Apixaban zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern

Patienten mit Vorhofflimmern haben ein fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko. Kardio-embolische Schlaganfälle sind besonders schwere Schlaganfälle mit einer Sterblichkeit von 20%, etwa die Hälfte aller Patienten mit kardio-embolischen Schlaganfällen bleibt lebenslang behindert und ist auf fremde Hilfe angewiesen [1]. Die effektivste Schlaganfallprophylaxe war bisher eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon (z.B. Marcumar^®) oder dem international eingesetzten Warfarin (z.B. Coumadin^®). Eine Metaanalyse von Hart et al. zeigte eine 64%ige relative Risikoreduktion für Schlaganfälle für eine orale Antikoagulation mit Warfarin im Vergleich zu Plazebo [2].

Vitamin-K-Antagonisten haben allerdings eine Reihe von Nachteilen [3]. So sind sie nur dann wirksam, wenn die Gerinnungshemmung gemessen mit dem International Normalized Ratio (INR) zwischen 2,0 und 3,0 liegt. Liegt der INR-Wert unter 2,0, steigt das Risiko von ischämischen Insulten, bei INR-Werten über 4,5, steigt das Risiko von schwerwiegenden Blutungskomplikationen, insbesondere intrakraniellen Blutungen [4]. Die Notwendigkeit eines regelmäßigen Gerinnungsmonitorings, die Angst vor Blutungskomplikationen, die Interaktion mit Nahrungsmitteln und vielen anderen Medikamenten erklärt, warum nur etwa die Hälfte aller Vorhofflimmerpatienten, die die Indikation für eine orale Antikoagulation haben, mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden. Eine Studie von Gladstone et al. aus Kanada zeigte, dass Patienten mit vorausgegangener transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder ischämischem Insult und Vorhofflimmern bei einem Rezidivinfarkt nur unzureichend behandelt worden waren [5]: So hatten nur 18% der Patienten Warfarin im therapeutischen INR-Bereich, 39% nahmen Warfarin ein, hatten aber einen subtherapeutischen INR von unter 2,0, 25% wurden mit Thrombozytenfunktionshemmern behandelt, 3% mit der Kombination von ASS und Clopidogrel und 15% erhielten keinerlei antithrombotische Therapie.

Ein wesentlicher Risikofaktor für Schlaganfälle ist die Qualität der oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten. So zeigte eine Studie von Gallagher et al. an 37907 Patienten in Großbritannien, dass Patienten mit schlechter Einstellung der oralen Antikoagulation sogar ein höheres Schlaganfallrisiko hatten als Patienten, die unbehandelt waren [6]. Langzeituntersuchungen im schwedischen Schlaganfall-Register mit über 21000 Patienten zeigten, dass nach zwei Jahren die Hälfte aller Patienten mit Vorhofflimmern, die einen ischämischen Insult erlitten hatten und die initial auf Warfarin eingestellt worden waren, die orale Antikoagulation beendet hatten [7].

Weltweit werden fast 40% aller Patienten mit Vorhofflimmern mit ASS behandelt. Acetylsalicylsäure ist aber nur marginal wirksamer als Plazebo [2]. Die relative Risikoreduktion von Warfarin im Vergleich zu ASS beträgt 39% [2].

Dies erklärt, warum die medizinische Notwendigkeit für neue Antithrombotika besteht, die mindestens genauso gut, wenn nicht besser, wirksam sind als Vitamin-K-Antagonisten, aber ein besseres Sicherheitsprofil bezüglich schwerwiegender Blutungen haben und die leichter einzunehmen sind.

