Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA)


Veröffentlicht am: 28.11.2019

Hans-Peter Lipp, Tübingen

Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA) sind zu einem unverzichtbaren Bestandteil in der Behandlung verschiedenster Anämieformen geworden. Dabei gilt es zu berücksichtigen, dass sich die verfügbaren Präparate einschließlich der Biosimilars nicht nur im Spektrum der jeweiligen zugelassenen Indikationen und Dosierungen, sondern auch in der Art der posttranslationalen Glykosylierung, der physiko-chemischen Zusammensetzung, der Potenz, dem pharmakokinetischen Verhalten und möglichen immunogenen Eigenschaften unterscheiden, die sogar von Charge zu Charge variieren können. Die Entstehung der PRCA (Pure red cell anaemia) als antikörpervermittelte Komplikation ist wahrscheinlich mit dem Herstellungsprozess in Verbindung zu bringen. Generell sollte ein leichtfertiger Austausch verschiedener Epoetin-haltiger Präparate innerhalb einer Verordnungskette desselben Patienten nicht unterstützt werden.
Arzneimitteltherapie 2012;30:143–9.

Fast alle Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz leiden an einer Anämie, die nach der aktuellen WHO-Klassifikation mit Hämoglobin-(Hb-)Werten von unter 13 g/dl bei Männern und postmenopausalen Frauen und unter 12 g/dl bei prämenopausalen Frauen verbunden ist. Auch bei onkologischen Patienten ist unter bestimmten Chemotherapien häufig mit einer Anämie zur rechnen, die ihrerseits wiederum sehr oft mit ausgeprägten Fatigue-Symptomen einhergeht.

Bis Ende der 1980er-Jahre war zur Behandlung verschiedener Anämie-Formen bei niedrigen Hb-Werten die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (EK) Mittel der Wahl. Zwar lässt sich mit einer EK-Einheit relativ rasch der Hb-Wert um 1 g/dl erhöhen, jedoch bringen transfusionsassoziierte Reaktionen, potenzielle Risiken einer bakteriellen oder viralen Erregerübertragung, kardiale Belastungen, aber auch die Gefahren einer Eisenüberladung bei länger dauernden Anwendungen neue Probleme mit sich [1].

Als am 12.12.1988 mit Erypo® das erste rekombinant hergestellte, humane Erythropoetin (Epoetin alfa) in den Markt eingeführt wurde, war zweifelsohne ein großer Durchbruch in der Behandlung der renalen Anämie gelungen. Der Therapie-assoziierte Anstieg der Hämoglobinwerte und des Hämatokrits bei dialysepflichtigen Patienten hatte eine enorme Steigerung der Lebensqualität zur Folge. Teilweise wurde in diesem Zusammenhang der Appetit der Patienten derart gesteigert, dass es notwendig wurde, auf eine strenge Einhaltung der Diätempfehlungen hinzuweisen, um das Risiko von Hyperkaliämien und Azotämien so gering wie möglich zu halten [1]. Erypo® war anfangs ausschließlich für die Substitutionstherapie bei hämodialysierten, transfusionsbedürftigen Patienten mit renaler Anämie zugelassen, erst allmählich folgten weitere Indikationsgebiete, wie die Behandlung chronisch niereninsuffizienter Patienten im Prädialyse-Stadium, die Therapie der Chemotherapie-assoziierten Anämie, die Optimierung der autologen Bluttransfusion sowie der präoperative Einsatz zur Anämie-Korrektur, um den Bedarf an allogenen Erythrozytenkonzentraten zu reduzieren [2, 3]. In Tabelle 1 sind die verschiedenen Indikationen und jeweiligen Dosierungsempfehlungen von Epoetin alfa zusammengefasst.

Tab. 1. Epoetin alfa: Indikationsspektrum, Dosierungsempfehlungen und Hinweise zur Anwendung (Quelle: Fachinformation Erypo®)

Indikation

Dosierungsempfehlung (Beispiele)

Anmerkungen

Anämie bei chronischem Nierenversagen bei Kindern und Erwachsenen unter Hämodialyse- (HD) und bei Erwachsenen unter Peritonealdialysebehandlung (PD)

HD: Korrekturphase: 50 I. E./kg KG dreimal pro Woche i. v. oder s. c.; Dosisanpassung in 4-wöchigen Abständen schrittweise um jeweils 25 I. E./kg KG dreimal pro Woche; Erhaltungsdosis: 25–100 I. E./kg KG dreimal pro Woche

PD: Erhaltungsdosis: 25–50 I. E./kg KG zweimal pro Woche

Hb-Zielbereich (Erwachsene): 10–12 g/dl; aufgrund intraindividueller Variabilität können einzelne Hb-Werte über und unter dem gewünschten Zielwert liegen

Schwere, symptomatische renale Anämie bei Niereninsuffizienz, die noch nicht zur Dialysepflicht geführt hat (Prädialyse)

Initial: 50 I. E./kg KG/dreimal pro Woche;

Erhaltungstherapie bei Hb 10–12 g/dl: 17–33 I. E./kg KG dreimal pro Woche i. v. (oder s. c.)

