Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Von einer unspezifischen Darmerkrankung ist fast jeder Mensch im Laufe seines Lebens irgendwann einmal betroffen. Meist ausgelöst durch bakterielle oder virale Infektionen oder Essensunverträglichkeiten treten abdominelle Symptome auf, die typischerweise nach ein bis zwei Wochen vorüber sind und keine Folgeerscheinungen hinterlassen. Anders ist es bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Man versteht darunter die beiden Entitäten Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU), deren Ätiologie multifaktoriell ist und für die genetische Prädisposition, immunologische Fehlregulation sowie multiple Umwelteinflüsse eine wesentliche Rolle spielen [1–5].

Sowohl bei der Colitis ulcerosa als auch beim Morbus Crohn handelt es sich um eine chronisch rezidivierende und in Schüben verlaufende entzündliche Erkrankung des Gastrointestinaltrakts. Während sich die Colitis ulcerosa vom Rektum aus kontinuierlich entlang der oberflächlichen Schleimhautschichten des Kolons ausbreitet, kann der Morbus Crohn diskontinuierlich und segmental auftreten und auch tiefere Wandschichten des gesamten Verdauungstrakts betreffen (Tab. 1).

Man beobachtet einen kontinuierlichen Anstieg von Neuerkrankungen, und so sind die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu einem der häufigsten Probleme der Gastroenterologie in der westlichen Welt geworden. Die Inzidenz für CED liegt in Mitteleuropa bereits zwischen 5,2 und 8,6 pro 100000 Einwohner und steigt mittlerweile auch in Ländern mit einer traditionell niedrigen Prävalenz, zum Beispiel dem asiatischen Raum [12, 13]. In Europa leiden zurzeit rund 2,2 Millionen Menschen an einer Form der CED und allein in Deutschland sind derzeit ungefähr 320000 Menschen betroffen [14].

Als ursächlich für diese Entwicklung werden Umweltfaktoren wie Hygienestandard und die wachsende Industrialisierung beschrieben [1]. Da der Erkrankungsgipfel vorrangig bei jungen Patienten in der 2. bis 3. Dekade liegt und die Erkrankungen eher selten nach dem 60. Lebensjahr auftreten, stellen neben ökonomischen Aspekten auch psychosoziale Faktoren eine wesentliche Problematik von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen dar. Der chronische Verlauf einhergehend mit tabuisierten Beschwerden ist für die betroffenen Personen häufig eine nicht sichtbare Belastung, die von vielen sozialen Ängsten begleitet wird [15, 16].

Das Leitsymptom der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist die Diarrhö begleitet von Blutbeimengungen (Hämatochezie). Häufig beklagen die Patienten auch abdominale Schmerzen und Gewichtsverlust sowie Fieber, Müdigkeit und ein allgemeines Krankheitsgefühl (Tab. 1). Außer in den seltenen Fällen einer Backwash-Ileitis beschränkt sich der Schleimhautbefall bei der Colitis ulcerosa auf das Kolon [16]. Bei Erstdiagnose ist das entzündliche Geschehen bei 25 bis 55% der Patienten auf das Rektum begrenzt. In 50 bis 70% der Fälle ist die Erkrankung schon bis zur linken Kolonflexur fortgeschritten. Bei M.-Crohn-Patienten ist die intestinale Entzündung bei etwa 40% auf eine Ileitis terminalis beschränkt, einen isolierten Kolonbefall zeigen nur 20% der Patienten. Die Kombination aus Kolonbefall und Ileitis terminalis ist bei etwa der Hälfte der Patienten zu finden.

Bei bis zu 30% der Patienten mit CED kann man auch extraintestinale Manifestationen beobachten [16–18]. Am häufigsten finden sich Veränderungen in den Gelenken, in Form von Arthralgien oder Arthritiden, die besonders die großen Gelenke betreffen und dann meist akut und zum Teil selbstlimitierend verlaufen. Zu den CED-assoziierten axialen Arthritiden zählen auch die Spondylitis und Sakroiliitis.

Andere Organe, an denen extraintestinale Manifestationen auftreten können, sind Haut (Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum), Auge (Uveitis und Episkleritis) und Leber, wobei alle extraintestinalen Symptome unabhängig von der intestinalen Entzündung auftreten können, aber häufig mit der entzündlichen Aktivität im Darm korrelieren. Auch hepatobiliäre Veränderungen sind bei CED-Patienten nicht unüblich, in bis zu 7,5% der Fälle findet man eine primär sklerosierende Cholangitis (PSC). Umgekehrt sind bis zu 75% der Patienten mit PSC von einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung betroffen [19]. Die primär sklerosierende Cholangitis stellt einen Risikofaktor für die Entstehung eines cholangiozellulären und eines kolorektalen Karzinoms dar.