Apixaban hemmt hochspezifisch den Gerinnungsfaktor Xa. Es hat eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 50% [8]. Die t_max (Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration) liegt zwischen 3 und 4 Stunden. Etwa 87% der Substanz sind proteingebunden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 12 Stunden. Die Elimination erfolgt zu 27% über die Niere. Es gibt keine aktiven Metaboliten. Die Pharmakokinetik von Apixaban wird durch eine leichte oder mittelschwere Niereninsuffizienz nicht relevant beeinträchtigt. Faktoren, die für die Pharmakokinetik eine Rolle spielen, sind Alter über 65 Jahre oder ein Körpergewicht über 120 kg oder unter 50 kg. Relevante Medikamenteninteraktionen ergeben sich unter anderem für starke Induktoren (z.B. Rifampicin) und Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) von Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4).

Ergebnisse aus einer Phase-II-Studie und pharmakokinetische Modellberechnungen legten nahe, dass Apixaban ein bestmögliches Verhältnis zwischen Wirksamkeit und Sicherheit bietet, wenn es zweimal täglich eingenommen wird [9]. Für die Indikation Schlaganfallprävention bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern wurde eine Dosis von 5 mg zweimal täglich ausgewählt. Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde für die klinischen Studien empfohlen, bei Vorliegen von zwei der drei Risikofaktoren Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg und Serumcreatinin ≥1,5 mg/dl eine Dosis von zweimal 2,5 mg Apixaban zu verwenden [10]. Unabhängig von diesen Kriterien erfolgte eine Reduktion der Standarddosis von zweimal 5 mg auf zweimal 2,5 mg bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance zwischen 15 und 29 ml/min. Diese Empfehlungen haben auch Eingang in die Fachinformation gefunden. Die Dosisreduktion betraf jedoch nur knapp 5% der in die Studie eingeschlossenen Patienten.

Die ARISTOTLE-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte multinationale Studie, die Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem vaskulären Risikofaktor einschloss [11]. Für die Studie wurden 18201 Patienten in 1034 Studienzentren in 39 Ländern randomisiert. Die Patienten mussten mindestens 18 Jahre alt sein und einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren aufweisen: Vorhergegangener ischämischer Insult oder systemische Embolie, Alter ≥75 Jahre, arterielle Hypertonie, die einer Behandlung bedarf, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40%. Die Patienten erhielten entweder zweimal täglich 5 mg Apixaban oder Warfarin mit einem INR-Zielbereich von 2,0 bis 3,0. Lediglich 4,7% der Patienten erhielten wegen Alter, geringem Gewicht oder/oder eingeschränkter Nierenfunktion die reduzierte Dosis von zweimal 2,5 mg [12]. Der primäre Endpunkt der Studie war Schlaganfall oder systemische Embolie, wobei sowohl ischämische Insulte wie auch intrazerebrale Blutung als Schlaganfall gerechnet wurden. Der wesentliche Sicherheitsendpunkt war die Häufigkeit schwerwiegender Blutungskomplikationen und der wichtigste sekundäre Effektivitätsendpunkt die Gesamtmortalität. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem Nichtunterlegenheitsprinzip, basierend auf Behandlungsabsicht (ITT [Intention to treat]). Wenn Nichtinferiorität statistisch nachgewiesen war, konnte Apixaban im Vergleich zu Warfarin auf Überlegenheit geprüft werden.

Die mittlere Behandlungszeit in der Studie betrug 1,8 Jahre, die mediane Zeit im therapeutischen Bereich (TTR [Time in therapeutic range]) bei den mit Warfarin behandelten Patienten 66% [11]. Die Patienten waren im Mittel 70 Jahre alt und 35% waren Frauen. Jeweils ein Drittel der Patienten verteilten sich auf die CHADS₂-Scores von ≤1, 2 und ≥3 (Kasten). Ein Drittel der Patienten war über 75 Jahre alt und 20% hatten bereits zuvor einen Schlaganfall, eine TIA oder eine systemische Embolie erlitten. 25% der Patienten hatten einen Diabetes mellitus und 87% eine arterielle Hypertonie.