Hb-Zielbereich: 10–12 g/dl; Vermeidung anhaltender Werte >12 g/dl

Anämiebehandlung und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Patienten mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen oder multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten

Anfangsdosis: 150 I. E./kg KG s. c. dreimal pro Woche; alternativ: 450 I. E./kg KG s. c. einmal wöchentlich;

Erhaltungsdosis in Abhängigkeit von Hb-Wert und Retikulozytenzahl

Einsatz bei Hb-Werten ≤10(–11) symptomorientiert; Hb-Zielbereich 10–12 g/dl

Steigerung der autologen Blutgewinnung vor geplanten größeren operativen Eingriffen, die einen großen Blutvolumenersatz erfordern (≥4 Erythrozytenkonzentrate [EK] bei Frauen; ≥5 EK bei Männern)

Bei leichter Anämie (Hämatokrit: 33–39%) und einem zu erwartenden Blutvolumenersatz von ≥ 4 Einheiten Blut: 600 I. E./kg KG zweimal pro Woche i. v. für 3 Wochen vor der Operation

Risiko thromboembolischer Ereignisse abwägen

Reduktion von Fremdblut vor einem großen elektiven orthopädischen Eingriff bei Erwachsenen ohne Eisenmangel, bei denen ein hohes Risiko von Transfusionskomplikationen zu erwarten ist

600 I. E./kg KG einmal wöchentlich s. c. über 3 Wochen (Tag –21, –14 und –7) vor dem operativen Eingriff und am Tag des Eingriffs (Tag 0)

Nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (z. B. Hb 10–13 g/dl) und einem erwarteten Blutverlust von 900–1800 ml, die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen können

Inzwischen sind seit der Markteinführung von Epoetin alfa annähernd 25 Jahre vergangen. Neben Epoetin alfa sind heute nicht nur eine Reihe weiterer Epoetin-Derivate mit veränderten Kohlenhydratseitenketten verfügbar, sondern nach Ablauf des Patents bereits auch erste Biosimilars auf dem Markt. Mit Darbepoetin alfa und Methoxy-Polyethylenglycol-(PEG-)Epoetin beta sind auch technologisch modifizierte Epoetin-Derivate verfügbar, die deutlich verlängerte Applikationsintervalle ermöglichen (Arzneistoffe und Handelsnamenbeispiele siehe Tabelle 2) [1–5].

Tab. 2. Im Handel befindliche Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA)

INN

Handelspräparate (Beispiele)

Epoetin α (alfa)

Originalpräparat: Erypo®

Epoetin-α-Biosimilars*: Binocrit®, Epoetin alfa HEXAL, Abseamed®

Epoetin β (beta)

NeoRecormon®

Epoetin theta

Eporatio®, Biopoin®

Epoetin zeta

Silapo®, Retacrit®

(Biosimilars)**

Darbepoetin alfa

Aranesp®

Methoxy-PEG-Epoetin beta

Mircera®

Anm.: Das zwischenzeitlich verfügbare Epoetin delta (Dynepo®) wurde inzwischen wieder vom Markt genommen; *höherer Mannose-Anteil gegenüber dem Vergleichspräparat Epoetin α (Erypo®); **reduzierter Anteil an Sialinsäure, N-Glycolyl- und O-Acetyl-Neuraminsäure gegenüber dem Vergleichspräparat Epoetin α (Erypo®); PEG: Polyethylenglycol

Mittlerweile existiert eine nahezu unüberschaubare Vielzahl an Veröffentlichungen zum Einsatz von Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA), die sich vor allem mit Dosierungsempfehlungen, Umrechnungsfaktoren, aber auch mit Fragen zur Verträglichkeit und individuellen Ansprechraten beschäftigen. Im Folgenden sollen einige dieser Aspekte aufgegriffen und näher erläutert werden.

