EditorialProf. Dr. Rudolf Mies, Köln Generalsekretär der Walter Siegenthaler Gesellschaft

Individualisierte Therapiestrategien

Neue Arzneimittel in der DiskussionIngo Stock, Bonn

Avibactam, ein neuer Beta-Lactamase-Inhibitor bei Erkrankungen durch multiresistente gramnegative B…

Avibactam, ein neuer Beta-Lactamase-Inhibitor aus der Gruppe der Diazabicyclooctane, hemmt im Gegensatz zu bislang zugelassenen Beta-Lactamase-Hemmern nahezu alle Klasse-C(AmpC)- und Klasse-A-Beta-Lactamasen. Aufgrund dieses einzigartigen Inhibierungsprofils und einer guten Verträglichkeit soll Avibactam demnächst in Kombination mit den Breitspektrum-Cephalosporinen Ceftazidim und Ceftarolin bei schweren Erkrankungen durch multiresistente Enterobacteriaceae-Stämme und andere gramnegative Bakterien eingesetzt werden. Ceftazidim/Avibactam zeigt eine gute In-vitro-Aktivität gegen die meisten multiresistenten Enterobacteriaceae: Neben Stämmen mit induzierbaren oder dereprimierten AmpC-Beta-Lactamasen werden auch solche Erreger erfasst, die Klasse-A-Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum oder Serin-Carbapenemasen der Klasse A (z.B. KPC-Enzyme) und Klasse D (z.B. OXA-48) bilden. Das gramnegative Wirkungsspektrum von Ceftarolin/Avibactam ähnelt dem von Ceftazidim/Avibactam, die Wirksamkeit gegen P. aeruginosa ist jedoch deutlich schwächer. Beide Kombinationen zeigen keine Aktivität gegen Metallo-Beta-Lactamasen-bildende Erreger. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftazidim/Avibactam wird derzeit in mehreren Phase-III-Studien bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen und schweren abdominellen Erkrankungen durch gramnegative Erreger mit und ohne Multiresistenz untersucht. In Phase-II-Studien wurde unter einer Ceftazidim/Avibactam-Therapie eine ähnlich gute Wirksamkeit und Verträglichkeit wie mit etablierten Behandlungsregimen erzielt. Phase-II-Studien zur Wirksamkeit von Ceftarolin/Avibactam bei schweren Erkrankungen durch multiresistente Enterobacteriaceae haben ebenfalls begonnen.
Arzneimitteltherapie 2013;31:109–15.

FlaggeEnglish abstract

Avibactam, a new beta-lactamase inhibitor against diseases caused by multi-drug resistant Gram-negative pathogens

Avibactam is a new beta-lactamase inhibitor in late stage of clinical development. In contrast to the currently approved beta-lactamase inhibitors sulbactam, clavulanic acid and tazobactam, it inhibits virtually all class C (AmpC) and class A beta-lactamases. Because of its unique inhibition profile, its good tolerability and favorable pharmacokinetic properties, avibactam in combination with appropriate antibiotic partners (e.g., ceftazidime and ceftaroline) is intended to be applied for the treatment of severe diseases caused by multi-drug resistant Gram-negative bacteria. Ceftazidime/avibactam shows good in vitro activity against most multi-drug resistant Enterobacteriaceae. It is active against strains producing inducible or derepressed AmpC beta-lactamases, (class A) extended spectrum beta-lactamases and serine carbapenemases such as the class A KPC enzymes and the class D enzyme OXA-48. Ceftazidime/avibactam shows also a good in vitro activity against Pseudomonas aeruginosa, including those strains that over-express the species-specific AmpC enzyme. The spectrum of activity of ceftaroline/avibactam against Enterobacteriaceae is similar to that of ceftazidime/avibactam; the activity against P. aeruginosa is weaker. Actually, the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam is evaluated in several phase III trials with patients suffering from complicated urinary tract infections, severe abdominal disorders and other serious diseases caused by Gram-negative organisms with and without multi-drug resistance. In phase II studies, antibacterial therapy with ceftazidime/avibactam has been shown to be similarly active and secure as established treatment regimens. Phase II trials evaluating the efficacy and tolerability of ceftaroline/avibactam in comparison with established antibacterial agents for the therapy of severe diseases caused by multi-drug resistant Enterobacteriaceae are also underway.

Key words: Avibactam, beta-lactamase inhibitor, ceftazidime, ceftaroline, Gram-negative bacteria, Enterobacteriaceae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, multi-drug resistance, AmpC beta-lactamases, class A beta-lactamases, extended spectrum beta-lactamases, carbapenemases, serine beta-lactamases, metallo-beta-lactamases, clinical trial

ÜbersichtClemens Unger, Freiburg

Die medikamentöse Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) gehört zu den chronischen lymphoproliferativen Erkrankungen. Sie ist durch eine progressive Anreicherung von funktionsgestörten Lymphozyten mit monoklonalem Ursprung charakterisiert. Für die Behandlung der symptomatischen oder fortgeschrittenen CLL gibt es kein Standard-Therapieregime. Die meisten Regime wurden nicht direkt miteinander verglichen oder werden noch in klinischen Studien untersucht. Die Gesamtüberlebensraten sind mit den verschiedenen Regimen ähnlich, Unterschiede bestehen jedoch in den Ansprechraten, in der Zeit bis zur Progression und in den Nebenwirkungen. Entsprechend den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) empfehlen wir für die Frontline-Therapie bei den meisten Patienten ein Regime mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) oder mit Bendamustin plus Rituximab (BR). Zur Hochrisikogruppe gehören Patienten mit del(17p)- oder TP53-Mutationen, sie sind Kandidaten für eine Therapie mit Alemtuzumab und/oder eine allogene Stammzelltransplantation.
Arzneimitteltherapie 2013;31:116–20.

FlaggeEnglish abstract

Therapy of chronic lymphocytic leukemia

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is one of the chronic lymphoproliferative disorders and is characterized by a progressive accumulation of functionally incompetent lymphocytes, which are monoclonal in origin. There is no agreed standard front-line treatment regimen for symptomatic or advanced CLL. Most regimens are not directly compared or are still studied in clinical trials. While overall survival rates with the different available regimens are similar, they differ in complete remissions, time to progression and associated toxicities. According to the DGHO-guidelines we suggest for most patients the use of FCR (fludarabine, cyclophoshamide, rituximab) or BR (bendamustine, rituximab) as front-line therapy. Patients with del(17p) or TP53 mutation are at high risk and possible candidates for alemtuzumab and/or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

Key words: Chronic lymphocytic leukemia, alemtuzumab, bendamustin, cyclophosphamide, fludarabin, rituximab, stem cell transplantation

ÜbersichtHans-Christoph Diener, Essen, und Stefan H. Hohnloser, Frankfurt a. M.

Apixaban zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit …

Patienten mit Vorhofflimmern haben ein erhöhtes Schlaganfallrisiko. Dieses kann durch orale Antikoagulanzien wie Warfarin oder Phenprocoumon um zwei Drittel gesenkt werden. Inzwischen stehen für diese Indikation auch drei sogenannte neue orale Antikoagulanzien zur Verfügung; hier ist Apixaban der jüngste Vertreter neben Dabigatranetexilat und Rivaroxaban. Apixaban ist ein spezifischer Faktor-Xa-Inhibitor mit einer guten Bioverfügbarkeit und multiplen Exkretionswegen. In einer Dosierung von zweimal 5 mg/Tag wurde es in der ARISTOTLE-Studie bei über 18000 Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und Schlaganfallrisikofaktoren mit Warfarin verglichen. Für den Endpunkt Schlaganfall und systemische Embolie kam es zu einer relativen Risikoreduktion von 21%, für schwere Blutungen von 31% und für die Gesamtmortalität von 11% zugunsten von Apixaban. In der AVERROES-Studie wurde Apixaban mit Acetylsalicylsäure (ASS) verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten, die nicht mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden wollten oder bei denen der behandelnde Arzt den Einsatz dieser Substanzen für zu gefährlich hielt. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen angesichts einer 55%igen relativen Risikoreduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien zugunsten von Apixaban. Das Blutungsrisiko war zwischen Wirkstoffen nicht signifikant unterschiedlich. Mit Apixaban steht somit eine wirksame und sichere Therapiealternative zu Warfarin und ASS zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern zur Verfügung. Im indirekten Vergleich mit den anderen neuen Antikoagulanzien zeigen sich keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede.
Arzneimitteltherapie 2013;31:123–9.

FlaggeEnglish abstract

Apixaban for prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation

There is an increased stroke risk in patients with atrial fibrillation which can be reduced by approximately 65% by oral anticoagulation utilizing vitamin K antagonists. Meanwhile, three so-called new oral anticoagulants are available, i.e., apixaban, dabigatran etexilate, and rivaroxaban. Apixaban is a new oral anticoagulant which specifically inhibits factor Xa activity. The compound has a good bioavailability and is excreted by multiple pathways. In the ARISTOTLE trial, more than 18,000 patients with non-valvular atrial fibrillation were randomly treated with either apixaban (2×5 mg/day) or warfarin (target INR 2.0–3.0). The primary endpoint, stroke or systemic embolism, was reduced by 21% in the apixaban group relative to the warfarin group. Major bleeding (primary safety endpoint) was reduced by 31%, and total mortality by 11% in apixaban treated patients. In the AVERROES trial, apixaban was compared to aspirin in patients with atrial fibrillation who were unwilling to take warfarin or who were contraindicated for this therapy. The trial was stopped prematurely due to a highly significant 55% relative reduction in stroke in the apixaban group. There was no significant difference between the two treatment arms with respect to major bleedings. Apixaban therefore represents an effective and safe alternative to vitamin K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation. Indirect comparisons with the other new anticoagulants reveal no significant differences in overall efficacy.

Key words: Apixaban, atrial fibrillation, stroke prevention

Referiert & kommentiert: Aus Forschung und EntwicklungDr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg

Neues Basal-Insulin

Bessere Stoffwechseleinstellung und weniger Hypoglykämien

LY2605541 ist ein neues langwirksames Basal-Insulin, das sich zurzeit in der klinischen Entwicklung befindet. In einer offenen, randomisierten Phase-II-Studie wurde das Insulin-Analogon mit Insulin glargin bei Typ-2-Diabetikern verglichen. Die Ergebnisse wurden im Rahmen eines von den Firmen Boehringer Ingelheim und Lilly veranstalteten Pressegesprächs vorgestellt und diskutiert. Die Veranstaltung fand im Rahmen der 48. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Berlin statt.

Referiert & kommentiert: Aus Forschung und EntwicklungDr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Multiple Sklerose

Daclizumab: erste Daten der SELECTION-Studie

Der CD25-Antikörper Daclizumab wird derzeit bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) klinisch geprüft. Erste Daten der Erweiterungsstudie SELECTION belegen, dass die Wirksamkeit von Daclizumab bei Patienten mit schubförmiger MS (RRMS) bis zu zwei Jahre anhält und keine neuen Sicherheitssignale auftreten.

Referiert & kommentiert: TherapiehinweiseProf. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Schmerztherapie

Pregabalin lindert neuropathische Schmerzen bei spinalem Querschnitts-Syndrom

In einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie zeigte Pregabalin in einer durchschnittlichen Tagesdosis von 400 mg Wirksamkeit bei der Behandlung von chronisch neuropathischen Schmerzen bei Patienten mit spinalem Querschnitts-Syndrom.
Mit einem Autorenkommentar von Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener

Referiert & kommentiert: TherapiehinweiseProf. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Migräne-Prophylaxe

Dosisfindungsstudie zum Einsatz von Gabapentin

Gabapentin enacarbil war in einer randomisierten doppelblinden Plazebo-kontrollierten Dosisfindungsstudie in der Prophylaxe der Migräne unwirksam.
Mit einem Autorenkommentar von Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener

Referiert & kommentiert: TherapiehinweiseDr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

Asthma bronchiale

Tiotropium in Kombination mit Standardtherapie wirksam

Bei Patienten, deren Asthma bronchiale sich trotz der Anwendung inhalativer Glucocorticoide und langwirksamer Beta-Sympathomimetika schlecht kon- trollieren lässt, konnte durch Zusatz des langwirksamen Anticholinergikums Tiotropium die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation signifikant verlängert und eine anhaltende Bronchodilatation erzielt werden.

Referiert & kommentiert: TherapiehinweiseDr. Petra Jungmayr, Esslingen

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

Vandetanib als Therapieoption

Vandetanib ist ein Proteinkinasehemmer zur Behandlung des fortgeschrittenen und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC), einer sehr seltenen Tumorentität mit einer jährlichen Inzidenz von rund 500 Fällen innerhalb der EU. Die Daten der Zulassungsstudie und Besonderheiten bei seinem Einsatz wurden bei einer von AstraZeneca veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt.

Referiert & kommentiert: TherapiehinweiseDr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

Prostatakarzinom

Einsatz von Abirateron auch ohne vorangegangene Chemotherapie möglich

Bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs kann Abirateron das progressionsfreie und das Gesamtüberleben verlängern sowie die klinische Verschlechterung und das Einleiten einer Chemotherapie hinauszögern. Dies ergab eine randomisierte Doppelblind-Studie im Auftrag der Firma Janssen.

Referiert & kommentiert: TherapiehinweiseDr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Herzinsuffizienz

Aliskiren als Zusatztherapie ohne Nutzen

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz hat die zusätzliche Gabe des direkten Reninhemmers Aliskiren (Rasilez®) keinen Effekt auf die kardiovaskuläre Letalität und Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz nach sechs und zwölf Monaten. Dies ergab der Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT) mit über 1600 Patienten.

Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, KonferenzenDr. Alexander Kretzschmar, München, Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin

Ankylosierende Spondylitis

Outcome-Verbesserung durch frühzeitige Therapie

Nach den neuen Klassifikatonskriterien kann die Diagnose der axialen Spondyloarthritis entweder durch eine Bildgebung oder den Nachweis des HLA-B27-Antigens, jeweils in Kombination mit klinischen Symptomen erfolgen. Neben den NSAR ist jetzt erstmals auch ein TNF-α-Inhibitor zur Therapie der Frühform zugelassen. Diese neuen Diagnosekriterien und Behandlungsoptionen für Patienten mit ankylosierender Spondylitis wurden auf einem Symposium der Firma Abbott im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) im September 2012 in Bochum zusammengefasst.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin

Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, KonferenzenSimone Reisdorf, Erfurt

Chronische starke Schmerzen

Tapentadol: Dualer Wirkungsmechanismus gegen den Schmerz

Für Tapentadol, das erste Analgetikum, das Opioidanalgetikum und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer in einem Molekül ist, ergeben sich breite Einsatzmöglichkeiten. So zeigte eine aktuelle offene Studie, die im Rahmen eines Symposiums der Firma Grünenthal beim Deutschen Schmerzkongress 2012 vorgestellt wurde, eine signifikante Besserung bei Patienten mit rein nozizeptiven wie auch mit neuropathischen Rückenschmerzen.