Der primäre Endpunkt Schlaganfall/systemische Embolie trat mit einer Häufigkeit von 1,27% pro Jahr unter der Therapie mit Apixaban auf, verglichen mit 1,60% pro Jahr unter Warfarin-Gabe (Tab. 1). Dies entspricht einer signifikanten 21%igen relativen Risikoreduktion (Hazard-Ratio [HR] 0,79; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,66–0,95) (Abb. 1). Bezüglich ischämischer Insulte allein ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Apixaban und Warfarin. Die Rate an zerebralen Blutungen war mit 0,24% pro Jahr signifikant geringer für Apixaban als mit 0,47% bei Warfarin (HR 0,42; 95%-KI 0,30–0,58). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 49%. Myokardinfarkte traten in beiden Behandlungsgruppen ähnlich häufig auf. Die Mortalität betrug 3,52% pro Jahr für Apixaban und 3,94% pro Jahr für Warfarin. Dieser Unterschied war statistisch signifikant und entsprach einer 11%igen relativen Risikoreduktion zugunsten von Apixaban (HR 0,89; 95%-KI 0,80–0,99).

Prädefinierte Subgruppenanalysen zeigten eine Reduktion des primären Wirksamkeitsendpunkts durch Apixaban im Vergleich mit Warfarin [11]. Dies gilt unter anderem für folgende Patientengruppen:

• Patienten mit/ohne Vorerfahrung mit Vitamin-K-Antagonisten-Therapie
• Alter 65 bis 74 und ≥75 Jahre
• Männliches oder weibliches Geschlecht
• Gewicht ≤ oder >60 kg
• Mit/ohne vorbestehende TIA oder Schlaganfall
• Diabetes mellitus (ja oder nein)
• Herzinsuffizienz (ja oder nein)
• CHADS₂-Score 1, 2 oder ≥3
• Nierenfunktion
• Gleichzeitige Einnahme von ASS (ja oder nein)
• Apixaban-Dosis 2-mal 5 mg bzw. 2-mal 2,5 mg

Schwerwiegende Blutungskomplikationen wurden mit einer relativen Risikoreduktion von 31% signifikant weniger häufig unter Apixaban-Therapie als unter Warfarin-Behandlung beobachtet (2,13%/Jahr in der Apixaban-Gruppe und 3,09%/Jahr in der Warfarin-Gruppe; HR 0,69; 95%-KI 0,60–0,80) [11].

Bei den Blutungskomplikationen ergab sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bezüglich gastrointestinaler Blutungen. Intrakranielle Blutungen waren aber um 58% zugunsten von Apixaban reduziert (0,33%/Jahr vs. 0,80%/Jahr) [11]. Eine signifikante Reduktion von schwerwiegenden Blutungskomplikationen zugunsten von Apixaban ergab sich unabhängig davon, wie diese definiert waren. Die Überlegenheit von Apixaban bezüglich schwerwiegender Blutungskomplikationen galt auch für fast alle untersuchten Subgruppen (siehe oben). Signifikant geringere Blutungsraten für Apixaban fanden sich bei Patienten ohne Diabetes mellitus und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion [13].

Während der Studie war die Rate an Therapieabbrüchen signifikant geringer in der Apixaban-Gruppe verglichen mit der Warfarin-Gruppe (25,3% vs. 27,5%; p=0,001). Dies spricht für die gute Verträglichkeit des neuen Antikoagulans. Der Anteil der Patienten, die über Nebenwirkungen klagten, war in beiden Studienarmen vergleichbar. Wichtig ist, dass es keine Hinweise auf Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, induziert durch Apixaban, gab.

Zusammengefasst führte Apixaban in der ARISTOTLE-Studie zu einer relativen 11%igen signifikanten Reduktion der Mortalität (mit 603 versus 669 Fällen), zu einer 21%igen Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien (mit 212 versus 265 Patienten) und zu einer 31%igen Reduktion schwerwiegender Blutungskomplikationen (mit 327 versus 462 Patienten). Berechnet man die Ereignisse bei 1000 Patienten mit Vorhofflimmern, die über 1,8 Jahre mit Apixaban anstelle von Warfarin behandelt werden, führt dies zu einer Reduktion um sechs schwere Schlaganfälle, acht Todesfälle und 15 schwerwiegenden Blutungskomplikationen [11].

