Denosumab – das erste Biologikum in der Osteoporosetherapie

Nur etwa 20% der 8 Millionen Osteoporose-Patienten in Deutschland erhalten eine medikamentöse Osteoporosetherapie einschließlich der Verordnung von Calcium-Vitamin-D-Supplementen. Die Behandlungszahlen nehmen mit zunehmendem Alter ab, obwohl der Behandlungsbedarf steigt [1]. Hinzu kommt, dass die Therapietreue (Adhärenz; ergibt sich aus Compliance und Persistenz, d. h. aus der Einhaltung der Einnahmevorschriften und der tatsächlichen Therapiedauer) der Osteoporose-Patienten überwiegend sehr unbefriedigend ist [2]. Die derzeit am häufigsten verordneten oralen Bisphosphonate setzen mehr als 50% aller Patienten bereits innerhalb des ersten Jahres ab bzw. es werden nur etwa 50% der verordneten Tabletten eingenommen [3]. Für das Haupttherapieziel, die Frakturrisikosenkung, ist eine Einnahme von mindestens 80% der Tabletten erforderlich [4]. Bei reduzierter Compliance bzw. Persistenz wurden signifikant niedrigere Raten der Frakturrisikominderung nachgewiesen als in den jeweiligen Zulassungsstudien erzielt worden waren [4, 5]. Innovative Therapeutika, die aufgrund des Einnahmemodus eine verbesserte Compliance garantieren, sind daher dringend erforderlich, um Morbidität und Kosten bei der Volkskrankheit Osteoporose zu senken. In diesem Zusammenhang ist das im Mai 2010 unter anderem für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassene Denosumab (Prolia) eine interessante Substanz.

Bei der Pathogenese aller Osteoporoseformen steht eine Dysbalance des Bone remodeling im Vordergrund. Progredienter Knochenverlust entsteht, da die Knochenneubildung mit der Knochenresorption nicht Schritt hält. Die Erforschung der Molekularbiologie der Osteoklastogenese durch Differenzierung, Fusion und Aktivierung von Vorstufen der „colony forming unit“-Makrophagen (CFU-M) ergab eine Steuerung durch drei wichtige Proteine, die zur Tumornekrosefaktor-Superfamilie (TNF) gehören:

• Osteoprotegerin (OPG),
• RANK-Ligand (Receptor activator of nuclear factor-κB ligand) und dessen Rezeptor
• RANK [6–9].

Dabei wurde RANK-Ligand als primärer Mediator der Osteoklastenaktivität identifiziert, essenziell für Reifung, Funktion und Überlebenszeit der Osteoklasten. Das von Osteoblasten gebildete Protein bindet an seinen Rezeptor RANK auf den Osteoklasten-Vorläuferzellen und induziert somit deren Differenzierung und Fusion zu ausgereiften Osteoklasten, die in der Lage sind, Knochen zu resorbieren [10].

Das ebenfalls von Osteoblasten gebildete Osteoprotegerin ist ein natürlicher Antagonist von RANK-Ligand. Es ist ein Glykoprotein, das durch Bindung von RANK-Ligand die oben beschriebene Kaskade der Osteoklastogenese bremst bzw. verhindert [7, 9, 11] (Abb. 1). Eine ausbalancierte osteoblastäre Produktion der beiden Antagonisten Osteoprotegerin und RANK-Ligand gewährleistet das Gleichgewicht zwischen Knochenresorption und -formation und damit den Erhalt der nötigen Knochendichte und -festigkeit [12].

Abb. 1. Das Verhältnis zwischen RANK-Ligand (RANKL) und Osteoprotegerin (OPG) ist entscheidend für das Ausmaß der Knochenresorption CFU-M: colony forming unit macrophage

Der pathogenetische Zusammenhang zwischen den molekularbiologischen Steuerungsmechanismen des Bone remodeling und der postmenopausalen Osteoporose fand sich in dem Nachweis, dass Estrogene die osteoblastäre Ausschüttung von RANK-Ligand und Osteoprotegerin steuern [13, 14]. Estrogenmangel induziert einen erhöhten Knochenabbau durch vermehrte Ausschüttung von RANK-Ligand und bedingt damit eine progressive Zerstörung der trabekulären und kortikalen Knochenarchitektur mit der Folge eines erhöhten Frakturrisikos.