Das kolorektale Karzinom ist die gravierendste Komplikation sowohl der Colitis ulcerosa als auch des Morbus Crohn [6–8]. Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist das relative Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, in Abhängigkeit von der Krankheitsdauer signifikant erhöht. So steigt bei Patienten mit Colitis ulcerosa das Kolorektalkarzinom-Risiko im Verlauf von 2,9% nach zehn Jahren auf 8% nach 20 Jahren bzw. auf 18% nach 30 Jahren. Bei Patienten mit Morbus Crohn ist die Datenlage zum Risiko eines Kolorektalkarzinoms uneinheitlicher, doch ist auch hier ein erhöhtes Risiko in Abhängigkeit von Dauer und Ausbreitungsmuster vorhanden [9–11], so dass bei Befall von mehr als einem Drittel des Kolons analog zur C. ulcerosa eine endoskopische Überwachung durchgeführt werden sollte (s.u.).

Für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen existieren keine spezifischen Laborwerte. Laboruntersuchungen differenzieren auch nicht sicher zwischen Morbus Crohn und einer Colitis ulcerosa, sie können im Rahmen einer Primärdiagnostik lediglich auf einen Entzündungsprozess hinweisen [20]. Auch im Verlauf dienen diese unspezifischen Indikatoren im Wesentlichen nur zur Beurteilung der Aktivität der Erkrankung. Darüber hinaus können aber Laboruntersuchungen Hinweise auf Komplikationen wie Malabsorption, bakterielle Überbesiedlung und auf assoziierte Erkrankungen wie beispielsweise die primär sklerosierende Cholangitis geben [21].

Das mikrobiologische Labor ist in der Differenzialdiagnose zur infektiösen Kolitis bzw. zur Erkrankung an Superinfektionen bei Patienten mit einem „Schub“ einer länger bekannten chronisch-entzündlichen Darmerkrankung hilfreich. Zur Abschätzung des Behandlungserfolgs und damit zur Steuerung der Therapie bleibt die Klinik führend [22].

Eine Differenzierung zwischen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn wurde mit Hilfe verschiedener Autoantikörper versucht [23]. Zwar sind antineutrophile zytoplasmatische Antikörper mit vorwiegend perinukleärem Immunfluoreszenzmuster (p-ANCA) wesentlich häufiger bei Colitis ulcerosa zu beobachten, trotzdem tragen sie im Einzelfall nicht wesentlich zur Differenzialdiagnose bei. Umgekehrt kommen bei Morbus Crohn wesentlich häufiger als bei Colitis ulcerosa Antikörper gegen Oligomannosid-Epitope von Saccharomyces cerevisiae (ASCA) vor, aber auch dieser Test ist in der klinischen Praxis nur im Einzelfall hilfreich [24].

Daneben existieren definierte Aktivitätsindizes, wie der Crohn‘s Disease Activity Index (CDAI) oder der Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UCDAI), die sich zwar aus verschiedenen laborchemischen und klinischen Parametern zusammensetzen, aber fast ausschließlich in wissenschaftlichen Untersuchungen angewendet werden [25, 26].

Die Endoskopie nimmt in der Diagnostik der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen die zentrale Rolle ein. Unabhängig vom Befallsmuster gehört sowohl zur Initialdiagnostik als auch zur Verlaufskontrolle eine komplette Ileokoloskopie mit Biopsien zum aktuell empfohlenen Standard. Diese Empfehlung findet auch in den aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) Eingang. Aber zunehmend dient die Endoskopie nicht nur der reinen Diagnostik, sondern fungiert außerdem als Instrument zur Therapiebeurteilung und ist als Methode der Wahl zur Krebsvorsorge bei CED-Patienten etabliert. Zur Therapieüberwachung spielt die Bestätigung der mukosalen Heilung unter intensivierter immunsuppressiver Therapie eine immer größere Rolle (s.u.).

Eine besondere Form der Endoskopie, die konfokale Endomikroskopie erlaubt auch eine In-vivo-Analyse mikroskopischer Vorgänge zur Epithelregeneration (Abb. 1). So konnten in einer kürzlich publizierten Studie intramukosale Bakterien bei CED-Patienten in signifikant höherer Anzahl als bei gesunden Kontrollpersonen visualisiert werden [27, 35]. Zum anderen konnten als mögliche Eintrittspforte (und damit potenzielles Korrelat der gestörten Epithelbarriere bei CED) Lücken und Mikroerosionen im Epithel auch bei endoskopisch normaler Schleimhaut dargestellt werden [28, 29] (Abb. 2).