Die Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) ist ein wichtiger Parameter bei der Antikoagulation von Patienten mit Vitamin-K-Antagonisten. Im Rahmen der ARISTOTLE-Studie wurden die Patienten gemäß der mittleren TTR der Zentren, in denen sie rekrutiert wurden, in vier Quartile eingeteilt und zwar <58%, 58 bis 65,7%, >65,7 bis 72,2% und >72,2%. Für alle TTR-Bereiche ergab sich eine Überlegenheit von Apixaban im Vergleich mit Warfarin. Schwerwiegende Blutungskomplikationen waren bei Patienten aus Zentren mit schlechter TTR unter Apixaban-Gabe signifikant seltener als unter Warfarin-Behandlung [24].

Die Überlegenheit von Apixaban gegenüber Warfarin war unabhängig vom Schlaganfallrisiko, gemessen mit dem CHADS₂-Score. Dies galt auch für die Reduktion von schwerwiegenden Blutungskomplikationen. Für schwere Blutungen waren die Ergebnisse signifikant für die TTR-Quartile 1, 2 und 4; für Quartil 3 betrug das 95%-KI 0,71–1,21 [14].

Apixaban war Warfarin überlegen, unabhängig von der Art des Vorhofflimmerns (permanentes, persistierendes oder paroxysmales Vorhofflimmern). Die Wirksamkeit war auch unabhängig davon, ob Patienten bereits mit Vitamin-K-Antagonisten vorbehandelt waren. Auch bezüglich des Geschlechts ergab sich kein Unterschied. Eine Analyse nach Altersgruppen ergab zwar für unter 65-Jährige in der Apixaban-Gruppe ein nominal erhöhtes Risiko (HR 1,22; nicht signifikant) für den primären Endpunkt. Eine weitere präspezifizierte Analyse beider Studien ARISTOTLE und AVERROES ergab allerdings, dass die Überlegenheit von Apixaban sowohl in Bezug auf die Wirksamkeit als auch auf Blutungskomplikationen unabhängig von der Altersgruppe (<65 Jahre, 65–74 Jahre, ≥75 Jahre) war.

Bei Patienten, die mit der niedrigen Dosis von Apixaban behandelt wurden, ergaben sich vergleichbare Studienergebnisse zu den Patienten, die mit der höheren Dosis behandelt wurden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hatten ein deutlich erhöhtes Risiko von Schlaganfall, systemischen Embolien und Tod und ebenfalls ein erhöhtes Risiko schwerwiegender Blutungskomplikationen. Interessanterweise war der Nutzen von Apixaban gegenüber Warfarin umso größer, je schlechter die Nierenfunktion war. Dies galt auch für die Reduktion schwerwiegender Blutungskomplikationen [13].

Bis zur Hälfte aller Patienten mit Vorhofflimmern werden in Deutschland statt mit oralen Antikoagulanzien mit ASS behandelt [15]. Hauptgrund dafür ist, dass viele Patienten sich weigern, Vitamin-K-Antagonisten einzunehmen, da sie Angst vor Blutungskomplikationen haben oder sich nicht regelmäßig Gerinnungskontrollen unterziehen wollen. Ein zweiter häufiger Grund ist die Angst des behandelnden Arztes vor Blutungskomplikationen, insbesondere vor intrazerebralen Blutungen. Vor diesem Hintergrund wurde die AVERROES-Studie initiiert, in die Patienten im Alter von mindestens 50 Jahren mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem Risikofaktor für Schlaganfälle randomisiert wurden [10]. Die Studie umfasste 5599 Patienten, die entweder mit Apixaban zweimal 5 mg täglich oder mit ASS in einer Tagesdosis zwischen 81 und 324 mg behandelt wurden. Patienten mit zwei Risikofaktoren wie Alter ≥80, Gewicht ≤60 kg und/oder Serumcreatinin ≥1,5 mg/dl erhielten die niedrige Dosis von Apixaban von zweimal 2,5 mg. Der primäre Endpunkt der Studie waren Schlaganfall und systemische Embolien und der primäre Sicherheitsendpunkt schwerwiegende Blutungskomplikationen.

