen-Rezeptor- und Nodalstatus sowie anderen Tumorcharakteristika. Die Metaanalyse ergab darüber hinaus, dass mit Anthracyclin-basierten Protokollen ein noch besseres Ergebnis erzielt werden kann als mit CMF-Schemata.

Bei nodal-positiven Frauen verringert die Gabe eines Taxans zusätzlich zur Anthracyclin-basierten adjuvanten Therapie das Rezidivrisiko und verbessert das Gesamtüberleben. Bei dieser Patientengruppe sind Taxan-basierte Behandlungsschemata heute Therapiestandard. Studien mit Taxan-Regimes bei nodal-negativen Mammakarzinom-Patientinnen gab es bislang nur wenige, so dass über den langfristigen Nutzen einer zusätzlichen Taxan-Gabe bei dieser weitaus häufiger vorkommenden Diagnosekonstellation wenig bekannt ist. Im Jahr 1998 wurde deshalb die offene, randomisierte GEICAM-9805-Studie (GEICAM: Spanish Breast Cancer Research Group) initiiert, in der die Effekte der Kombination von Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC) mit denen von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) bei Patientinnen mit nodal-negativem Mammakarzinom und einem hohen Rezidivrisiko verglichen wurden.

Methodik

1060 Frauen mit frühem Mammakarzinom (bis Tumorstadium T3), negativem axillärem Lymphknotenstatus und mindestens einem Hochrisikofaktor für ein Rezidiv (St.-Gallen-Kriterien 1998: Tumor >2 cm, histologisches Grading ≥2, negativer Hormonrezeptorstatus, Alter <35 Jahre) wurden nach der Operation in folgende zwei Studienarme randomisiert:

  • TAC (n=539): 75 mg/m2 Docetaxel, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid alle drei Wochen über sechs Zyklen
  • FAC (n=521): 500 mg/m2 Fluorouracil, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid alle drei Wochen über sechs Zyklen

Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben nach einem mindestens fünfjährigen Follow-up. Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben und Toxizitäten.

Ergebnisse

Nach einem medianen Follow-up von 77 Monaten war der Anteil der noch lebenden und krankheitsfreien Frauen in der TAC-Gruppe mit 87,8% höher als in der FAC-Gruppe (81,8%). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion für ein Rezidiv um 32% unter TAC im Vergleich zu FAC (Hazard-Ratio [HR] 0,68; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,49–0,93; p=0,01 im Log-Rank-Test) (Abb. 1).

Abb. 1. GEICAM-9805-Studie: Primärer Studienendpunkt krankheitsfreies Überleben bei nodal-negativen Patientinnen mit Mammakarzinom und mindestens einem Hochrisikofaktor (nach St. Gallen 1998) unter einer adjuvanten Therapie mit Docetaxel/Doxorubicin/Cyclophosphamid (TAC) vs. Fluorouracil/Doxorubicin/Cyclophosphamid (FAC)

Die Gesamtüberlebensraten bei Studienende unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Behandlungsarmen (TAC: 95,2%, FAC: 93,5%; HR 0,76; 95%-KI 0,45–1,26; p=0,29), wobei die absolute Zahl an Todesfällen sehr gering war (TAC: 26, FAC: 34).

Die Raten an Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen betrugen 28,2% unter TAC und 17,0% unter FAC (p<0,001). Die Toxizität des TAC-Regimes (zunächst über 25% Patienten mit neutropenischem Fieber) konnte vermindert werden, als nach einer Protokollumstellung primärprophylaktisch Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) gegeben wurde.

Diskussion

Frauen mit operablem, nodal-negativem Hochrisiko-Mammakarzinom im frühen Stadium haben unter Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben als unter Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC). Nach einem medianen Follow-up von 77 Monaten ergab sich unter TAC eine 32%ige relative Risikoreduktion für ein Rezidiv im Vergleich zu FAC. Die Ergebnisse waren konsistent, unabhängig von Hormonrezeptorstatus, Menopausenstatus und Zahl der Hochrisikofaktoren (St.-Gallen-Kriterien von 1998). Todesfälle traten in dem Beobachtungszeitraum nur selten auf, weshalb die (nicht signifikant unterschiedlichen) Gesamtüberlebensraten nicht sehr aussagekräftig sind. Inwieweit der Vorteil beim krankheitsfreien Überleben unter dem TAC-Regime auf einen hormonellen Effekt zurückzuführen ist – TAC induzierte häufiger eine Amenorrhö als FAC –, ist schwer abzuschätzen.

Die Studiendaten deuten darauf hin, dass nodal-negative Patientinnen in ähnlichem Maße von einer adjuvanten Taxan-haltigen Chemotherapie profitieren wie Patientinnen in fortgeschritteneren Stadien, allerdings ist der Nutzen einer Taxan-Therapie in absoluten Zahlen eher gering (→ Anstieg des krankheitsfreien Überlebens nach 5 Jahren um 5 Prozentpunkte in der GEICAM-9805-Studie und um 7 Prozentpunkte in der BCIRG-001-Studie [TAC vs. FAC bei nodal-positivem Mammakarzinom]). Es sollten daher Subgruppen identifiziert werden, die von einer solchen Behandlung maximal profitieren. Infrage kommen beispielsweise HER2-negative Tumoren, die in einer explorativen Subgruppenanalyse der GEICAM-9805-Studie den größten Vorteil beim krankheitsfreien Überleben zeigten.

Quelle

Martín M, et al. Adjuvant docetaxel for high-risk, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2010;363:2200–10.

Arzneimitteltherapie 2011; 29(03)