Aber zur Überwachung einer langjährigen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn dient noch heute am häufigsten die konventionelle Weißlicht-Videoendoskopie. Es ist mittlerweile durch zahlreiche Studien belegt, dass bei Patienten, die sich mindestens einer Überwachungskoloskopie unterziehen, das relative Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu versterben, signifikant sinkt [31]. Bisher wurden mindestens 40 bis 50 Quadrantenbiopsien zur Überwachung gefordert, wobei die diagnostische Wertigkeit kritisch hinterfragt werden muss [32]. Aber insbesondere intraepitheliale Neoplasien (IEN) bei CED-Patienten sind häufig flach und multifokal und können so übersehen werden [33, 34] (Abb. 3). Das Aufsprühen von Farbe (Chromoendoskopie mit z.B. Methylenblau oder Indigokarmin) während der Untersuchung ist in der Endoskopie etabliert und kann den Kontrast zwischen normaler und pathologischer Schleimhaut erhöhen (Abb. 4). Mit einer vereinfachten Klassifikation der Oberfläche von Läsionen (Pit-Pattern-Klassifikation) kann so eine rasche Unterscheidung von entzündlichen oder hyperplastischen von dysplastischen Läsionen vorgenommen werden (Abb. 5) [35, 36]. Es konnte bereits in mehreren prospektiven randomisierten Studien eine drei- bis fünffach erhöhte Detektionsrate von Krebsvorstufen im Vergleich zur normalen Weißlichtendoskopie belegt werden [37–42]. Wichtig ist eine Optimierung der Untersuchungsbedingungen, die in den SURFACE-Guidelines genau beschrieben sind (Tab. 2) [36]. Das häufigste Argument gegen die Panchromoendoskopie ist und bleibt der etwas erhöhte Zeitaufwand, der aber durch die verminderte Zeit zur Biopsieentnahme wettgemacht werden kann. Dies unterstreicht das Konzept der gezielten Biopsie („smart biopsy“) verdächtiger Areale anstelle der ungezielten Zufallsbiopsie.

Weiter hat die Endoskopie neben der Diagnostik auch therapeutische Aufgaben. Insbesondere bei Morbus Crohn dient die Endoskopie auch dazu, Komplikationen wie Fisteln und Stenosen zu diagnostizieren und gleich endoskopisch zu behandeln. Hier kann die Endoskopie durch eine Ballondilatation der Stenose dazu beitragen, Operationen zu vermeiden oder zu verzögern. In einer größeren Folgestudie zu 237 Dilatationen bei 138 Patienten bestätigten sich diese Ergebnisse mit einer Vermeidung von Operationen bei 76% bei einer Komplikationsrate von 5% [43].

Lange Zeit galt der Nachweis von kolitisassoziierten Neoplasien als Indikation zur Proktokolektomie, um mögliche synchrone Neoplasien nicht zu übersehen. Zudem war eine sichere Unterscheidung zwischen kolitisassoziierten Neoplasien und sporadischen Adenomen nur sehr eingeschränkt möglich. Auch hier hat in den letzten Jahren ein Umdenken zugunsten der endoskopischen Resektion unter bestimmten Voraussetzungen stattgefunden, so dass dem Patienten nicht selten eine endoskopische Resektion angeboten werden kann [44–47].

Für die Diagnose chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen spielen verschiedene bildgebende Verfahren eine Rolle, die teils konkurrierend, teils ergänzend zur Endoskopie eingesetzt werden.

So lassen sich mithilfe der Computertomographie (CT) und Kernspintomographie (MRT) und vor allem mit dem Ultraschall Komplikationen, die außerhalb der Darmschlingen gelegen sind, wie Abszesse und Fisteln, relativ problemlos nachweisen [48, 49]. Aber auch die entzündliche Aktivität kann mit diesen Verfahren rasch beurteilt werden, während konventionelle radiologische Verfahren wie die Abdomenübersichtsaufnahme und die klassische Sellink-Untersuchung (Röntgenaufnahme nach Gabe eines Kontrastmittels über eine Dünndarmsonde und anschließende Verabreichung einer Cellulose-haltigen Flüssigkeit zur Füllung des Darms) weitestgehend verlassen worden sind.

In der Initialdiagnostik (MC und CU) und in der Verlaufsbeurteilung insbesondere bei Verdacht auf Komplikationen (MC) hat sich die MRT des Intestinaltrakts in verschiedenen technischen Modifikationen etabliert. Die Vorzüge bestehen dabei im Fehlen der Strahlenbelastungen, der Verwendung nebenwirkungsärmerer Kontrastmittel und der intensiveren Kontrastmittelanreicherung. Die MRT bietet den höchsten Weichteilkontrast unter den Schnittbildtechniken [52]. Durch geeignete Sequenzen lassen sich sehr gut entzündliche Veränderungen intra- und extraluminal darstellen. Vergleichbar zur CT kann die Untersuchung als MR-Enteroklysma oder als MR-Enterographie durchgeführt werden. Ihr Stellenwert wird von den aktuellen deutschen Leitlinien als Verfahren der ersten Wahl zur ergänzenden Dünndarmdiagnostik nach erfolgter hochauflösender Sonographie gesehen.