In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die entweder keine Vitamin-K-Antagonisten einnehmen wollten oder bei denen der behandelnde Arzt der Meinung war, dass sie für einen Vitamin-K-Antagonisten ungeeignet sind. Die Hauptgründe für eine Nichtbehandlung mit Vitamin-K-Antagonisten waren in abnehmender Reihenfolge (Mehrfachnennungen möglich):

• Gerinnungskontrollen würden nicht regelmäßig durchgeführt
• Patient möchte keinen Vitamin K-Antagonisten einnehmen
• Ein CHADS₂-Score von 1, weshalb der behandelnde Hausarzt die Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten nicht empfiehlt
• INR-Werte können wahrscheinlich nicht im therapeutischen Bereich gehalten werden
• Zweifel an der Adhärenz bezüglich Vitamin-K-Antagonisten

Das mittlere Alter der Patienten betrug 70 Jahre und 60% der Patienten waren Männer. 36% hatten einen CHADS₂-Score von ≤1, 37% einen CHADS₂-Score von 2 und die übrigen Patienten einen Score von ≥3. 13% der Patienten hatten zuvor bereits eine TIA oder einen Schlaganfall erlitten. 15% der Patienten hatten Vorerfahrungen mit Vitamin-K-Antagonisten und bei 75% lag eine Vorbehandlung mit ASS vor.

Die Studie wurde nach einer mittleren Behandlungszeit von 1,1 Jahren vom Sicherheitskomitee abgebrochen, da eine eindeutige Überlegenheit von Apixaban über ASS bestand [16]. Zu diesem Zeitpunkt waren in den jeweiligen Studienarmen 94% der Patienten mit Apixaban zweimal 5 mg behandelt worden bzw. 91% hatten eine ASS-Dosis von unter 162 mg pro Tag erhalten.

Die Häufigkeit von Schlaganfall oder systemischer Embolie betrug 1,6% pro Jahr für Apixaban und 3,7% pro Jahr für ASS. Dies entspricht einer signifikanten relativen Risikoreduktion von 55% (HR 0,45; 95%-KI 0,32–0,62) (Abb. 2). Es ergaben sich auch signifikante Unterschiede für die sekundären Endpunkte Schlaganfall und systemische Embolie. Die Gesamtmortalität wurde mit einer relativen Risikoreduktion von 21% nicht signifikant gesenkt. Für Myokardinfarkte ergab sich kein Unterschied.

Betrachtete man den Endpunkt Schlaganfall getrennt, ergab sich eine signifikante Reduktion ischämischer Insulte sowie schwerwiegender oder tödlicher Schlaganfälle zugunsten von Apixaban. Zerebrale Blutungen waren gleich häufig.

Bezüglich schwerwiegender Blutungskomplikationen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Die Rate betrug 1,4% pro Jahr für Apixaban und 1,2% pro Jahr für ASS entsprechend einem Hazard-Ratio von 1,13 (95%-KI 0,74–1,75). Bezüglich Nebenwirkungen ergaben sich keine Unterschiede. Unter Apixaban kam es nicht zu einem Anstieg der Leberwerte im Vergleich mit Warfarin.