Erythropoetin

Physiologisch vorkommendes Erythropoetin ist ein Glykoprotein aus 165 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von 30 kDa. Etwa 40% seines Molekulargewichts werden durch den Kohlenhydratanteil bestimmt, wobei das Protein an vier Stellen glykosyliert ist (3N-glykosidische Bindungen [Asn24, 38 und 83], eine O-glykosidische Verknüpfung [Ser126]). Das Zytokin Erythropoetin spielt eine entscheidende Rolle im Rahmen der Neubildung von Erythrozyten, wobei es rezeptorvermittelt mehrere Schritte während der Bildung und Ausreifung reguliert. Unter physiologischen Bedingungen wird der Hauptanteil an Erythropoetin in der Niere gebildet, nur etwa 10 bis 15% der Gesamtmenge werdem extrarenal, beispielsweise in der Leber, produziert. Die Erythropoetin-Biosynthese wird wesentlich durch die Sauerstoffversorgung im Gewebe reguliert [6]. Da für eine adäquate Bereitstellung von Erythrozyten nicht nur eine ausreichende Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen sichergestellt sein muss, sondern gleichzeitig auch eine ausreichende Menge an Eisen erforderlich ist, muss der Eisenstatus der Patienten engmaschig kontrolliert werden. In diesem Zusammenhang stellen Serumferritin-Werte von mindestens 200 ng/ml und eine Transferrin-Sättigung von mindestens 20% wichtige Voraussetzungen dar [1, 7].

Lange Zeit wurde Erythropoetin ausschließlich mit der Erythropoese in Verbindung gebracht, in den letzten Jahren mehren sich allerdings Berichte, dass von diesem Zytokin vielfältige pleiotrope Effekte ausgehen. Demnach soll es eine relevante Bedeutung bei der Angiogenese bis hin zu neuro- und kardioprotektiven Eigenschaften haben [8].

Biosimilars

Bei den rekombinant hergestellten Erythropoetinderivaten (r-HuEPO) handelt es sich um Glykoproteine mit einem Molekulargewicht zwischen 30,4 und 34,0 kDa. Es ist davon auszugehen, dass nur im Rahmen der Glykosylierung die volle biologische Aktivität in vivo aufrechterhalten werden kann. Für den pharmazeutischen Hersteller ist es eine große technologische Herausforderung, von Charge zu Charge ein möglichst gleichbleibendes Spektrum an Glykoproteinen sicherzustellen [9–11]. In diesem Zusammenhang darf nicht außer Acht gelassen werden, dass zwar ein Glykoprotein, beispielsweise Epoetin alfa mit seinen 165 Aminosäuren, irgendwann seinen Patentschutz verliert, der genaue produktspezifische Herstellungsprozess hingegen weiterhin nicht der Allgemeinheit zugänglich ist. Bei neu angebotenen Produkten wie Epoetin alfa Hexal® darf daher nicht von einem Generikum gesprochen werden, da nur von großen Ähnlichkeiten zum Original, nicht aber von einer identischen Produktzusammensetzung auszugehen ist [9–11]. Um diesem Unterschied gerecht zu werden, wurde in Europa nicht der Begriff des „Biogenerikums“, sondern folgerichtig der des „Biosimilars“ eingeführt [12]. Während die Zulassung von Biosimilars in Europa zentral über die EMA (European Medicines Agency) geregelt ist, scheinen die zulassungsregulatorischen Hürden – beispielsweise im asiatischen Raum – teilweise deutlich großzügiger bemessen zu sein. Dies hat allerdings dazu beigetragen, dass parallel das Risiko von Autoantikörperbildungen erheblich gestiegen ist. Somit dürfen Erfahrungen zum Biosimilar-Einsatz, die beispielsweise in Thailand gewonnen wurden, nicht unmittelbar auf in Deutschland verfügbare Produkte übertragen werden [13, 14].

Darbepoetin und CERA

Die zwei Erythropoese-stimulierenden Agenzien Darbepoetin alfa und Methoxy-PEG-Epoetin beta leiten sich von den konventionellen rHuEPO-Derivaten Epoetin alfa bzw. beta durch eine Wirkstoffmodifikation ab, die vor allem eine signifikante Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit zur Folge hat [15, 16]:

  • Bei Darbepoetin alfa (Tab. 2) finden sich an fünf Positionen Unterschiede im Vergleich zur Aminosäuresequenz des endogen vorkommenden Erythropoetins, wodurch weitere Kohlenhydratseitenketten hinzugefügt werden konnten. Aus diesem Grund liegt bei Darbepoetin ein Kohlenhydratanteil von 52% mit insgesamt 22 Sialinsäure-Resten vor, während es beim nichtmodifizierten rHuEPO ein Kohlenhydratanteil von 40% und 14 Sialinsäure-Reste sind. Diese Modifikation hat eine 2- bis 3-fache Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser und subkutaner Gabe zur Folge, so dass eine sichere Anwendung alle zwei bis drei Wochen möglich ist. In präklinischen Studien ergaben sich Hinweise auf eine höhere Potenz von Darbepoetin alfa im Vergleich mit Epoetin alfa, allerdings variieren die Angaben teilweise erheblich [15]. Im Allgemeinen wird eine Umrechnung wie folgt empfohlen: 200 I. E. Epoetin alfa i. v. entsprechen 1 µg Darbepoetin i. v. Allerdings zeigen weitergehende Untersuchungen bei Dialysepatienten, dass der Umrechnungsfaktor initial bei mindestens 250:1, erfahrungsgemäß während der Erhaltungsphase wahrscheinlich sogar bei etwa 335:1 angesetzt werden kann (d. h. 13700 I. E. Epoetin alfa entsprechen 44–54 μg Darbepoetin/Woche), was bei der Durchführung von pharmakoökonomischen Kostenminimierungsanalysen zu berücksichtigen ist [15–17].
  • Methoxy-PEG-Epoetin beta wird in der Literatur immer wieder auch als Erythropoese-stimulierendes Agens der 3. Generation bezeichnet. Die kovalente Verknüpfung von Epoetin beta mit Methoxy-Polyethylenglycol ermöglicht eine sehr lange Eliminationshalbwertszeit und eine kontinuierliche Stimulierung des Erythropoetin-Rezeptors. Daher wird Methoxy-PEG-Epoetin beta auch als Continuous erythropoietin receptor activator (CERA) bezeichnet [16]. Nach Erreichen des Hb-Zielwerts muss es nur noch einmal monatlich verabreicht werden. Das Handelspräparat Mircera® ist bisher allerdings ausschließlich zur Anwendung bei Prädialyse-Patienten zugelassen. Bei Bedarf lassen sich in der Erhaltungsphase auch Patienten, die auf rHuEPO oder Darbepoetin alfa eingestellt sind, auf CERA umstellen, wenn möglichst lange Applikationsintervalle gewünscht sind (Tab. 3) [18].

Tab. 3. Umrechnungstabelle zur Umstellung von Prädialyse-Patienten, die bisher konventionelles Epoetin beta oder Darbepoetin alfa erhalten hatten, auf Methoxy-PEG-Epoetin beta (CERA) [mod. nach 17]

Epoetin i. v. (oder s. c.)

Dosis/Woche*

Darbepoetin i. v. (oder s. c.)

Dosis/Woche**

CERA s. c.

Dosis/Monat

<8000 I. E.

<40 µg

120 µg

8000–16000 I. E.

40–80 µg

200 µg

>16000 I. E.

> 80 µg

360 µg

*alternativ kann die Applikation bei Bedarf alle 2 Wochen erfolgen (d. h. z. B. 1×20000 I.E. s.c. alle 14 Tage anstelle von 1×10000 I.E. pro Woche); **der Umrechnungsfaktor von rHuEPO auf Darbepoetin wird nach allgemeinen Empfehlungen im Mittel mit 200 angegeben, nach neueren Erhebungen ist allerdings einen Faktor von 250 (initial) bis >300 (Erhaltung) angemessen

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Gabe von 150 I. E./kg KG Epoetin alfa wurden maximale Serumkonzentrationen (Cmax) von 3000 bis 5000 I. E./l gemessen, während nach subkutaner Gabe von 120 I. E./kg KG nur Cmax-Werte von etwa 176 I. E./l erreicht wurden. Bei der subkutanen Gabe des Zytokins muss deshalb von einer deutlich veränderten Pharmakokinetik ausgegangen werden, die wahrscheinlich zumindest teilweise auf einer Peptidase-assoziierten Degradation des Glykoproteins in der Haut beruht [6]. Auch bei Darbepoetin alfa ist nach subkutaner Gabe mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von unter 40% zu rechnen [3, 15]. Allerdings ist die subkutane Gabe von konventionellem Epoetin und von Darbepoetin alfa mit einer wesentlich längeren Eliminationshalbwertszeit des Glykoproteins verbunden (Abb. 1 und Tab. 4), so dass diese Applikationsart zu mindestens gleichwertigen Hb-Anstiegen führt wie die intravenöse Anwendung gleicher Absolutdosen. Teilweise wurde bei Dialysepatienten sogar von Dosiseinsparungen von bis zu 30% berichtet, wenn nichtmodifiziertes Epoetin nicht intravenös, sondern subkutan verabreicht wurde (z. B. 113 I. E./kg KG/Woche s. c. versus 161 I. E./kg KG/Woche i. v.) [19]. Neben größeren Schwankungen der Hämoglobin-Werte im Rahmen der subkutanen Gabe wird vor allem kritisiert, dass bei solchen Dosisvergleichen der Eisenstatus der Patienten nicht leitliniengerecht behandelt wurde und Serumferritinwerte von etwa 100 ng/ml zugelassen waren. Liegen die Ferritinwerte hingegen zwischen 300 und 800 ng/ml, sind deutlich bessere Grundvoraussetzungen für ein optimales Ansprechen auf Epoetin geschaffen, unabhängig davon, ob es subkutan oder intravenös verabreicht wird [20, 21].

Abb. 1. Vergleich der Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa nach subkutaner und intravenöser Gabe bei Dialysepatienten [mod. nach 3]

Tab. 4. Halbwertszeiten (HWZ) verschiedener Erythropoese-stimulierender Agenzien bei gesunden Probanden nach intravenöser (i. v.) und subkutaner (s. c.) Gabe in Stunden [mod. nach 3, 16]

INN

HWZ (i. v.)

HWZ (s. c.)

Epoetin alfa

6,8±0,6

19,4±2,5

Epoetin beta

8,8±0,5

24,2±2,6

Darbepoetin alfa

25,3±2,2

48,4±5,2

Methoxy-PEG-Epoetin beta

133,0±9,8

137,0±21,9

ESA in der Onkologie

Von verschiedenen Chemotherapieprotokollen (z. B. Cisplatin, Topotecan) ist bekannt, dass sie häufig zu Anämien ≥Grad 3 führen [22, 23]. Eine Supportivtherapie mit Erythrozytenkonzentraten ist dann indiziert, wenn ein rascher Anstieg bei niedrigen Hb-Ausgangswerten angestrebt wird. Der Einsatz Erythropoese-stimulierender Agenzien sollte in Abhängigkeit von Hb-Wert und Anämie-Symptomatik erwogen werden (siehe Tabelle 5). Die Therapie wird bis vier Wochen nach Abschluss der Chemotherapie fortgeführt. Der Hb-Zielwert beträgt 12 g/dl [22].

Tab. 5. Empfehlungen verschiedener internationaler Organisationen zur Behandlung der Chemotherapie-induzierten Anämie mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien [mod. nach 22, 23, 35]

Kriterium

ASCO/ASH

NCCN

EORTC

Hb-Wert zur Initialtherapie:

<10 g/dl; bei <12 g/dl von weiteren
Faktoren abhängig*

≤11 g/dl + Anämie-bedingte Symptome oder Risikofaktoren

9–11 g/dl je nach Anämie-bedingten Symptomen; <12 g/dl bei absehbarem Hb-Abfall

Hb-Zielwert:

12 g/dl

12 g/dl

12 g/dl

Allgemeine Ziele:

Hb-Anstieg, Reduktion des Transfusionsbedarfs an Erythrozytenkonzentraten

Hb-Werte zwischen 11 und 12 g/dl

Reduktion des Transfusionsbedarfs an Erythrozytenkonzentraten, Verbesserung der Lebensqualität

Beendigung der Therapie:

Abbruch, falls nach 6–8 Wochen kein Ansprechen erreicht wird

Abbruch, falls nach 8–12 Wochen kein Ansprechen erreicht wird (selbst nach Dosiseskalation)

Abbruch, falls nach 4–8 Wochen kein Ansprechen erreicht wird

*begrenzte kardiopulmonale Reserven, zugrunde liegende Erkrankung der Koronargefäße oder symptomatische Angina pectoris, reduzierte Leistungsreserven; Fachgesellschaften: ASCO: American Society of Clinical Oncology, ASH: American Society of Hematology, NCCN: National Cancer Care Network [USA], EORTC: European Association of the Research and Treatment of Cancer

Anfangs war es üblich, die konventionellen rHuEPO-Derivate dreimal wöchentlich subkutan zu verabreichen (z. B. 3-mal 150 I. E./kg KG/Woche). Später stellte man fest, dass die Applikation auch einmal wöchentlich erfolgen kann [23]. Allerdings unterscheiden sich die für die einmal wöchentliche Applikation empfohlenen Absolutdosen von Arzneistoff (z. B. Epoetin theta) zu Arzneistoff (Epoetin alfa), was einmal mehr verdeutlicht, dass die verschiedenen Erythropoese-stimulierenden Agenzien nicht 1:1 gegeneinander austauschbar sind.

Wenn der Hb-Wert innerhalb der ersten vier Behandlungswochen um weniger als 1 g/dl ansteigt, besteht die Möglichkeit der Dosissteigerung in den Folgewochen (Tab. 6). Handelt es sich bei dem Patienten jedoch um einen Non-Responder, wird letztlich die Gabe von Erythrozytenkonzentraten erforderlich. Wichtige prädiktive Faktoren für ein Ansprechen auf eine ESA-Therapie sind in diesem Zusammenhang:

  • Hb-Ausgangswerte >9 g/dl
  • endogene Erythropoetinkonzentration ≤ 100 mU/ml
  • Thrombozyten-Ausgangswerte >100000 pro µl
  • niedriger Bedarf an Erythrozytenkonzentraten in der Anamnese

Tab. 6. S. c. Einsatz Erythropoese-stimulierender Agenzien (ESA) bei Anämie bei Tumorpatienten gemäß NCCN oder ESMO 2010 [mod. nach 22, 23, 25]

INN

Initiale Dosis

Dosiserhöhung bei initial inadäquatem Ansprechen*

Epoetin α

150 I. E./kg KG 3×/Woche

40000 I. E. alle 7 Tage

80000 I. E. alle 14 Tage

120000 I. E. alle 21 Tage

300 I. E./kg KG 3×/Woche

60000 I. E. alle 7 Tage

Epoetin β

30000 I. E. alle 7 Tage

60000 I. E. alle 7 Tage

Epoetin theta

20000 I. E. alle 7 Tage

40000(–60000) I. E. alle 7 Tage

Darbepoetin alfa

2,25 µg/kg KG alle 7 Tage

100 µg alle 7 Tage

200 µg alle 14 Tage

300(–500) µg alle 21 Tage

Bis zu 4,5 µg/kg KG alle 7 Tage

150–200 µg alle 7 Tage

300 µg alle 14 Tage

500 µg alle 21 Tage

Anmerkung: bei Hb-Anstieg >1 g/dl innerhalb von 2 Wochen ESA-Dosis um 25–50% reduzieren; bei Hb-Werten über 13 g/dl Therapie bis zu einem Absinken unter 12 g/dl unterbrechen; falls sich auch nach 8 Wochen kein therapeutischer Erfolg (Hb-Anstieg) einstellt, sollte die ESA-Gabe nicht weitergeführt werden, da es sich bei dem Patienten sehr wahrscheinlich um einen Non-Responder handelt; *inadäquates Ansprechen: kein reduzierter Bedarf an Erythrozytenkonzentraten bzw. kein merklicher Anstieg des Hb-Werts unter initialer ESA-Gabe (z. B. Hb-Anstieg <1 g/dl innerhalb von 4[–6] Wochen); NCCN: National Comprehensive Cancer Network; ESMO: European Society of Medical Oncology

Bezüglich des Eisenstatus ist darauf zu achten, dass die Transferrin-Sättigung (TSAT) bei >20% liegt, die Ferritinwerte 100 ng/ml deutlich übersteigen und die Hb-Konzentration der Retikulozyten über 32 pg beträgt [22, 23]. Aktuelle Erhebungen zeigen allerdings, dass in der Praxis die Bedeutung der begleitenden Eisenzufuhr und das Vorliegen einer funktionellen Eisenmangelanämie unterschätzt werden. Aus diesem Grund ist rechtzeitig auf die intravenöse Substitution ausreichend großer Mengen an Eisen zu achten, da sonst eine unzureichende ESA-Wirkung die Folge ist [24, 25].

Für Tumorpatienten, die keine Chemotherapie erhalten, ist eine ESA-Therapie nicht indiziert, außer wenn ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit niedrigem Risiko vorliegt [23, 32].

Nebenwirkungen

Die ESA-assoziierte Erhöhung der Erythrozytenzahl hat dosisabhängig auch eine Steigerung der Blutviskosität zur Folge, die ihrerseits mit einer Erhöhung des Blutdrucks und Kopfschmerzen einhergehen kann. Gleichzeitig ist je nach Steigerung der Blutviskosität – gemäß der Virchow-Trias – mit einer Zunahme des Risikos für Thrombosen zu rechnen, die nicht nur die arteriovenösen Hämodialysefisteln, sondern das gesamte Gefäßsystem betreffen können. Metaanalysen haben inzwischen ergeben, dass Hämatokrit-Werte von 42% gegenüber 30% und Hämoglobin-Werte von 13,5 g/dl gegenüber 11,3 g/dl mit höheren Komplikationsraten für die mit Erythropoese-stimulierenden Arzneimitteln behandelten Patienten verbunden waren. Aus diesem Grund sind Hämoglobin-Anstiege auf >13 g/dl indikationsübergreifend zu vermeiden [26].

Lange Zeit galten rHuEPO-Derivate hinsichtlich möglicher immunologischer Komplikationen und Autoantikörperbildung als sehr sicher. Allerdings fand diesbezüglich ein Umdenken statt, nachdem im Jahr 1998 die Formulierung des in Europa im Handel befindlichen Erypo® geändert wurde (es wurde auf Humanalbumin als Zusatz verzichtet und auf Polysorbat 80 als Hilfsstoff gewechselt) [27]: Daraufhin waren zwischen 1998 und 2002 gehäuft schwerwiegende Formen einer Autoantikörperbildung zu beobachten, die eine kritische Abnahme der Erythrozytenzahl zur Folge hatte und unter dem Fachbegriff PRCA (Pure red cell aplasia) weltweit große Beachtung fand. Da diese Komplikation nur in Verbindung mit der subkutanen Gabe bei non-neutropenen Dialysepatienten aufgetreten war, war diese Applikationsart bei Erypo® längere Zeit nicht mehr möglich. Zunächst wurden unsachgemäße Lagerungsbedingungen, beispielsweise bei höheren Temperaturen, für kritische Proteinveränderungen verantwortlich gemacht; inzwischen werden allerdings auch Abfüllprozesse mittels Wolfram-haltiger Materialien in diesem Zusammenhang sehr kritisch gesehen [28]. Die Pure red cell aplasia ist vor allem im Zusammenhang mit der Anwendung von Erypo® und einem Epoetin-alfa-Biosimilar beobachtet worden, während andere Epoetin-Derivate, beispielsweise Epoetin beta oder Darbepoetin alfa, weit weniger davon betroffen waren und deshalb auch keine entsprechenden Anwendungsbeschränkungen erfuhren. Inzwischen ist Erypo® bei Dialysepatienten wieder subkutan anwendbar, während bei den Epoetin-alfa-Biosimilars diese Applikationsart weiterhin nicht zugelassen ist.

Gewisse Verunsicherungen entstanden zwischenzeitlich auch durch Berichte, wonach Epoetin-Derivate für die Entstehung von Neoplasien verantwortlich seien, insbesondere im Zusammenhang mit der Anwendung bei anämischen Tumorpatienten mit Fatigue zur Verbesserung der Lebensqualität [29]. In diesem Zusammenhang wurde auch auf experimentelle Befunde verwiesen, wonach auf verschiedenen Krebszellen Erythropoetin-Rezeptoren nachgewiesen worden waren, so dass der Verdacht nahe lag, eine Gabe von rHuEPO könnte Überleben und Proliferation dieser Zellen fördern. Die Datenlage ist diesbezüglich jedoch widersprüchlich [30].

Hilfreich war in diesem Zusammenhang zweifelsohne die von Glaspy et al. publizierte Metaanalyse, bei der über 15000 Patienten berücksichtigt wurden, die aufgrund einer Chemo-/Strahlentherapie- oder krankheitsassoziierten Anämie mit verschiedenen Erythropoese-stimulierenden Agenzien behandelt worden waren. Die Autorengruppe konnte keinen Zusammenhang zwischen der ESA-Anwendung und einer gesteigerten Progression der Erkrankung oder einer Tumor-assoziierten Mortalität feststellen, jedoch wiesen sie auf einen klaren Zusammenhang zwischen deutlich erhöhten Hb-Zielwerten und dem Auftreten venöser Thromboembolien (VTE) hin, die ihrerseits mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden waren. Bei einem Anstieg der Hb-Werte auf über 12(–13) g/dl nahm das VTE-Risiko überproportional zu [31]. Inzwischen findet sich deshalb in sämtlichen Fachinformationen ESA-haltiger Präparate der Hinweis, Hb-Werte von 12 g/dl nicht zu überschreiten.

Pharmakoökonomische Überlegungen

Inzwischen unterliegen alle in Deutschland im Handel befindlichen Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel einer Festbetragsregelung. Für die konventionellen (nichtmodifizierten) Epoetin-Derivate wurde in diesem Zusammenhang ein Festbetrag (FB) von 550,36 Euro für 6 Fertigspritzen (FS) zu je 10000 I. E. vorgegeben, der durch die Handelspräparate Erypo® und NeoRecormon® nicht überschritten wird. Bei den Biosimilars und Epoetin theta (Eporatio®) findet sich für die genannten Handelsformen derzeit ein Apothekenverkaufspreis (AVK) von 495,44 Euro, so dass von Seiten der Kostenträger und Kassenärztlichen Vereinigungen die Einhaltung von Quoten angestrebt wird. Allerdings begrüßt die EMA derzeit kein „Präparate-Hopping“ innerhalb einer Verordnungskette, da im Falle einer auftretenden immunologischen Reaktion Zuordnungen zu einem bestimmten Präparat kaum mehr möglich und somit Schwierigkeiten in der Pharmakovigilanz zu erwarten sind [5].

Für die modifizierten ESA-Präparate Aranesp® und Mircera® sind inzwischen ebenfalls Festbeträge eingeführt worden (z. B. 437,16 Euro bei Aranesp® 40 μg 4 FS bzw. 1035,70 Euro bei Mircera® 200 μg 1 FS, wobei die jeweiligen AVK-Preise bei 437,16 Euro bzw. 548,78 Euro liegen). In diesem Zusammenhang gilt es zu berücksichtigen, dass neben dem Vorteil der ausgedehnten Applikationsintervalle vor allem die Umrechnungsfaktoren zu den konventionellen Epoetin-Derivaten im Rahmen einer Kostenminimierungsanalyse beachtet werden müssen [33].

Diskussion

Mit der zunehmenden Verfügbarkeit von Epoetin-Derivaten konnte die Lebensqualität vieler Patienten mit Anämien verschiedenster Genese entscheidend verbessert werden. Allerdings mussten nicht nur aus pharmakoökonomischen, sondern auch aus Verträglichkeitsgründen in den einzelnen Indikationen sukzessive Algorithmen implementiert werden, um einem unsachgemäßen Gebrauch entgegenzuwirken (siehe z. B. Tab. 5). So werden ESA-induzierte Hb-Werte über 13 g/dl als supratherapeutisch eingestuft, da sie mit einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis einhergehen [34–36].

Die verschiedenen Epoetin-Derivate und Biosimilars unterscheiden sich teilweise in ihren zugelassenen Indikationsgebieten, Dosierungsempfehlungen und Applikationsarten (d. h. subkutan versus intravenös), so dass letztendlich nur direkte Vergleichsstudien weitergehende Aussagen zur Überlegenheit eines Präparats erlauben. Während in Europa die Zulassung der Biosimilars vergleichsweise streng geregelt ist, finden sich weltweit teilweise sehr unterschiedliche Hürden für die Zulassung, so dass bei Fallberichten, beispielsweise zur Pure red cell aplasia, sorgfältig darauf zu achten ist, welche Produkte wo verwendet wurden [13].

Da die ESA-assoziierten Arzneimittelkosten in Deutschland inzwischen durch Festbeträge geregelt sind, sind in absehbarer Zeit keine Neuentwicklungen auf diesem Gebiet mehr zu erwarten, so dass es immer wichtiger wird, die vorhandenen Optionen bestmöglich zu nutzen, Non-Responder rechtzeitig zu identifizieren, Begleitfaktoren (z. B. Eisenstatus) sehr akkurat zu prüfen und Dosierungen leitlinienkonform umzurechnen, wenn beispielsweise von einem konventionellen rHuEPO auf ein modifiziertes ESA-Derivat mit deutlich längerer Eliminationshalbwertszeit umgestellt werden soll. In diesem Zusammenhang kann ein interdisziplinär aufgestelltes Team mit entsprechender Expertise auf dem Gebiet der Supportivtherapie wichtige Hilfestellungen bieten.

Interessenkonflikterklärung

Der Autor erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Literaturverzeichnis

1. Aapro M. An update on twenty years of anemia management with erythropoiesis-stimulating agents in nephrology and oncology/hematology. The Oncologist 2009;14(Suppl 1):1–5.

2. Tomeczkowski J, Fritze J. Therapie der präoperativen Anämie bei Patienten mit elektiven orthopädischen Eingriffen: Wirksamkeit, Sicherheit und Kosten. Anästh Intensivmed 2011;52:2–12.

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Dr. Hans-Peter Lipp, Universitätsapotheke, Röntgenweg 9, 72076 Tübingen, E-Mail: Hans-Peter.Lipp@med.uni-tuebingen.de

Erythropoiesis-stimulating agents (ESA)

Erythropoiesis-stimulating agents play an essential role in the treatment of various forms of anemia. Available preparations including biosimilars may differ from each other in respect to their approved spectrum of indications and dosages as well as their physico-chemical property, their potency, clinical pharmacokinetic behaviour and potential immunogenicity based on their substance-specific posttranslational glycosylation pattern which may even vary from batch to batch. In the case of PRCA (pure red cell aplasia), the development of critical aggregate formations during production process appears to be causative. Based on preparation-related differences, a switch from one ESA preparation to another in the same patient should not be easily supported.

Key words: ESA, product profiles, posttranslational glycosylation pattern, PRCA, switch of drug formulations

Arzneimitteltherapie 2012; 30(05)