Die Sonographie erfreut sich einer sehr hohen Patientenakzeptanz, ist ubiquitär verfügbar, kostengünstig und bietet gegenüber den bisher aufgelisteten Verfahren den entscheidenden Vorteil, einen trans- bzw. extraluminalen Befall einfach und im Gegensatz zu den vorher aufgezählten Verfahren ohne vorherige Darmvorbereitung darstellen zu können. Mit zunehmender Weiterentwicklung der Technologie sehen mittlerweile die aktuellen deutschen Leitlinien den hochauflösenden transabdominellen Ultraschall als Basisuntersuchung zur Etablierung der Diagnose an und favorisieren seine Durchführung als primäres Instrument in der Dünndarmdiagnostik noch vor der MRT-Untersuchung des Dünndarms. Mit der Ultraschalluntersuchung kann so die Darstellung der Darmwand sowie von Abszessen, Fisteln, freier Flüssigkeit, Lymphknotenstatus sowie der abdominellen Gefäßversorgung erfolgen. Einen weiteren Informationsgewinn bringen funktionelle Untersuchungen. Hierdurch kann eine Passagebehinderung anhand der Peristaltik und die Darmwandperfusion anhand einer Blutflussuntersuchung ermittelt werden. Zur abdominellen Sonographie werden hochauflösende Schallköpfe (bevorzugt >7,5 MHz) im Echtzeit-Verfahren eingesetzt. Jedoch sind der Sonographie im Vergleich zu den beiden anderen schnittbildgebenden Verfahren (CT und MRT) auch Grenzen gesetzt: Ausgeprägte Adipositas und Meteorismus schränken die Aussagekraft der Methode stark ein.

Zusammenfassend stellen die Schnittbildverfahren eine Erweiterung des diagnostischen Spektrums bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen dar. Mithilfe der genannten Schnittbildverfahren wird die Diagnostik des Abdomens und insbesondere des Darms optimiert und eine zunehmende Bedeutung für therapeutische Entscheidungen gewonnen. Die genannten Techniken werden entweder als komplementäre Verfahren eingesetzt oder wie der Darmultraschall auch als Untersuchungsmethode der Wahl primär eingesetzt.

Die Therapieziele bei den CED wurden in den letzten Jahren modifiziert. Während zunächst die klinische Remission, also die (weitestgehende) Beschwerdefreiheit des Patienten im Vordergrund stand, wurde diese bald ergänzt durch das Ziel, die Remission ohne anhaltende Steroidtherapie erreichen zu können, da die Dauereinnahme von Steroiden (Glucocorticoiden) deutlich mit Langzeitnebenwirkungen assoziiert ist. Vor allem seit Einführung der gegen Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) gerichteten Therapiestrategien wurde die klinische Remission ergänzt durch das Konzept der mukosalen Heilung, also dem weitestgehenden Verschwinden endoskopischer Zeichen der akuten Entzündung der Darmschleimhaut [55, 56]. So konnte in der ACCENT-I-Studie belegt werden, dass bei mukosaler Heilung weniger Hospitalisierungen auftraten und die Kolektomierate geringer war [3]. Der endoskopische Nachweis einer mukosalen Heilung ist auch einer der wenigen in Studien nachgewiesenen Parameter für eine anhaltende Remission nach Beendigung einer immunsuppressiven Therapie. Immer mehr Zentren führen deshalb bei klinischer Remission in der Regel vor Therapieende eine Endoskopie durch, um eine auch endoskopische Remission zu bestätigen und so eine lang anhaltende Remission voraussagen zu können [57]. Wenngleich die Definition nicht ganz einheitlich ist, geht die mukosale Heilung häufig einher mit einer histologischen Remission und dem Verschwinden systemischer Entzündungszeichen wie erhöhtem C-reaktivem Protein oder erhöhten Thrombozytenzahlen.

