Taxan-Kombination verbessert Rate für krankheitsfreies Überleben

Der Nutzen der adjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im frühen Stadium ist eindeutig belegt. Die 15-Jahres-Überlebensdaten der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) zeigten für die Kombination aus Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil (CMF) eine Reduktion der jährlichen Rezidiv- und Mortalitätsraten, und zwar weitgehend unabhängig von einer Tamoxifen-Einnahme, dem Estrogen-Rezeptor- und Nodalstatus sowie anderen Tumorcharakteristika. Die Metaanalyse ergab darüber hinaus, dass mit Anthracyclin-basierten Protokollen ein noch besseres Ergebnis erzielt werden kann als mit CMF-Schemata.

Bei nodal-positiven Frauen verringert die Gabe eines Taxans zusätzlich zur Anthracyclin-basierten adjuvanten Therapie das Rezidivrisiko und verbessert das Gesamtüberleben. Bei dieser Patientengruppe sind Taxan-basierte Behandlungsschemata heute Therapiestandard. Studien mit Taxan-Regimes bei nodal-negativen Mammakarzinom-Patientinnen gab es bislang nur wenige, so dass über den langfristigen Nutzen einer zusätzlichen Taxan-Gabe bei dieser weitaus häufiger vorkommenden Diagnosekonstellation wenig bekannt ist. Im Jahr 1998 wurde deshalb die offene, randomisierte GEICAM-9805-Studie (GEICAM: Spanish Breast Cancer Research Group) initiiert, in der die Effekte der Kombination von Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC) mit denen von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) bei Patientinnen mit nodal-negativem Mammakarzinom und einem hohen Rezidivrisiko verglichen wurden.

1060 Frauen mit frühem Mammakarzinom (bis Tumorstadium T3), negativem axillärem Lymphknotenstatus und mindestens einem Hochrisikofaktor für ein Rezidiv (St.-Gallen-Kriterien 1998: Tumor >2 cm, histologisches Grading ≥2, negativer Hormonrezeptorstatus, Alter <35 Jahre) wurden nach der Operation in folgende zwei Studienarme randomisiert:

• TAC (n=539): 75 mg/m² Docetaxel, 50 mg/m² Doxorubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid alle drei Wochen über sechs Zyklen
• FAC (n=521): 500 mg/m² Fluorouracil, 50 mg/m² Doxorubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid alle drei Wochen über sechs Zyklen

Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben nach einem mindestens fünfjährigen Follow-up. Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben und Toxizitäten.

Nach einem medianen Follow-up von 77 Monaten war der Anteil der noch lebenden und krankheitsfreien Frauen in der TAC-Gruppe mit 87,8% höher als in der FAC-Gruppe (81,8%). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion für ein Rezidiv um 32% unter TAC im Vergleich zu FAC (Hazard-Ratio [HR] 0,68; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,49–0,93; p=0,01 im Log-Rank-Test) (Abb. 1).

Abb. 1. GEICAM-9805-Studie: Primärer Studienendpunkt krankheitsfreies Überleben bei nodal-negativen Patientinnen mit Mammakarzinom und mindestens einem Hochrisikofaktor (nach St. Gallen 1998) unter einer adjuvanten Therapie mit Docetaxel/Doxorubicin/Cyclophosphamid (TAC) vs. Fluorouracil/Doxorubicin/Cyclophosphamid (FAC)

Die Gesamtüberlebensraten bei Studienende unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Behandlungsarmen (TAC: 95,2%, FAC: 93,5%; HR 0,76; 95%-KI 0,45–1,26; p=0,29), wobei die absolute Zahl an Todesfällen sehr gering war (TAC: 26, FAC: 34).

Die Raten an Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen betrugen 28,2% unter TAC und 17,0% unter FAC (p<0,001). Die Toxizität des TAC-Regimes (zunächst über 25% Patienten mit neutropenischem Fieber) konnte vermindert werden, als nach einer Protokollumstellung primärprophylaktisch Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) gegeben wurde.

Frauen mit operablem, nodal-negativem Hochrisiko-Mammakarzinom im frühen Stadium haben unter Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben als unter Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC). Nach einem medianen Follow-up von 77 Monaten ergab sich unter TAC eine 32%ige relative Risikoreduktion für ein Rezidiv im Vergleich zu FAC. Die Ergebnisse waren konsistent, unabhängig von Hormonrezeptorstatus, Menopausenstatus und Zahl der Hochrisikofaktoren (St.-Gallen-Kriterien von 1998). Todesfälle traten in dem Beobachtungszeitraum nur selten auf, weshalb die (nicht signifikant unterschiedlichen) Gesamtüberlebensraten nicht sehr aussagekräftig sind. Inwieweit der Vorteil beim krankheitsfreien Überleben unter dem TAC-Regime auf einen hormonellen Effekt zurückzuführen ist – TAC induzierte häufiger eine Amenorrhö als FAC –, ist schwer abzuschätzen.

Die Studiendaten deuten darauf hin, dass nodal-negative Patientinnen in ähnlichem Maße von einer adjuvanten Taxan-haltigen Chemotherapie profitieren wie Patientinnen in fortgeschritteneren Stadien, allerdings ist der Nutzen einer Taxan-Therapie in absoluten Zahlen eher gering (→ Anstieg des krankheitsfreien Überlebens nach 5 Jahren um 5 Prozentpunkte in der GEICAM-9805-Studie und um 7 Prozentpunkte in der BCIRG-001-Studie [TAC vs. FAC bei nodal-positivem Mammakarzinom]). Es sollten daher Subgruppen identifiziert werden, die von einer solchen Behandlung maximal profitieren. Infrage kommen beispielsweise HER2-negative Tumoren, die in einer explorativen Subgruppenanalyse der GEICAM-9805-Studie den größten Vorteil beim krankheitsfreien Überleben zeigten.

Martín M, et al. Adjuvant docetaxel for high-risk, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2010;363:2200–10.