Bezogen auf 1000 Patienten mit Vorhofflimmern, die ein Jahr behandelt werden, kommt es somit unter Apixaban-Therapie verglichen mit ASS zu 21 weniger Schlaganfällen oder systemischen Embolien, zu 9 weniger Todesfällen, zu 33 weniger Krankenhausaufnahmen aus kardiovaskulären Gründen und zu zwei zusätzlichen schweren Blutungen.

Die Subgruppenanalyse der Patienten in AVERROES, die bereits zuvor eine TIA oder einen Schlaganfall erlitten hatten, ergab mit einer relativen Risikoreduktion von 71% und einer Number needed to treat (NNT) von 16 sogar ein besseres Ergebnis als bei Patienten in der Primärprävention mit einer Risikoreduktion von 49% und einer NNT von 74 [17]. In beiden Gruppen war das Risiko schwerwiegender Blutungen nicht signifikant erhöht.

Zusammengefasst reduziert Apixaban bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und vorausgegangener TIA oder ischämischem Insult im Vergleich zu ASS die Häufigkeit von Schlaganfall und systemischen Embolien um 55%, Schlaganfälle um 54% und ischämische Insulte um 63%, ohne das Risiko für schwerwiegende Blutungen signifikant zu erhöhen.

Dieses Ergebnis wird zu einem Paradigmenwechsel in der Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern führen. Angesichts dieser Ergebnisse besteht jetzt keine wissenschaftliche Rechtfertigung mehr, ASS in dieser Indikation einzusetzen. Apixaban hat eine deutlich erhöhte Wirksamkeit bei identischem Blutungsrisiko. Dieser Tatsache werden die neuesten Behandlungsleitlinien der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft [18], der Japanischen Kardiologischen Gesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie gerecht.

Apixaban ist zugelassen zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren wie:

• Vorausgegangenem Schlaganfall oder TIA
• Alter ≥75 Jahre
• Arterielle Hypertonie
• Diabetes mellitus
• Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥II).

Kontraindikationen sind:

• Überempfindlichkeit gegen Apixaban
• Klinisch signifikante aktive Blutung
• Erkrankungen der Leber mit daraus resultierenden Gerinnungsstörungen und klinisch relevantem Blutungsrisiko
• Krankheiten, die mit einem signifikant erhöhten Risiko schwerwiegender Blutungskomplikationen einhergehen
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien (mit Ausnahme des Zeitpunkts der Therapieumstellung von Vitamin-K-Antagonisten oder niedermolekularem Heparin)

Die empfohlene Dosis von Apixaban ist 5 mg zweimal täglich, mit Flüssigkeit eingenommen. Bei Patienten, die mindestens zwei der drei folgenden Kriterien erfüllen, nämlich Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg und Serumcreatinin ≥1,5 mg/dl, sollte die Apixaban-Dosis auf zweimal 2,5 mg reduziert werden. Eine Dosisreduktion ist ebenfalls erforderlich bei einer Creatinin-Clearance zwischen 15 und 29 ml/min. Die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) empfehlen aber, neue Antikoagulanzien generell nicht bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 30 ml/min einzusetzen [18].

Die Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten auf Apixaban ist einfach. Vitamin-K-Antagonisten werden abgesetzt und sobald der INR-Wert unter 2,0 fällt, wird mit Apixaban begonnen. Bei Patienten, die dialysiert werden, und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz darf Apixaban nicht gegeben werden. Bei Patienten mit starken Hemmern von Cyp3A4 und P-gp (P-Glykoprotein) wie Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren sollte Apixaban nicht gegeben werden. Vorsicht ist angezeigt bei der Kombination mit Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und nichtsteroidalen Antirheumatika sowie Johanniskraut.