Da nach gängiger Auffassung die Schäden am Darm im langjährigen Verlauf kumulieren [58], soll durch eine frühzeitige Intervention eine Krankheitsmodulation erreicht werden. Es konnte bereits gezeigt werden, dass Kinder besser auf eine Immunmodulation insbesondere bei kurzzeitigem Krankheitsverlauf ansprechen [59, 60], und dass bei geringerer Krankheitsdauer eine Therapie mit Anti-TNF-Antikörpern höhere Ansprechraten erzielen kann [61, 62]. Ob die mukosale Heilung das entscheidende Kriterium für eine bessere Ansprechrate und damit Krankheitsmodulation ist, ist – obwohl biologisch plausibel – jedoch noch nicht endgültig nachgewiesen. Ferner konnte zumindest bei der Colitis ulcerosa die Entstehungshäufigkeit intraepithelialer Neoplasien (IEN) mit der histologisch nachgewiesenen Entzündungsaktivität korreliert werden, so dass dem Erreichen einer Entzündungsfreiheit des Kolons auch präventive Bedeutung zukommt. Die Prävention kolorektaler Karzinome ist für die Verwendung von 5-Aminosalicylaten (5-ASA) bei der Colitis ulcerosa bereits gezeigt [63]. Ähnliche Daten für Azathioprin sind bisher nur in Abstractform zugänglich, deuten jedoch ebenfalls auf eine karzinompräventive Wirkung der antientzündlichen Medikation hin, am ehesten durch die Unterbrechung der Inflammation-Dysplasie-Karzinom-Sequenz bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Insgesamt scheint nach neuesten Daten durch die Kombination aus wirksamer Therapie und besserer Überwachung die Inzidenz intrapithelialer Neoplasien bei Colitis ulcerosa insgesamt zurückzugehen [92].

Die medikamentöse Therapie ist das Hauptstandbein der Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Die medikamentöse Therapie für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn in ihrer Gesamtheit darzustellen, würde sicherlich den Rahmen sprengen, hier sei auf die deutschen [64, 65] und europäischen Leitlinien [66, 67] verwiesen. Hier sollen lediglich neue Entwicklungen und Besonderheiten der Therapie der CED dargestellt werden. Bei ihrer Planung müssen Schubtherapie und Erhaltungstherapie unterschieden werden. Die Therapie sollte an das Befallsmuster und die Erkrankungsschwere angepasst werden und beispielsweise intravenöse oder perorale Therapien sowie lokale Therapieformen (Suppositorien, Klysmen) bei der distalen Colitis ulcerosa mitbeinhalten. Die persönlichen Erfahrungen und Präferenzen des Patienten sind zu erfragen, da nur so die oft langjährig erforderliche Therapieadhärenz gesichert werden kann. In die therapeutischen Überlegungen sind weiterhin das Vorliegen extraintestinaler Manifestationen und die Begleitmedikation einzubeziehen.

Eine Übersicht der im Folgenden angesprochenen Arzneistoffe bzw. Arzneistoffgruppen gibt Tabelle 3.

Bei der Colitis ulcerosa richtet sich die Therapiewahl beim akuten Schub insbesondere nach Ausbreitung und Erkrankungsschwere. Bei Proktitis ulcerosa ist die topische Gabe von 5-Aminosalicylaten als Suppositorien (>500 mg) Therapie der ersten Wahl bei leichter bis mittelgradiger Aktivität, sie können je nach Patientenpräferenz durch rektale Schäume oder Klysmen ersetzt werden. Die Wirksamkeit von 5-Aminosalicylaten ist gut belegt [68, 69] und kann gegebenenfalls durch die Kombination mit topisch wirksamen Glucocorticoiden oder systemischen 5-Aminosalicylaten verstärkt werden. In der Therapieeskalation haben unverändert Gluococorticoide einen Stellenwert. Die refraktäre Proktitis ulcerosa stellt ein erhebliches klinisches Problem dar, zumal systemische Kombinationstherapien oder operative Verfahren (Proktokolektomie) auch im Auge des Patienten häufig aufgrund ihrer Invasivität schwer vermittelbar sind. Wir haben gute Erfahrungen mit der topischen Anwendung von Tacrolimus (als Suppositorien oder Klysmen), das hierfür jedoch nicht als Fertigpräparat zur Verfügung steht, sondern von erfahrenen Apotheken spezifisch für den Patienten zubereitet werden muss. Mehrere kleine Fallserien unterstützen diese Therapieform [70, 71].

Bei der Linksseitenkolitis hat sich die kombinierte Gabe von systemischen und topischen 5-Aminosalicylaten bewährt, die einer peroralen oder topischen Monotherapie überlegen ist [72]. Die Therapieadhärenz spielt in der Therapie und auch im Vermeiden von Schüben eine große Rolle, ist jedoch deutlich verbesserbar. Vor diesem Hintergrund ist zu begrüßen, dass in den letzten Jahren vermehrt Zubereitungen mit retardiert freigesetztem 5-Aminosalicylat auf den Markt gekommen sind, die in ihrer Wirkung bei Einnahme einmal täglich den mehrfach täglich einzunehmenden Formulierungen nicht unterlegen sind und wahrscheinlich aufgrund einer verbesserten Therapietreue eine höhere Wirksamkeit aufweisen [73].