Nachdem die entscheidende Bedeutung von RANK-Ligand und Osteoprotegerin bei den Knochenumbauvorgängen bekannt war, lag es nahe, die Hemmung von RANK-Ligand als therapeutischen Ansatz bei Erkrankungen mit gesteigerter osteoklastärer Knochenresorption zu untersuchen [8–10].

Die direkte Anwendung von Osteoprotegerin erwies sich aufgrund geringer Spezifität und kurzer Halbwertszeit als ungünstig. Denosumab, ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, zeigte dagegen eine sehr hohe Bindungsaffinität und Spezifität gegenüber RANK-Ligand und damit eine gezielte Hemmung der Osteoklastogenese. Im Vergleich zu Osteoprotegerin wies Denosumab weiterhin eine verlängerte Verweildauer im Körper auf und ermöglichte damit eine Verlängerung des Applikationsintervalls auf sechs Monate.

Umfangreiche präklinische Untersuchungen ergaben, dass ein Fehlen von RANK oder RANK-Ligand bei entsprechenden Knock-out-Tiermodellen und die Überexpression von Osteoprotegerin zu einer erhöhten Knochenmasse, vergleichbar einer Osteopetrose, führt [15–17]. Passend dazu fanden sich umgekehrt bei Osteoprotegerin-Knock-out-Mäusen eine verminderte Knochenmasse sowie osteoporotische Spontanfrakturen bereits in einem Alter von nur einem Monat [18]. Andererseits zeigten weitere präklinische Studien, dass eine gezielte Hemmung von RANK die Dichte, Geometrie und Festigkeit des kortikalen und trabekulären Knochens signifikant verbesserte [19].

Die positiven präklinischen Ergebnisse waren die Basis für ein umfangreiches klinisches Entwicklungsprogramm, in dem Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab in der Behandlung osteologischer Erkrankungen bei mehr als 20000 Patienten untersucht wurden. Die wesentlichen Ergebnisse der klinischen Studien zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose sollen im Folgenden dargestellt und bewertet werden. Für Interessierte sei außerdem auf die Zulassung von Denosumab zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko und die entsprechende Phase-III-Studie hingewiesen [20].

Die Applikation von Denosumab erfolgt subkutan. Für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose hat sich in den Dosisfindungsstudien der Phasen I und II eine Dosierung von 60 mg Denosumab in einem Applikationsintervall von sechs Monaten als optimal herausgestellt. Gemessen anhand des Knochenabbaumarkers CTx (C-terminales Telopeptid des Typ-1-Kollagens) im Serum kommt es nach subkutaner Injektion von Denosumab bereits innerhalb von 12 bis 72 Stunden zu einer signifikanten Reduktion des Knochenabbaus. Die mittlere Halbwertszeit des Antikörpers im Blut beträgt bei dieser Dosierung etwa 30 bis 45 Tage [21, 22].

Eine Phase-II-Studie bei postmenopausalen Frauen über vier Jahre ergab unter Denosumab eine signifikante, progressive Erhöhung der Knochendichte an Lendenwirbelsäule (LWS), Hüfte und distalem Radius sowie eine signifikante Senkung der Knochenabbaumarker gegenüber Plazebo. Knochendichte und Knochenumbaumarker kehrten nach Absetzen der Therapie innerhalb eines Jahres auf die Ausgangswerte zurück, was die Reversibilität der Osteoklastenhemmung belegt. Eine Toleranzentwicklung bei Wiederaufnahme der Therapie konnte nicht beobachtet werden. Die Knochendichte stieg innerhalb eines Jahres nach Wiederaufnahme der Denosumab-Therapie auf die vor der Therapiepause erzielten Maximalwerte an. Die Rate der unerwünschten Ereignisse war jeweils vergleichbar mit Plazebo [23]. Eine Verlängerung der Phase-II-Studie von 4 auf 6 Jahre führte zu einer anhaltenden signifikanten Erhöhung der Knochendichte von im Mittel 13,3% im Vergleich zum Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule (durchschnittlicher T-Score zu Studienbeginn: –2,14) [24]. (Die in der DXA-Absorptiometrie gemessene Knochendichte wird als T-Wert angegeben – nach WHO-Kriterien liegt eine Osteoporose bei einem T-Wert <–2,5 vor.)