Die Kombination von Apixaban mit Thrombozytenfunktionshemmern erhöht das Blutungsrisiko. Daher sollte eine Dreifachtherapie von Apixaban mit ASS und einem weiteren Thrombozytenfunktionshemmer – wenn möglich – vermieden werden. Die Fachinformation vermerkt, dass bei Patienten mit Vorhofflimmern und Erkrankungen, für die eine einfache oder duale Plättchenhemmung angezeigt ist, vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen muss. Derzeit gibt es noch kein Antidot gegen Apixaban, daher werden Blutungskomplikationen genauso behandelt wie bei Blutungen unter Vitamin-K-Antagonisten (Gabe von Prothrombinkomplex-Konzentrat oder Fresh frozen Plasma). Wenn die Einnahme von Apixaban nur kurze Zeit zurückliegt, kann Aktivkohle appliziert werden.

Ein routinemäßiges Gerinnungs-Monitoring ist während der Apixaban-Therapie nicht notwendig. In Fällen von ungeplanten Operationen und unbekannter letzter Einnahme von Apixaban oder bei Verdacht auf Überdosierung kann die Anti-Xa-Aktivität mit dem Rotachrom-Assay bestimmt werden. Bei elektiven chirurgischen Eingriffen sollte bei Eingriffen mit geringem Blutungsrisiko Apixaban mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff und bei Eingriff mit höherem Blutungsrisiko mindestens 48 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden.

Vergleiche der neuen oralen Antikoagulanzien sind nur eingeschränkt möglich, da es keine direkten Vergleichsstudien gibt. Alle Aussagen, die im Folgenden gemacht werden, beziehen sich auf den Vergleich mit Warfarin.

Dabigatran, ein selektiver Thrombin-Inhibitor, wurde in der RE-LY-Studie in zwei Dosierungen (zweimal 110 mg und zweimal 150 mg) gegen Warfarin untersucht. Die Patientenpopulation in der RE-LY-Studie war mit der ARISTOTLE-Studie für Apixaban vergleichbar. Dabigatran in einer Dosis von zweimal 150 mg täglich hat im Vergleich zu Apixaban eine etwas bessere Wirksamkeit bezüglich des Endpunkts Schlaganfall und systemischer Embolie [19]. Dabigatran ist in der hohen Dosis auch das einzige neue orale Antikoagulans, das die Zahl von ischämischen Insulten im Vergleich zu Warfarin signifikant reduziert. Apixaban hat demgegenüber eine niedrigere Rate an schwerwiegenden Blutungskomplikationen. Die niedrigere Dosis von Dabigatran (zweimal 110 mg) ist im indirekten Vergleich etwas weniger wirksam als Apixaban, hat aber eine vergleichbare Sicherheit (Reduktion im Vergleich mit Warfarin) in Bezug auf schwerwiegende Blutungskomplikationen. Bei Apixaban ist eine mäßige Verschlechterung der Nierenfunktion ein geringeres Problem als bei Dabigatran, da es deutlich weniger über die Niere ausgeschieden wird.

Die untersuchte Patientenpopulation in der ROCKET-AF-Studie, in der Rivaroxaban mit Warfarin verglichen wurde, unterscheidet sich deutlich von der Studienpopulation von ARISTOTLE und RE-LY [20]. In der ROCKET-AF-Studie hatten die Patienten ein deutlich höheres Schlaganfallrisiko, fast die Hälfte der Patienten hatte bereits eine TIA oder einen Schlaganfall erlitten. Mit diesen Einschränkungen besteht ein Trend zu einer etwas besseren Wirksamkeit und einer geringeren Rate an schwerwiegenden Blutungen zugunsten von Apixaban verglichen mit Rivaroxaban.

Für alle Vergleiche gilt, dass sich die 95%-Konfidenzintervalle für die einzelnen Endpunkte in den drei Studien für Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban überlappen und daher keine signifikanten Unterschiede bestehen [21, 22]. Gemeinsames Kriterium aller neuen Antikoagulanzien ist die Überlegenheit gegenüber Warfarin für die Reduktion von Schlaganfall und systemischer Embolie und eine hochsignifikante Reduktion intrakranieller Blutungen.

Rivaroxaban wird einmal täglich eingenommen, Apixaban und Dabigatran zweimal täglich.

Apixaban ist für Patienten mit Vorhofflimmern eine wertvolle Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten, da es nicht nur die Schlaganfallhäufigkeit und die Sterblichkeit, sondern vor allem auch schwerwiegende Blutungskomplikationen reduziert. Apixaban ist eindeutig wirksamer als ASS bei vergleichbarem Risiko schwerwiegender Blutungskomplikationen. Daher gibt es streng genommen keine Rechtfertigung mehr, ASS zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern einzusetzen. In absehbarer Zeit ist auch damit zu rechnen, dass ein Antidot zur Verfügung steht.

Für eine Reihe von klinischen Konstellationen gibt es keine oder unzureichende Daten aus den großen randomisierten Studien. So wurden alle Patienten aus den Studien ausgeschlossen, die innerhalb der letzten zehn Tage eine TIA oder einen Schlaganfall erlitten hatten. In Analogie zum Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten wird empfohlen, bei TIA die Antikoagulation am nächsten Tag zu beginnen. Bei leichten Schlaganfällen kann nach 3 bis 5 Tagen und bei mittelschweren Schlaganfällen nach 6 bis 10 Tagen begonnen werden. Die Antikoagulation mit Apixaban stellt eine Kontraindikation für eine systemische Thrombolyse bei Auftreten eines akuten ischämischen Insults dar. Bezüglich des Managements schwerer Blutungen wird auf ein im Deutschen Ärzteblatt veröffentlichtes Positionspapier von verschiedenen Fachgesellschaften verwiesen [23].

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen hat am 27. März 2013 seine Stellungnahme zu Apixaban abgegeben. In der Summe kommt das IQWiG zu dem Schluss, dass Apixaban im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten im Alter ≥65 Jahre einen beträchtlichen Zusatznutzen hat. Dasselbe gilt, wenn Apixaban mit Acetylsalicylsäure verglichen wird.

Prof. Dr. H.-C. Diener hat Honorare für Teilnahme an klinischen Studien, Mitarbeit in Advisory Boards und Vorträge erhalten von: Abbott, Allergan, AstraZeneca, Bayer Vital, BMS, Boehringer Ingelheim, CoAxia, Corimmun, Covidien, Daiichi-Sankyo, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, MSD, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Servier, Solvay, Thrombogenics, Wyeth und Yamanouchi. Forschungsprojekte der Universitätsklinik für Neurologie in Essen wurden unterstützt von: Astra/Zeneca, GSK, Boehringer Ingelheim, Novartis, Janssen-Cilag und Sanofi-Aventis. Die Universitätsklinik für Neurologie hat Forschungsmittel von den folgenden Institutionen erhalten: DFG, BMBF, EU, Bertelsmann Stiftung und Heinz-Nixdorf Stiftung. HCD besitzt keine Aktien oder Anteile von Pharmafirmen. Er ist Herausgeber der Therapieleitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.

Prof. Dr. S. Hohnloser hat als wissenschaftlicher Berater für Sanofi Aventis, Cardiome, BMS, Boehringer Ingelheim, Johnson & Johnson und Pfizer fungiert und hierfür Honorare erhalten. Er hat Zuwendungen für wissenschaftliche Studien (Research Grants) von Sanofi-Aventis und St. Jude Medical sowie Vortragshonorare von Sanofi-Aventis, St. Jude Medical, Pfizer, BMS, Bayer, Medtronic und Boehringer Ingelheim erhalten. SH ist Koautor der Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung des Vorhofflimmerns.

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Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Essen, Hufelandstraße 55, 45147 Essen, E-Mail: hans.diener@uk-essen.de

Prof. Dr. Stefan H. Hohnloser, Med. Klinik III, Kardiologie, Abt. klinische Elektrophysiologie, Johann-Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main, E-Mail: hohnloser@em.uni-frankfurt.de