Bei ausgedehnter Colitis ulcerosa sollte ähnlich wie bei der Linksseitenkolitis unmittelbar kombiniert (also topisch und systemisch) mit einem 5-Aminosalicylat, bei Nichtansprechen mit einer systemischen Steroidtherapie begonnen werden. Bei weiterem Nichtansprechen oder schwerem Schub kann mit Ciclosporin, Tacrolimus oder Infliximab behandelt werden. Seit Februar 2012 ist auch Adalimumab als weiterer Anti-TNF-Antikörper zur Therapie der schweren Colitis ulcerosa zugelassen. In der randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie, die zur Zulassung geführt hatte, war bei schwerem Schub trotz Steroid- oder Azathioprin-Therapie (und ggf. Vortherapie mit anderen Anti-TNF-Antikörpern) zu Woche 8 ein Ansprechen von 50,4% und eine Remission von 16,5% zu erreichen gewesen gegenüber 34,6% und 9,3% bei Plazebo [74]. An dieser Stelle sei auf die schwierige Vergleichbarkeit der Anti-TNF-Studien untereinander hingewiesen, die häufig unterschiedliche Einschlusskriterien, Endpunkte und Definitionen des Therapieansprechens aufweisen. Dies gilt in ähnlicher Weise für den Morbus Crohn. Ebenso fehlt bisher ein direkter Vergleich der beiden in Deutschland zugelassenen Anti-TNF-Antikörper.

In Abstractform veröffentlicht ist hingegen der direkte Vergleich zwischen Ciclosporin und Infliximab beim akuten schweren, steroidrefraktären Colitis-ulcerosa-Schub [93]. Bei 111 Patienten war das initiale Ansprechen an Tag 7 84% bzw. 86%, die Kolektomierate an Tag 98 10 vs. 13 Patienten und die Nebenwirkungsrate vergleichbar, so dass die Autoren eine ähnliche Wirksamkeit diskutieren. Zu beachten ist hierbei jedoch, dass Ciclosporin in der Regel als überbrückende Therapie bis zur Wirkung einer alternativen Dauertherapie (z.B. mit Azathioprin) eingesetzt wird, die häufig bei diesen Patienten bereits im Vorfeld nicht wirksam war. Infliximab ist dagegen als Dauertherapie verwendbar. Ein weiterer Aspekt ist, dass aufgrund der geringen Halbwertszeit von Ciclosporin ein Wechsel auf Infliximab bei Therapieversagen durchaus möglich ist. Umgekehrt entsteht beim Wechsel von Infliximab mit langer Halbwertszeit auf Ciclosporin eine kombinierte Immunsuppression.

Golimumab ist ein neuer monoklonaler, subkutan zu verabreichender Anti-TNF-Antikörper, der zur Therapie der rheumatoiden Arthritis bereits zugelassen ist. Nun liegen erste Daten zur Therapie bei mäßiggradiger bis schwerer Colitis ulcerosa bei vorbehandelten (Ausschluss: vorherige Anti-TNF-Therapie) Patienten vor. Golimumab war signifikant wirksamer als Plazebo sowohl bezüglich Ansprech- als auch Remissionsraten [94]. Vedolizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der darmspezifisch α4β7-Integrin inhibiert. In einer als Abstract vorliegenden Phase-III-Studie ließen sich damit bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Kolitis und Versagen einer Steroid-, Azathioprin- und/oder Anti-TNF-Therapie bei 47,1% ein Ansprechen, bei 16,9% eine Remission induzieren (Plazebo: 25,5% und 5,4%) [95]. Nebenwirkungen waren nicht signifikant unterschiedlich zu Plazebo.

Bei der Colitis ulcerosa sollte eine remissionserhaltende Therapie durchgeführt werden. Die Evidenzlage ist für 5-Aminosalicylate gut. Je nach Ausbreitungsmuster kann diese Therapie topisch (Proktitis, Linksseitenkolitis) oder systemisch (ausgedehnte Kolitis) erfolgen. Die Dauer der remissionserhaltenden Therapie sollte wohl mindestens zwei Jahre betragen, auch wenn die Datenlage hierzu uneinheitlich ist. Ein Remissionserhalt mit E. coli Nissle 1917 scheint genauso wirksam, allerdings ist die Datenlage zur Verminderung der Rate intraepithelialer Neoplasien schwächer, so dass E. coli Nissle 1917 nur als Zweitlinien-Therapie empfohlen wird. Bei Einnahme von Immunsuppressiva zum Remissionserhalt scheint die Einnahme von 5-Aminosalicylaten keinen zusätzlichen Nutzen zu bringen. Wir überprüfen vor Absetzen einer Erhaltungstherapie in klinischer Remission im Rahmen der Vorsorge die endoskopische (mukosale) Heilung, auch wenn dieses Vorgehen (noch) nicht durch Studien abgesichert ist.