In der DECIDE-Studie (Determine efficacy: comparison of initiating denosumab versus alendronate), einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie, wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab gegenüber dem derzeitigen Therapiestandard Alendronsäure bei nicht vorbehandelten postmenopausalen Frauen mit niedriger Knochendichte (T-Score ≤–2,0 an der Lendenwirbelsäule oder Gesamthüfte [„total hip”]) untersucht [25]. Verglichen wurden Denosumab 60 mg s. c. alle 6 Monate [q6m] plus Plazebo p. o. einmal wöchentlich (n=594) mit Alendronsäure 70 mg p. o. einmal wöchentlich plus Plazebo 1 ml s. c. q6m (n=595). Als Endpunkte wurden die Änderungen der Knochenmineraldichte an Gesamthüfte, Oberschenkelhals, Trochanter, Lendenwirbelsäule sowie distalem Radius nach 6 und 12 Monaten gemessen. Zusätzlich wurden die Änderungen der Knochenumbaumarker CTx und PINP (N-terminales Propeptid des Typ-1-Prokollagens) nach 1, 3, 6, 9 und 12 Monaten gemessen sowie die Verträglichkeit und Sicherheit der Therapie durch die Dokumentation von unerwünschten Ereignissen und Laborwerten erfasst.

Die parenterale Therapie mit Denosumab führte zu einer signifikant stärkeren Zunahme der Knochenmineraldichte an der Gesamthüfte nach 12 Monaten (primärer Endpunkt) gegenüber Alendronsäure (3,5% vs. 2,6%; p<0,0001; Ausgangs-T-Score: –1,75 für Denosumab, –1,69 für Alendronsäure). Die Zunahme der Mineraldichte unter Denosumab war auch an allen anderen gemessenen Skelettlokalisationen im Vergleich zu Alendronsäure signifikant erhöht (LWS: 5,3 vs. 4,2%; Trochanter: 4,5 vs. 3,4%; Schenkelhals: 2,4 vs. 1,8%; distaler Radius: 1,1 vs. 0,6%; jeweils p ≤ 0,0001; Abb. 2). Ferner führte die Anwendung von Denosumab im Vergleich zu Alendronsäure zu einer signifikant stärkeren Reduktion der Serumkonzentrationen der Knochenumbaumarker.

Abb. 2. : Prozentuale Änderungen der Knochendichte nach 12 Monaten bei zu Studienbeginn Therapie-naiven Patientinnen in der DECIDE-Studie (nach [25]) Die Knochendichte nahm unter Denosumab 60 mg alle 6 Monate an allen gemessenen Skelettlokalisationen stärker zu als unter Alendronsäure 70 mg einmal wöchentlich; LWS: Lendenwirbelsäule

Hinsichtlich der Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse ergaben sich zwischen Denosumab und Alendronsäure keine signifikanten Unterschiede (80,9 vs. 82,3%; p=0,6). Auch die Inzidenzen beispielsweise für Tumoren, verschiedene Infektionen, gastrointestinale Nebenwirkungen und kardiovaskuläre Ereignisse waren nicht signifikant unterschiedlich. Eine vergleichende Analyse der Frakturrate war aufgrund der Größe der Studiengruppe nicht möglich.

Ähnliche Ergebnisse wie in Abbildung 2 für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten gezeigt, wurden in der Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie STAND (Study of transitioning from alendronate to denosumab) bei postmenopausalen Frauen erzielt, die bereits für mindestens sechs Monate unmittelbar vor Einschluss in die Studie mit Alendronsäure vorbehandelt waren (mittlere Vorbehandlungsdauer 36 Monate) [26]. Nach einer einmonatigen kontrollierten Run-in-Phase mit Alendronsäure (70 mg einmal wöchentlich) erhielten 504 Frauen (Alter ≥55 Jahre; T-Score ≤–2,0 und ≥–4,0 an Lendenwirbelsäule oder Gesamthüfte) randomisiert entweder alle 6 Monate 60 mg Denosumab s. c. plus einmal wöchentlich Plazebo p. o. (n=253) oder weiterhin einmal wöchentlich 70 mg Alendronsäure p. o. plus alle 6 Monate Plazebo s. c. (n=251).

