Hemmung von mTOR bei neuroendokrinen Tumoren

Unter dem Begriff neuroendokrine Tumoren (NET) werden unterschiedliche Krebserkrankungen zusammengefasst, die sich in ihrer Lokalisation (pankreatisch und nichtpankreatisch), Biologie und in ihrem Krankheitsbild unterscheiden. Die Tumoren können hormonell aktiv oder funktionell inaktiv sein. Je nach Art der Hormonproduktion unterscheidet man Karzinoide, Gastrinome, Insulinome, Glukagonome und Somatostatinome. Am häufigsten ist das durch Diarrhöen und ausgeprägte Flush-Episoden gekennzeichnete Karzinoid-Syndrom. Es wird durch einen meist im Magen-Darm-Trakt lokalisierten, Serotonin sezernierenden Tumor hervorgerufen. Eine weitere Einteilung der neuroendokrinen Tumoren erfolgt anhand ihrer Dignität, die von benige bis hoch maligne reicht.

Pro Jahr werden in Deutschland bei steigender Inzidenz etwa 1600 Neuerkrankungen registriert. Die Symptomatik ist häufig unspezifisch und oftmals verstreichen Jahre, bis eine exakte Diagnose gestellt wird. In vielen Fällen ist dann eine kurative operative Entfernung des Tumors nicht mehr möglich. Da neuroendokrine Tumoren in der Regel langsam wachsen, ist eine konventionelle Chemotherapie meist nicht erfolgreich. Aus diesem Grund wird nach anderen Therapieoptionen gesucht. Eine Möglichkeit ist die Gabe von Octreotid zur Tumor- und Symptomkontrolle; ein neuer Ansatz ist die zielgerichtete Therapie mit dem mTor(mammalian target of rapamycin)-Inhibitor Everolimus (siehe Kasten).

Im Rahmen des RADIANT-Studienprogramms (RADIANT: RAD001 in advanced neuroendocrine tumors) werden Wirksamkeit und Verträglichkeit des mTOR-Inhibitors Everolimus als Monotherapie und in Kombination mit Octreotid LAR (long-acting release) bei neuroendokrinen Tumoren untersucht. Dazu wurden weltweit etwa 1000 Patienten rekrutiert.

• RADIANT-1: In dieser Studie wird eine Everolimus-Monotherapie mit Everolimus in Kombination mit Octreotid LAR bei fortgeschrittenen chemotherapieresistenten pankreatischen neuroendokrinen Tumoren verglichen.
• RADIANT-2: In dieser Studie werden Wirksamkeit und Sicherheit folgender Therapieregime bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren mit Karzinoid-Syndrom miteinander verglichen: Everolimus plus Octreotid LAR versus Plazebo plus Octreotid LAR.
• RADIANT-3: Darin wird das Therapieregime Everolimus plus „best supportive care“ mit Plazebo plus „best supportive care“ bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren verglichen.

Das Studiendesign und die primären und sekundären Endpunkte der drei Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Das Gesamtansprechen lag nach 26 Monaten bei 9,6% unter der Monotherapie und bei 4,4% unter der Kombinationstherapie. Bei 67,8% der Patienten in der Monotherapie-Gruppe und bei 80,0% in der Kombinationstherapie-Gruppe konnte ein Fortschreiten der Erkrankung verhindert werden (SD, stable disease). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 9,7 Monate unter der Monotherapie und 16,7 Monate unter der Kombinationstherapie [2].

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug unter Everolimus/Octreotid 16,4 Monate, unter Plazebo/Octreotid 11,3 Monate. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0,026; vorgegebenes Signifikanzniveau: α=0,0246). Als Ursache hierfür werden Unterschiede in den beiden Studiengruppen angeführt (z. B. im Hinblick auf eine zytostatische Vorbehandlung, Primärtumoren der Lunge, Differenzen beim WHO-Gesundheitsstatus und Unterschiede zwischen der zentralen und lokalen radiologischen Bewertung der Krankheitsprogression). Die Auswertung auf lokaler Ebene ergab, dass unter der Everolimus-haltigen Therapie das progressionsfreie Überleben signifikant von 8,6 auf 12,0 Monate verlängert wurde (HR=0,78; 95%-KI 0,62–0,98; p=0,018). Um die genannten Differenzen zu berücksichtigen, wurde eine Analyse mithilfe des IPCW-Cox-Modells (IPCW: Inverse probability of censoring weights) durchgeführt: Danach wurde die Krankheitsprogression unter der Everolimus-haltigen Kombinationstherapie statistisch signifikant um 40% im Vergleich zur Octreotid-LAR-Monotherapie reduziert (HR=0,60; p=0,0014) [3].

Unter Everolimus plus „best supportive care“ konnte eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens von 4,6 auf 11,0 Monate erreicht werden (p<0,0001); das Risiko der Tumorprogression war unter diesem Therapieregime um 65% im Vergleich zu Plazebo plus „best supportive care“ reduziert (HR=0,35; p<0,0001). Die Raten für eine Tumorkontrolle lagen in der Everolimus-Gruppe bei 77,7% im Vergleich zu 52,7% in der Kontrollgruppe (p<0,001). Im Vergleich zur Plazebo-Gruppe traten unter der Everolimus-haltigen Therapie vermehrt folgende unerwünschte Wirkungen (überwiegend Grad 1 oder 2) auf: Stomatitis, Rash, Diarrhö, Fatigue, Infektionen. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 in der Everolimus-Gruppe waren Stomatitis, Anämie und Hyperglykämie [4].

Auf Basis der Ergebnisse von RADIANT-2 und -3 wurde bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA inzwischen die Zulassung für die RAD001-Monotherapie bei fortgeschrittenen pankreatischen NET sowie für die Kombinationstherapie mit Octreotid LAR bei fortgeschrittenen NET mit Karzinoid-Syndrom beantragt.

1. Prof. Dr. Matthias Weber, Mainz, Prof. Dr. Marianne Pavel, Berlin; Pressekonferenz „Neuroendokrine Tumoren im Wandel: mTOR-Inhibition als neues Therapieprinzip“, Nürnberg, 28. Oktober 2010, veranstaltet von Novartis Oncology.

2. Yao JC, et al. J Clin Oncol 2010;28:69–76.

3. Pavel M, et al. ESMO 2010, Abstract #LBA8.

4. Yao JC, et al. ESMO 2010 #LBA9A.