Beim Morbus Crohn haben die 5-Aminosalicylate (außer bei der reinen Colitis Crohn) im akuten Schub keinen wesentlichen Stellenwert. Zur Vermeidung eines klinischen Rezidivs nach Ileozoekalresektion besteht ein gewisser Nutzen bei einer Number needed to treat (NNT) von 12 Patienten [75]. Glucocorticoide haben weiterhin ihren Stellenwert in der Akuttherapie des Schubs. Bei Befall der Ileozoekalregion ist Budesonid aufgrund seines hohen First-Pass-Effekts bei Leberpassage eine gute Alternative mit weniger steroidbedingten Nebenwirkungen. Prädiktive Faktoren zur frühzeitigen Einleitung einer immunsuppressiven Dauertherapie sind weiterhin umstritten, beinhalten jedoch wahrscheinlich einen erwartet schweren Krankheitsverlauf, einen frühen Erkrankungsbeginn, einen schweren Schub bei Erstdiagnose, mehr als zwei Schübe pro Jahr, Steroidabhängigkeit und/oder Steroidrefraktärität, den ausgedehnten Befall (z.B. mittlerer und oberer GI-Trakt), das Vorliegen extraintestinaler Manifestationen, und einen perianalen Befall. Durch die Einführung der Anti-TNF-Strategien haben sich zusätzlich zu den klassischen Immunsuppressiva Azathioprin (bei CED zugelassen) und Methotrexat (off Label, aber in Leitlinien empfohlen), die weiterhin ihren Stellenwert haben, neue Therapieoptionen in der Mono- oder Kombinationstherapie ergeben. Infliximab und Adalimumab scheinen in ihrer Wirksamkeit weitgehend vergleichbar, auch wenn die Datenlage zu dem bereits länger verfügbaren chimären, intravenös zu verabreichenden Infliximab größer ist als zum humanen, durch den Patienten selbst subkutan injizierbaren Adalimumab.

Infliximab und Adalimumab sind sowohl für die Remissionsinduktion als auch die Remissionserhaltung getestet. Vor diesem Hintergrund wurde kürzlich die Frage untersucht, ob bei durch Infliximab erreichter Remission auf das für den Patienten bequemer zu verabreichende Adalimumab gewechselt werden kann [76]. Nach Wechsel auf Adalimumab kam es signifikant häufiger (bei 47% der Patienten) zu einer Dosissteigerung oder Beendigung der Therapie als bei Fortführung der Therapie mit Infliximab (16%). Auch wenn in dieser Studie die Patienten die Subkutangabe vorzogen, sollte wohl ein erfolgreiches Therapieschema nicht ohne Not verlassen werden.

Nicht endgültig evaluiert ist die Frage, wann eine einmal begonnene Therapie mit Anti-TNF-Antikörpern wieder beendet werden kann, jedoch hat eine kürzlich publizierte Studie hier erste Hinweise ergeben: Bei 125 Patienten, die unter einer mehr als ein Jahr regelmäßig verabreichten Infliximab- und Immunmodulatortherapie (meist Azathioprin) über sechs Monate in steroidfreier klinischer Remission (CDAI <150) waren, wurde Infliximab unter Fortführung von Azathioprin gestoppt. Bei 44% der Patienten trat innerhalb eines Jahres ein erneuter Schub auf. Prädiktive Faktoren hierfür waren männliches Geschlecht, keine vorangegangene Operation, Hämoglobinwerte <14,5 g/dl, Leukozyten>6×10⁹/l, CRP>5 mg/l, Calprotectin im Stuhl >300 µg/g und das Fehlen einer mukosalen Heilung [77]. Diese Faktoren lassen eine Risikoeinschätzung zu, die mit dem Patienten gemeinsam zu diskutieren ist.

Häufig sind Patienten, bei denen zur Remissionsinduktion oder bei Komplikationen eine operative Intervention erforderlich wird, immunsuppressiv behandelt. Hier stellt sich regelmäßig die Frage nach Fortführung der Therapie bzw. erforderlichen Zeitabständen zur Operation. Die Gabe von>20 mg Prednisolon-Äquivalent für über sechs Wochen präoperativ scheint mit einer erhöhten Komplikationsrate verbunden zu sein [78], wohingegen die Einnahme von Azathioprin auch über die perioperative Zeit hinweg in den meisten [79, 80], aber nicht allen Studien [81] nicht mit einer erhöhten Komplikationsrate einherging. Die Datenlage bzgl. der Anti-TNF-Therapien ist noch uneinheitlicher [82–84], so dass in vielen Zentren ein 4-wöchiger Abstand zwischen letzter Infliximab-Infusion und (semi-)elektiver Operation eingehalten wird, ohne dass dies abschließend durch Studien untermauert wird. Antibiotika werden in der Therapie des nicht-fistulierenden Morbus Crohn nicht mehr empfohlen [67]. Die antimikrobielle Therapie hat jedoch weiterhin ihren Stellenwert bei einfachen oder komplexen Fisteln, insbesondere im Perianalbereich, auch wenn die Evidenz hierzu vor allem auf Fallserien beruht. In den meisten Zentren wird jedoch vor oder begleitend zu einer immunsuppressiven und chirurgischen Therapie bei Fisteln entweder Metronidazol oder Ciprofloxacin verabreicht [85].

