Neue Virustatika bei therapieresistentem Genotyp 1

Die derzeitige Standardtherapie der chronischen Hepatitis-C-Infektion besteht in einer Kombination aus pegyliertem Interferon alfa (Pegintron^®, Pegasys^®) und Ribavirin (Copegus^®, Rebetol^®). Bei 48-wöchiger Anwendung führt diese Behandlung jedoch nur bei etwa der Hälfte der Patienten, die mit dem HCV vom Genotyp 1 infiziert wurden, zu einer Ausheilung. Mit dem NS5A-Replikationskomplex-Inhibitor Daclatasvir (Abb. 1) und dem NS3-Proteaseinhibitor Asunaprevir (Abb. 2) befinden sich zwei Substanzen in der klinischen Entwicklung, die die Replikation von Hepatitis-C-Viren des Genotyps 1 hemmen.

In einer offenen, von Bristol Myers Squibb finanzierten Phase-IIa-Studie wurde an 21 Patienten mit therapieresistenter Infektion durch HCV-Genotyp 1, Subtyp 1a oder 1b geprüft, wie häufig es bei Kombinationstherapie mit Daclatasvir und Asunaprevir zu Virusfreiheit kommt [1]. Patienten der Gruppe A (n=11) erhielten Daclatasvir (einmal täglich 60 mg oral) sowie Asunaprevir (zweimal täglich 600 mg oral), Patienten der Gruppe B (n=10) zusätzlich pegyliertes Interferon alfa (einmal wöchentlich 180 µg subkutan) und Ribavirin (morgens 400 mg und abends 600 mg oral bei einem Körpergewicht <75 kg bzw. zweimal 600 mg bei einem Körpergewicht ≥75 kg) über jeweils 24 Wochen.

Primärer Endpunkt war das dauerhafte virologische Ansprechen (SVR, sustained virological response). Als SVR galt, wenn der Plasmaspiegel der HCV-RNS auch 12 Wochen nach Therapieende unterhalb der Nachweisgrenze (10 I.U./ml) lag. Sekundäre Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten, bei denen auch nach 4-, 12- und 24-wöchiger Behandlungsdauer sowie 24 Wochen nach Abschluss der Therapie keine HCV-RNS im Blut nachweisbar war. Bei den Sicherheitsendpunkten wurde die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen und Laborwertveränderungen erfasst.

Bei vier Patienten der Gruppe A (36%, zwei von neun mit HCV-Genotyp 1a und zwei von zwei mit Genotyp 1b) war die HCV-RNS 12 und 24 Wochen nach Beendigung der Therapie nicht mehr nachweisbar. Bei sechs Patienten (alle mit Genotyp 1a) kam es zu einem Durchbruch des Virus während der Therapie. In allen Fällen konnten hierbei Virusmutationen nachgewiesen werden, welche zu Resistenzen sowohl gegenüber Daclatasvir als auch gegenüber Asunaprevir geführt hatten. Bei einem Patienten war die Therapie gegen Ende der Behandlungsphase wirksam; es kam jedoch danach zu einem Rückfall.

Bei allen zehn Patienten der Gruppe B (neun mit HCV-Genotyp 1a und einer mit Genotyp 1b) war die HCV-RNS 12 Wochen nach Beendigung der Therapie nicht mehr nachweisbar. Auf neun Patienten traf dies auch 24 Wochen nach Beendigung der Behandlung zu.

Die häufigste unerwünschte Wirkung in beiden Gruppen war Durchfall. Bei sechs Patienten stieg die Alanintransaminaseaktivität vorübergehend.

Im begleitenden Editorial wird darauf hingewiesen, dass eine dauerhafte Virusfreiheit zwar ohne Interferon/Ribavirin erreicht werden kann, dass es aber häufiger zu Durchbruchinfektionen kommt [2]. In beiden Gruppen war bei allen Patienten mit Infektion durch HCV vom Subtyp 1b die HCV-RNS auch 24 Wochen nach Beendigung der Therapie nicht mehr nachweisbar. Zu einem ähnlichen Ergebnis kam eine japanische Studie [3]. Dies könnte ein Hinweis dafür sein, dass der Subtyp 1b besser auf eine Therapie mit Daclatasvir und Asunaprevir anspricht.

Die 24-wöchige Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon alfa, Ribavirin, Daclatasvir und Asunaprevir führte bei nahezu allen Patienten zu einer dauerhaften Virusfreiheit. Diese Ergebnisse geben Anlass zur Hoffnung, dass neue Virustatika die Heilungsrate erhöhen und prinzipiell auch ohne Interferon wirksam sein könnten.

1. Lok AS, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012;366:216–24.

2. Chung RT. A watershed moment in the treatment of hepatitis C. N Engl J Med 2012;366:273–5.

3. Chayama K, et al. Dual therapy with the NS5A inhibitor BMS-790052 and the NS3 protease inhibitor BMS-650032 in HCV genotype 1b-infected null responders. Hepatology 2012;55:742–8.