Auch in dieser Studie wurden als Endpunkte die Änderungen der Knochenmineraldichte an Gesamthüfte, Oberschenkelhals, Lendenwirbelsäule und distalem Radius nach 6 und 12 Monaten gemessen, die Veränderungen der Knochenumbaumarker-Konzentrationen im Serum nach 1, 3, 6, 9 und 12 Monaten erfasst sowie die Verträglichkeit und Sicherheit der Therapie evaluiert.

Wie bei den Therapie-naiven postmenopausalen Frauen in der DECIDE-Studie führte die Anwendung von Denosumab auch bei den vorbehandelten Patientinnen im Vergleich zu Alendronsäure zu einer signifikant stärkeren Zunahme der Mineraldichte an der Gesamthüfte nach 12 Monaten (= primärer Endpunkt; 1,90 vs. 1,05%; p<0,0001). An der Lendenwirbelsäule nahm die Knochenmineraldichte unter Denosumab mit 3,03% deutlich mehr zu als unter Alendronsäure mit 1,85% (p<0,0001). Auch in Schenkelhals und distalem Radius war der Anstieg der Knochenmineraldichte unter Denosumab nach 12 Monaten höher als unter Alendronsäure (p≤0,0121). Ferner führte die Anwendung von Denosumab im Vergleich zu Alendronsäure auch in dieser Studie zu einer signifikanten Reduktion der Serumkonzentrationen des Knochenumbaumarkers CTx. Unter Alendronsäure blieb der aufgrund der Alendronsäure-Vorbehandlung bereits zum Zeitpunkt der Randomisierung erniedrigte CTx-Serumspiegel auf dem Ausgangsniveau (median 0,2 ng/ml), während es unter Denosumab ab Tag 5 zu einem Abfall auf median 0,05 ng/ml kam (p<0,0001). Auch die PINP-Werte sanken unter Denosumab stärker als unter Alendronsäure.

Die Zahl der unerwünschten Ereignisse war unter Denosumab- und Alendronsäure-Therapie insgesamt vergleichbar (77,9 vs. 78,7%). Auch in dieser Studie waren die Inzidenzen für Tumoren, Infektionen, gastrointestinale Nebenwirkungen und kardiovaskuläre Erkrankungen nicht signifikant unterschiedlich.

In der für die Zulassung entscheidenden multizentrischen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Frakturstudie FREEDOM (Fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months) wurde der Einsatz von Denosumab bei postmenopausalen Frauen zwischen 60 und 90 Jahren untersucht [27]. 7868 Frauen mit einem T-Score zwischen <–2,5 und ≥–4,0 an der Lendenwirbelsäule oder Gesamthüfte wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 36 Monaten alle 6 Monate Denosumab 60 mg s. c. oder Plazebo s. c. Alle Patientinnen erhielten täglich mindestens 1000 mg Calcium und je nach Vitamin-D-Status mindestens 400 I. E. (25-OH-D im Serum: über 20 ng/ml) bzw. 800 I. E. (25-OH-D im Serum: 12 bis 20 ng/ml) natives Vitamin D₃. Patientinnen mit 25-Hydroxyvitamin-D-Serumwerten unter 12 ng/ml wurden von der Studie ausgeschlossen.

Primärer Endpunkt waren neue vertebrale Frakturen; zu den sekundären Endpunkten gehörten nichtvertebrale und Hüftfrakturen. Ferner wurden die Änderungen der Knochenmineraldichte und der Serumkonzentrationen der Knochenumbaumarker CTx und PINP sowie die Verträglichkeit und Sicherheit durch Erfassung unerwünschter Ereignisse evaluiert.

Denosumab reduzierte im Vergleich zu Plazebo das relative Risiko für neue vertebrale Frakturen nach 36 Monaten um 68% (kumulative Inzidenz: 7,2% unter Plazebo vs. 2,3% unter Denosumab), für nichtvertebrale Frakturen um 20% (kumulative Inzidenz: 8,0% unter Plazebo vs. 6,5% unter Denosumab) sowie für Hüftfrakturen um 40% (kumulative Inzidenz: 1,2% unter Plazebo vs. 0,7% unter Denosumab) (Abb. 3a). Dabei war die Risikoreduktion für neue vertebrale Frakturen bereits nach einem Jahr signifikant und hielt sich über die einzelnen Jahre dieser klinischen Studie im gleichen Bereich (Abb. 3b). In einer Subgruppen-Analyse bei Hochrisikopatientinnen (T-Score am Schenkelhals ≤2,5) betrug die relative Reduktion der Hüftfrakturen gegenüber Plazebo 47% (p=0,0227), bei der besonders gefährdeten Gruppe der Patientinnen über 75 Jahre 62% (kumulative Inzidenz: 2,3% unter Plazebo vs. 0,9% unter Denosumab; p=0,0065) [28].

Abb. 3. FREEDOM-Studie

a) Effekt von Denosumab auf die Risikoreduktion verschieden lokalisierter osteoporotischer Frakturen innerhalb von 36 Monaten b) Jährliche Analyse des Effekts von Denosumab auf das Risiko für neue vertebrale Frakturen [mod. nach 27]

Bezüglich der Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen (92,8 vs. 93,1%) und von Ereignissen, die zum Studienabbruch führten (2,4 vs. 2,1%), ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Denosumab und Plazebo. Es zeigte sich kein erhöhtes Risiko für Tumoren, Infektionen, kardiovaskuläre Erkrankungen, verzögerte Frakturheilung oder Hypokalzämie. Osteonekrosen im Kieferbereich und kutane Akutreaktionen traten in keiner der beiden Gruppen auf. Unerwünschte Ereignisse, die unter Denosumab signifikant häufiger auftraten als unter Plazebo, waren Ekzeme (3,0 vs. 1,7%, p<0,001), Flatulenz (2,2 vs. 1,4%, p=0,008) sowie Hautinfektionen inklusive Erysipele, die eine Hospitalisierung erforderlich machten (0,3 vs. <0,1%, p=0,002).

Die Ergebnisse der DECIDE- und STAND-Studie zeigten, dass Denosumab ohne oder im Anschluss an eine vorangegangene Therapie mit einem Bisphosphonat der Leitsubstanz Alendronsäure bezüglich des Anstiegs der Knochendichte überlegen ist. Da die Zulassung von Denosumab erst im Jahr 2010 erfolgte, wurde es in der aktuellen Version der DVO-Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen (2009, Dachverband Osteologie, dv-osteologie.org/osteoporose-leitlinien) noch nicht berücksichtigt. Verglichen mit den in der Leitlinie „A-klassifizierten“ Substanzen erfüllt Denosumab jedoch aufgrund der Datenlage zur Wirksamkeit bei der Verhinderung von Wirbelkörper-, Hüft- und nichtvertebralen Frakturen die Voraussetzungen für eine Klassifizierung entsprechend Empfehlungsgrad A und kann demnach zu den spezifischen Osteoporosetherapeutika der ersten Wahl gerechnet werden. In einem aktuellen Update der Leitlinien der Schweizer Vereinigung gegen die Osteoporose [29] sowie in einem Addendum der Austrian Society for Bone and Mineral Research [30] hat Denosumab den Empfehlungsgrad „3-mal A“ erhalten.

Denosumab (Prolia 60 mg) ist in Deutschland seit Mai 2010 zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko sowie zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit einer hormonablativen Therapie bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko zugelassen. Die Jahrestherapiekosten (entsprechend zwei Injektionen Denosumab 60 mg, Stand: März 2011) betragen 637,72 Euro.

Für die tägliche Praxis stellt sich nun die Frage, in welchen klinischen Situationen und Altersgruppen sowie bei welchen Schweregraden der Osteoporosekrankheit die Anwendung von Denosumab besonders Erfolg versprechend erscheint (Tab. 1). Generell kann man aufgrund der Ergebnisse der FREEDOM-Studie davon ausgehen, dass Osteoporose-Patientinnen zwischen 60 und 90 Jahren mit oder ohne prävalente Frakturen von der Risikoreduktion für vertebrale, nonvertebrale und Hüftfrakturen durch Denosumab profitieren werden [27].

Postmenopausale Osteoporose-Patientinnen mit einem Alter ab etwa 55 Jahren benötigen wahrscheinlich eine langjährige kontinuierliche Osteoporosetherapie gefolgt von einer intermittierenden Behandlung über Jahrzehnte. Hier muss eine optimale Abwägung des Nutzens gegenüber dem möglichen Risikoprofil einer Langzeittherapie getroffen werden. Denosumab wirkt spezifisch gegen den RANK-Liganden. Nach Absetzen der Therapie kehrt der Knochenstoffwechsel, gemessen beispielsweise über die Knochenumbaumarker, nach wenigen Monaten auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück. Eine Wiederaufnahme der Therapie mit Denosumab – beispielsweise wenn im Verlauf eine Erhaltungstherapie mit Calcium/Vitamin D nicht ausreicht – ist möglich. Messungen der Knochendichte mittels DXA-Absorptiometrie haben gezeigt, dass ein Jahr nach Wiederaufnahme der Therapie der Maximalwert vor dem ersten Absetzen wieder erreicht wird.

Für diese Patientinnen ist das Risiko für eine Folgefraktur bereits im ersten Jahr nach einer osteoporotischen Fraktur sehr stark erhöht. Aufgrund dieses hohen Risikos ist ein schneller Wirkungseintritt der spezifischen Osteoporosetherapie besonders wichtig. Für Denosumab ist ein schneller Wirkungseintritt durch Studien belegt. Bedingt durch seinen Wirkungsmechanismus erfolgt eine signifikante Senkung des Knochenabbaus, gemessen beispielsweise am Knochenabbaumarker Serum-CTx, innerhalb von drei Tagen [21, 22]. Subgruppenanalysen der FREEDOM-Studie [28] haben gezeigt, dass diese Hochrisikopatientinnen von einer Therapie mit Denosumab mit einer relativen Risikoreduktion für Hüftfrakturen um 47% gegenüber Plazebo besonders profitieren.

Die bedrohlichste osteoporotische Fraktur für den älteren Patienten ist der Schenkelhalsbruch. Eine altersstratifizierte Auswertung der Patientinnen der HORIZON-PFT- und -RFT-Studie (Health outcome and reduced incidence with zoledronic acid once yearly pivotal/recurrent fracture trial) [31] ergab, dass die Risikoreduktion für Hüftfrakturen unter einer Therapie mit Bisphosphonaten mit zunehmendem Alter stark abnimmt: Während sich für das Gesamtkollektiv der HORIZON-PFT-Studie innerhalb von drei Jahren unter Zoledronsäure noch eine Risikoreduktion um 41% gegenüber Plazebo ergab, war in einer Post-hoc-Analyse aus gepoolten Daten der HORIZON-PFT- und -RFT-Studien für die ≥75-Jährigen das Risiko nicht signifikant um 18% gegenüber Plazebo verringert [31]. Die Post-hoc-Analyse der Daten der FREEDOM-Studie ergab hingegen, dass >75-jährige Patientinnen von einer Therapie mit Denosumab besonders profitieren. Das Risiko für Hüftfrakturen konnte hier gegenüber Plazebo innerhalb von drei Jahren um 62% gesenkt werden [28].

Eine gute Therapieadhärenz ist wichtig für die Wirksamkeit einer Osteoporosebehandlung. Orale Therapieregime weisen hier oftmals Nachteile mit einer niedrigen 1-Jahres-Persistenz von beispielsweise nur etwa 30% bei wöchentlicher Einnahme von Alendronsäure auf [32], wobei die Adhärenz bei Generika deutlich niedriger ist im Vergleich zu Originalpräparaten [33]. Die subkutane Injektion von Denosumab durch den behandelnden Arzt bzw. geschultes Praxispersonal gewährleistet eine optimale Compliance und verbessert die Persistenz.

Bei gastrointestinalen Vorerkrankungen ist eine orale Bisphosphonat-Therapie oftmals kontraindiziert ((wie sieht es diesbezüglich mit Denosumab aus?)) und parenteral zu applizierende Bisphosphonate können zu Akute-Phase-Reaktionen führen. Eine Erhöhung des Risikos für Akute-Phase-Reaktionen ist unter Denosumab nicht beschrieben. Auch eine bei i. v. Bisphosphonaten zu beachtende Nierenfunktionseinschränkung spielt bei einer Therapie mit Denosumab keine Rolle. In einer Studie mit 55 Patienten mit unterschiedlichem renalem Funktionsgrad einschließlich dialysepflichtiger Patienten hatte der Grad der renalen Funktionsstörung keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Denosumab [34]. Auch innerhalb der FREEDOM-Studie wurden in einer weiteren Post-hoc-Analyse die Knochendichte und das Frakturrisiko in Abhängigkeit von der Nierenfunktion untersucht. Denosumab reduzierte dabei unabhängig von der Nierenfunktion signifikant das Risiko für vertebrale Frakturen und erhöhte signifikant die Knochendichte gegenüber Plazebo [35].

Die STAND-Studie [26], bei der Knochendichte und Knochenumbaumarker unter einer Therapie mit Denosumab bzw. Alendronsäure direkt miteinander verglichen wurden, zeigte, dass mit Bisphosphonat vorbehandelte Patienten problemlos und ohne Wirkungsverlust auf Denosumab umgestellt werden können. Unter der Therapie mit Denosumab nahm die Knochendichte an den untersuchten Osteoporose-typischen Lokalisationen innerhalb eines Jahres signifikant um etwa einen Prozentpunkt mehr zu als unter einer Fortsetzung der Alendronsäure-Behandlung.

Die Definition eines sogenannten Therapieversagens ist bei der Osteoporose schwierig. Bei Patienten mit signifikantem weiterem Abfall der Knochendichtewerte und neuen Frakturen wäre jedoch eine Behandlung mit Denosumab erprobenswert, da die Head-to-Head-Studie DECIDE [25] eine signifikant höhere Responderrate unter der neuen Substanz als unter Alendronsäure zeigen konnte.

In einer doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Multicenter-Studie der Phase III mit Männern mit nichtmetastasierendem Prostatakarzinom und einer begleitenden Androgendeprivationstherapie zeigte sich, dass Denosumab bei diesem Kollektiv signifikant das Risiko für vertebrale Frakturen senkte [20]. In der Denosumab-Gruppe konnte zudem eine signifikant stärkere Erhöhung der Knochendichte im Bereich von Lendenwirbelsäule, Hüfte, Oberschenkelhals und distalem Radius verzeichnet werden. Die Gesamtraten der unerwünschten Ereignisse waren in der Denosumab- und der Plazebo-Gruppe vergleichbar.

Die Entdeckung des RANK-/RANKL-/Osteoprotegerin-Signalwegs ist ein entscheidender Fortschritt im Verständnis des Knochenstoffwechsels. Basierend auf seinem innovativen Wirkungsmechanismus, der Steuerung der Osteoklastenaktivität durch die Hemmung von RANK-Ligand, bietet Denosumab den Vorteil einer spezifischen Osteoporosetherapie mit sehr guten Daten zur Risikoreduktion der klinisch relevanten osteoporosebedingten Frakturen bei gleichzeitig guter Verträglichkeit und Sicherheit. Da es nur zweimal jährlich subkutan appliziert werden muss, hat Denosumab das Potenzial für eine verbesserte Compliance, insbesondere gegenüber oralen Osteoporosepräparaten. Dies ist eine wesentliche Voraussetzung für eine Optimierung der derzeit erzielten Behandlungsergebnisse, die durch die oftmals schlechte Therapietreue limitiert sind. Auf der Grundlage der pharmakologischen Eigenschaften und verfügbaren Daten gibt es auch für leber- und niereninsuffiziente Patienten keine Einschränkung für die Anwendung von Denosumab – ein wichtiges Kriterium gerade bei den häufig multimorbiden älteren Osteoporose-Patientinnen in der Allgemeinarztpraxis. Die Daten der bislang größten im Bereich Osteoporose durchgeführten Studie (FREEDOM) belegen die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab. Von großem Interesse für die klinische Praxis sind sicher auch die guten Ergebnisse zur Reduktion von Hüftfrakturen in der besonders gefährdeten Gruppe der über 75-Jährigen.

Der Autor ist beratend tätig und hält Fortbildungsvorträge unter anderem für die Firmen Amgen, MSD, Roche, Novartis und Servier.

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Prof. Dr. med. Johann D. Ringe, Westdeutsches Osteoporose Zentrum (WOZ) und Medizinische Klinik 4, Klinikum Leverkusen gGmbH, Am Gesundheitspark 11, 51375 Leverkusen, E-Mail: rringe@klinikum-lev.de