Die unbestreitbaren Fortschritte in der medikamentösen Therapie haben zu einem Anstieg der für die CED-Therapie aufgewandten Kosten geführt [86]. Der Gipfel der altersbezogenen Inzidenz der CED liegt in der Jugend und im jungen Erwachsenenalter, so dass für einen Großteil der Patienten die Erkrankung sich über weite Abschnitte des Berufslebens erstreckt. Damit kann eine Kostenschätzung der medikamentösen Therapie nur einen Teil der gesamtwirtschaftlichen Gesamtkosten abbilden. Die indirekten krankheitsassoziierten Kosten (Arbeitsunfähigkeit, Berentung u. Ä.) wurden für die CED auf über 50% der Gesamtkosten geschätzt [87]. Insgesamt wurden bei einem freiwilligen Kollektiv in Deutschland über einen Zeitraum von vier Wochen 1425 Euro für Morbus-Crohn-Patienten und 1015 Euro für Colitis-ulcerosa-Patienten kalkuliert. Diese Zahlen aus dem Jahr 2004 unterschätzen wahrscheinlich noch den Anteil der Medikamentenkosten bezogen auf die heutige Verschreibungspraxis und die zunehmende Verschreibungshäufigkeit von Biologicals (Infliximab und Adalimumab). Bezüglich der direkten Kosten für die medizinische Behandlung ist eine Verlagerung von Kosten eines stationären Aufenthalts hin zu den Kosten der ambulanten medikamentösen Therapie zu beobachten, der insbesondere auf die intensivere ambulante Betreuung und die Verwendung der Biologicals zurückzuführen sein dürfte [88]. Eine Studie, in der für den Referenzzeitraum 2006 bis 2007 die Daten von 24 gastroenterologischen Praxen in Deutschland untersucht wurden, ergab Kosten für die Betreuung eines Colitis-ulcerosa-Patienten von 2478 Euro pro Jahr an, von denen etwa drei Viertel auf Medikamentenkosten zurückzuführen waren und jeweils etwa 10% auf die ambulante bzw. stationäre Betreuung. Nicht überraschend stiegen die Kosten mit dem Schweregrad der Erkrankung. Dies könnte erklären, warum die Kosten an einem Universitätsklinikum (für die Versorgung von Patienten mit Morbus Crohn daher nur bedingt vergleichbar) bereits vor zehn Jahren um ein Vielfaches höher lagen und pro Monat etwa 1500 Euro erreichten [89]. Den gestiegenen Medikamentenkosten stehen die reduzierten Hospitalisierungs- und Operationsraten gegenüber [90], die in vielen Studien insbesondere zur Biological-Therapie als sekundärer Endpunkt erhoben wurden. Die meisten dieser Modellrechnungen beziehen sich jedoch auf den amerikanischen Raum, die Kosten in Europa scheinen niedriger [91]. Insgesamt ist jedoch auch hier von hohen und noch steigenden Kosten für die medikamentöse Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen auszugehen, die zum Teil durch die steigende Inzidenz und Prävalenz, zum Teil durch neue Verfahren und Medikamente erklärt sind. Hochrechnungen gehen für ganz Deutschland von Kosten von etwa ein bis zwei Milliarden Euro für die jährliche Versorgung von Patienten mit Colitis ulcerosa aus [64], für Morbus Crohn von rund drei Milliarden Euro [65]. Diese resultieren in einer besseren und häufig langjährig ambulant durchzuführenden Versorgung der Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.

Unterstützung bei Forschung/Schulungen/Vortragshonorare durch: MSD, Abbott, Falk, Ferring, Neovacs, Pentax, Boston-Scientific, Optiscan.

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Univ.-Prof. Dr. Martin Goetz, Innere Medizin 1, Universitätsklinikum Tübingen, 72076 Tübingen, I. Medizinische Klinik und Poliklinik der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz, E-Mail: martin.goetz@med.uni-tuebingen.de

Priv.-Doz. Dr. Arthur Hoffman, I. Medizinische Klinik und Poliklinik der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz