Ingo Stock, Bonn
Eine der größten medizinischen Herausforderungen ist die antibakterielle Therapie schwerer Erkrankungen durch multiresistente Bakterien. Insbesondere die starke Zunahme von Infektionen mit gramnegativen Erregern, die gegen (fast) alle verfügbaren Antibiotika resistent sind, stellt ein therapeutisches Problem dar. Da in den nächsten Jahren nicht mit der Zulassung neuer Substanzen mit einem Aktivitätsschwerpunkt gegen gramnegative Bakterien zu rechnen ist, versucht man derzeit vor allem, die Anwendbarkeit „ausgemusterter“ Antibiotika wie den Polymyxinen, Fosfomycin und Nitrofurantoin neu zu überprüfen und den Einsatz der vorhandenen Antibiotika zu optimieren. Zur letztgenannten Strategie gehört auch die Entwicklung und Etablierung neuer Beta-Lactamase-Inhibitoren. Durch Anwendung starker Inhibitoren, die viele der häufig vorkommenden Beta-Lactamasen inaktivieren, in Kombination mit möglichst Beta-Lactamase-stabilen Breitspektrum-Beta-Lactamen verspricht man sich eine Erweiterung des Wirkungsspektrums.
Mehr als 30 Jahre nach der Entwicklung von Tazobactam, dem letzten zugelassenen Beta-Lactamase-Inhibitor, befindet sich mit Avibactam ein neuer Beta-Lactamase-Inhibitor im letzten Stadium der klinischen Entwicklung. Die Substanz aus der Gruppe der Diazabicyclooctane, die die meisten Klasse-C- und Klasse-A-Beta-Lactamasen (Infokasten Beta-Lactamasen) inaktivieren kann, soll demnächst in Kombination mit Breitspektrum-Cephalosporinen für die Therapie schwerer Erkrankungen durch gramnegative Bakterien eingesetzt werden. Derzeit wird in mehreren Phase-III-Studien die Wirksamkeit von Ceftazidim/Avibactam bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen, schweren abdominellen Erkrankungen und anderen schweren Erkrankungen durch gramnegative Erreger mit und ohne Multiresistenz untersucht. Phase-II-Studien zur Wirksamkeit von Avibactam in Kombination mit Ceftarolin, einem neuen Breitspektrum-Cephalosporin, das im August 2012 in Europa für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebeinfektionen sowie der ambulant erworbenen Pneumonie zugelassen wurde, haben ebenfalls begonnen.
Infokasten Beta-Lactamasen
Serin-Beta-Lactamasen (aktives Zentrum enthält Seringruppe)
Klasse A
- Genetische Information oft auf Plasmiden, aber auch auf dem Chromosom
- Hierzu zählen „klassische“ TEM- und SHV-Beta-Lactamasen, Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum (ESBL, z.B. CTX-M-Beta-Lactamasen, einige TEM- und SHV-Enzyme), manche (Serin-)Carbapenemasen (z.B. K.-pneumoniae-Carbapenemasen [KPC])
Klasse C (=AmpC)
- Genetische Information oft auf dem Chromosom, aber auch auf Plasmiden
- Werden von den bislang zugelassenen Beta-Lactamase-Inhibitoren nicht gehemmt
Klasse D
- Genetische Information oft auf Plasmiden, aber auch auf dem Chromosom
- Hierzu zählen OXA(Oxacillinase)-Enzyme (Penicillinasen, einige [Serin-]Carbapenemasen wie OXA-48)
Metallo-Beta-Lactamasen (aktives Zentrum enthält Metallatom, meist Zink)
Klasse B (=Metallo-Carbapenemasen)
- Genetische Information auf dem Chromosom oder auf Plasmiden
- Hydrolysieren zahlreiche Beta-Lactame, einschließlich Carbapenemen
- Kamen „ursprünglich“ vor allem bei Non-Fermentern vor (natürliche oder erworbene Resistenz), sind inzwischen aber auch bei manchen Enterobacteriaceae häufig
- Hierzu zählen die NDM-(New-Delhi-metallo-), VIM-(Verona-integron-encoded-metallo-), IMP-Beta-Lactamasen
Es stand in der AMT
Ceftarolin – ein neues Breitspektrum-Cephalosporin mit Anti-MRSA-Aktivität. Arzneimitteltherapie 2013;31:71–9.
Aktuelle Resistenzproblematik
ESBL-bildende Enterobacteriaceae
Zu den bedeutsamsten gramnegativen Bakterien mit einer erworbenen Resistenz gegen zahlreiche Antibiotika zählen Enterobacteriaceae-Arten wie Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae. Diese Erreger gehören zu den häufigsten Ursachen komplizierter Harnwegsinfektionen, intraabdomineller Erkrankungen und anderer schwerer ambulant und nosokomial erworbener Krankheitsbilder. Für die Therapie dieser Erkrankungen werden traditionell vor allem Beta-Lactame und Fluorchinolone eingesetzt. Multiresistente E.-coli- und K.-pneumoniae-Stämme, die erstmals vermehrt gegen Ende der 1990er-Jahre auftraten und heutzutage überall häufig vorkommen, sind jedoch vielfach durch die Expression von Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum (Extended spectrum beta-lactamases, ESBL) wie beispielsweise den CTX-M-Beta-Lactamasen gegen alle Beta-Lactame mit Ausnahme von Cephamycinen und Carbapenemen und infolge einer Akquirierung weiterer Resistenzmechanismen häufig auch gegen Chinolone und weitere Antibiotika resistent [11, 37]. Nach den Daten der Resistenzstudien der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie stieg der Anteil der ESBL-bildenden E.-coli-Stämme in Deutschland von 1% im Jahr 1995 auf annähernd 10% im Jahr 2007, der Anteil ESBL-exprimierender K.-pneumoniae-Stämme im gleichen Zeitraum von 4,1% auf 10,3% [19]. Die gegenwärtige Rate ESBL-bildender K.-pneumoniae-Stämme wird sogar auf etwa 15% geschätzt [19]. Auf deutschen Intensivstationen ist vermutlich sogar mehr als jeder vierte K.-pneumoniae- und jeder fünfte E.-coli-Stamm gegen Cephalosporine der 3. Generation resistent [30].
Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae
Eines der größten therapeutischen Probleme ist das immer häufigere Auftreten Carbapenemase-bildender Enterobacteriaceae, zu deren Selektion und Ausbreitung es infolge des vermehrten Einsatzes von Carbapenemen bei Erkrankungen durch ESBL-bildende Enterobacteriaceae kam. Erkrankungen durch Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae sind kaum noch zu therapieren, da die entsprechenden Stämme eine verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz gegen alle Beta-Lactame und häufig auch gegen Aminoglykoside, Chinolone, Tetracycline und weitere Antibiotika aufweisen [34]. Unter den zahlreichen bislang beschriebenen Carbapenemasen sind insbesondere die so genannten KPC-, VIM-, NDM- und OXA-48-Enzyme weit verbreitet [5]. Jedes dieser Enzyme tritt in Abhängigkeit von der geographischen Region unterschiedlich häufig auf (vgl. Fazit und Ausblick). Der Unterscheidung der Carbapenemasen kommt aber nicht nur eine epidemiologische, sondern auch eine große therapeutische Bedeutung zu, da die neuen Beta-Lactam-/Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen gegen Carbapenemasen verschiedener Typen unterschiedlich stark wirksam sind. 2009 und 2010 wurden die höchsten Raten Carbapenem-unempfindlicher K.-pneumoniae-Stämme in Europa in Griechenland (60% aller Stämme), Zypern (18%) und Italien (16%), die niedrigsten Raten (<0,5%) unter anderem in Skandinavien und Deutschland registriert [5].
In den letzten zwei Jahren wurden in Deutschland erstmals Erkrankungsausbrüche durch Carbapenem-unempfindliche Enterobacteriaceae-Stämme dokumentiert [43, 49]. Abgesehen vom aktuellen Krankheitsgeschehen gibt es eine Reihe weiterer Hinweise darauf, dass Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae bei uns bereits weitaus häufiger sind als noch vor kurzem angenommen [16, 17, 35].
Avibactam
Struktur
Avibactam (Abb. 1), das zunächst unter den Prüfbezeichnungen AVE1330A und (später) NXL104 bekannt war, ist ein Diazabicyclooctan und enthält damit im Gegensatz zu den kommerziell erhältlichen Beta-Lactamase-Hemmern Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam kein Beta-Lactamgerüst. „Non-Beta-Lactam“-Beta-Lactamasehemmer aus der Gruppe der Diazabicyclooctane wurden erstmalig in den 1990er-Jahren synthetisiert. Die ersten Substanzen dieser Gruppe zeigten jedoch gegen viele Klasse-A- und Klasse-C-Beta-Lactamasen nur eine schwache inhibitorische Aktivität [10]. Die derzeit in der klinischen Entwicklung stehenden Diazabicyclooctane sind hingegen hoch wirksame Hemmstoffe, die sich gegen Beta-Lactamasen verschiedener Gruppen richten. Neben Avibactam, dessen klinische Entwicklung am weitesten fortgeschritten ist, wird derzeit noch eine weitere Erfolg versprechende Substanz mit der Prüfbezeichnung MK-7655 getestet [10].

Abb. 1. Avibactam (trans-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid)
Inhibierungsprofil
Klasse-C-Beta-Lactamasen
Avibactam ist ein starker Inhibitor der meisten Klasse-C(AmpC)-Beta-Lactamasen. Neben induzierbaren AmpC-Beta-Lactamasen werden auch dereprimierte bzw. überexprimierte Klasse-C-Enzyme durch Avibactam inaktiviert [10]; solche Enzyme werden beispielsweise von vielen Escherichia-coli-, Enterobacter- und Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen gebildet. Die Klasse-C-Beta-Lactamase von Mycobacterium tuberculosis wird durch Avibactam ebenfalls gehemmt [51].
Im Gegensatz zu Clavulansäure ist Avibactam kein Induktor von Klasse-C-Beta-Lactamasen, vermag also die Expression dieser Enzyme nicht zu induzieren [31].
Klasse-A-Beta-Lactamasen
Avibactam zeigt eine starke inhibitorische Aktivität gegen chromosomal- und plasmidkodierte Klasse-A-Beta-Lactamasen. Die Substanz wirkt dabei auch gegen ESBL-Enzyme, die von den auf dem Markt verfügbaren Beta-Lactamase-Hemmern nicht oder nur partiell inhibiert werden (z.B. CTX-M-Enzyme) sowie gegen die insbesondere von vielen K.-pneumoniae-Stämmen gebildeten KPC-Carbapenemasen [10, 41]. Gegen einige wenige Klasse-A-Beta-Lactamasen wie SHV-10 oder TEM-30 zeigt Avibactam hingegen nur eine geringe Aktivität. Da solche Enzyme aber vor allem Penicilline hydrolysieren, kann diese potenzielle „Inhibierungslücke“ bei Anwendung von Avibactam in Kombination mit einem Breitspektrum-Cephalosporin (oder Carbapenem) geschlossen werden [10].
Klasse-D-Beta-Lactamasen
Gegen Klasse-D-Beta-Lactamasen zeigt Avibactam eine variable (je nach Enzym unterschiedlich starke) Aktivität. So vermag Avibactam die meisten von Acinetobacter-Stämmen gebildeten OXA-Enzyme nicht zu inhibieren [32]. Das OXA-48-Enzym, eine mancherorts insbesondere von E.-coli- und K.-pneumoniae-Stämmen gebildete Klasse-D-Carbapenemase, wird hingegen durch Avibactam gehemmt [33].
Klasse-B-Beta-Lactamasen
Im Gegensatz zu den Serin-Beta-Lactamasen (Beta-Lactamasen mit einem Serinrest im aktiven Zentrum des Enzyms; Beta-Lactamasen der Gruppe A, C und D) werden Beta-Lactamasen mit einem Metallzentralatom (Klasse-B-Beta-Lactamasen, Metallo-Carbapenemasen) wie die VIM- und NDM-Enzyme nicht durch Avibactam inhibiert.
Wirkungsmechanismus
Der fünfgliedrige Avibactam-Ring enthält eine Carbonyldiamidstruktur, die mit dem Serinrest im aktiven Zentrum der (Serin-)Beta-Lactamase eine Carbamoylierungsreaktion eingeht [10]. Auf diese Weise entsteht nach Öffnung des Rings ein stabiler, langlebiger Inhibitor-Enzym-Komplex mit einer Halbwertszeit von mehr als sieben Tagen; die Halbwertszeit von Tazobactam beträgt im Vergleich durchschnittlich fünf Stunden [42]. Die Inhibierung der meisten Serin-Beta-Lactamasen durch Avibactam ist vermutlich hoch effizient: Untersuchungen zeigen, dass bereits ein bis fünf Avibactam-Moleküle zur Inhibierung eines Moleküls der TEM-1-Beta-Lactamase ausreichen; bei Einsatz herkömmlicher Beta-Lactamase-Inhibitoren werden hingegen mehr als 50 (Tazobactam) bzw. über 200 (Clavulansäure) Moleküle des Inhibitors benötigt [4, 42].
Pharmakokinetik und Verträglichkeit
Avibactam wird bei intravenöser Gabe von maximal 2 g gut vertragen und zeigt ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Ceftazidim [29] und Ceftarolin [39]. Eine orale Anwendung ist nicht möglich, da die Substanz nur geringfügig resorbiert wird. Avibactam wird überwiegend über den Urin ausgeschieden und hat eine Eliminationshalbwertszeit von 1,4 bis 1,7 Stunden [29]. Eine Anpassung der Dosierung in Abhängigkeit von Alter oder Geschlecht ist nicht erforderlich [45]. Bei gesunden Probanden wurden bei einer bis zu zehntägigen intravenösen Gabe von Avibactam, Ceftazidim/Avibactam und Ceftarolin/Avibactam keine schweren unerwünschten Wirkungen dokumentiert [29, 39].
Ceftazidim/Avibactam und Ceftarolin/Avibactam
Antibakterielles Spektrum
Avibactam besitzt gegen die meisten gramnegativen Bakterien keine eigene oder nur eine schwache antibakterielle Aktivität [22]. Durch Kombination von Avibactam mit den Antibiotika-„Partnern“ Ceftazidim bzw. Ceftarolin ergibt sich jedoch gemäß den Aktivitätsspektren der Einzelsubstanzen und dem Inhibierungsprofil von Avibactam ein breites Wirkungsspektrum, das die meisten multiresistenten gramnegativen (und im Falle von Ceftarolin/Avibactam auch grampositiven) Problemkeime umfasst:
- Ceftazidim/Avibactam zeigt eine gute In-vitro-Aktivität gegen multiresistente Enterobacteriaceae-Stämme, die Klasse-C- und/oder Klasse-A-Beta-Lactamasen bilden (Tab. 1). E.-coli- und Enterobacter-Stämme, die induzierbare oder dereprimierte AmpC-Beta-Lactamasen exprimieren, werden dabei ebenso erfasst wie ESBL-Enzyme bildende E.-coli- und Klebsiella-Stämme [21, 24, 25]. Gegen Klebsiellen, die Serin-Carbapenemasen wie KPC-Enzyme oder das Klasse-D-Enzym OXA-48 bilden, ist Ceftazidim/Avibactam ebenfalls wirksam (Tab. 1). Ceftazidim/Avibactam ist auch gegen Pseudomonas aeruginosa aktiv; hierbei werden Ceftazidim-sensible und Ceftazidim-resistente (meist AmpC-überexprimierende) Stämme erfasst [12, 22].
- Die In-vitro-Aktivität von Ceftarolin/Avibactam gegen multiresistente Enterobacteriaceae ähnelt der Aktivität von Ceftazidim/Avibactam: auch diese Kombination zeigt eine gute Wirksamkeit gegen AmpC- und/oder Klasse-A-Beta-Lactamasen bildende Enterobacteriaceae (einschließlich ESBL- und KPC-bildender Stämme) [7, 33]. Gegen OXA-48-bildende Klebsiellen ist Ceftarolin/Avibactam ebenfalls wirksam. Im Vergleich zu Ceftazidim/Avibactam ist die Wirksamkeit von Ceftarolin/Avibactam gegen P. aeruginosa deutlich geringer [7].
Tab. 1. In-vitro-Aktivität von Ceftazidim/Avibactam und Vergleichssubstanzen gegen multiresistente Enterobacteriaceae
Bakterienart und Resistenzphänotyp |
Antibiotikum |
MHK501 [mg/ml] |
MHK901 [mg/ml] |
Sensibel2 [%] |
Literatur |
Escherichia coli |
|||||
|
Ceftazidim |
16 |
64 |
65 |
[21] |
Ceftazidim-Avibactam |
0,125 |
0,25 |
100 |
||
|
Ceftazidim |
16 |
64 |
35 |
[21] |
Ceftazidim-Avibactam |
0,125 |
0,5 |
100 |
||
|
Ceftazidim |
32 |
>64 |
25 |
[21] |
Ceftazidim-Avibactam |
0,125 |
0,125 |
100 |
||
Klebsiella pneumoniae |
|||||
|
Ceftazidim |
64 |
>64 |
31 |
[21] |
Ceftazidim-Avibactam |
0,5 |
1 |
100 |
||
|
Ceftazidim |
256 |
>256 |
0 |
[25] |
Ceftazidim-Avibactam |
1 |
1 |
100 |
||
|
Ceftazidim |
>32 |
>32 |
3 |
[40] |
Ceftazidim-Avibactam |
0,5 |
4 |
90 |
||
Cefepim |
>16 |
>16 |
5 |
||
Piperacillin-Tazobactam |
>64 |
>64 |
3 |
||
Meropenem |
>8 |
>8 |
0 |
||
Ciprofloxacin |
>4 |
>4 |
5 |
||
|
[25] |
||||
|
Ceftazidim |
>256 |
>256 |
0 |
|
Ceftazidim-Avibactam |
0,5 |
1 |
100 |
||
|
Ceftazidim |
0,5 |
>256 |
55 |
|
Ceftazidim-Avibactam |
0,25 |
1 |
100 |
||
|
Ceftazidim |
>256 |
>256 |
0 |
|
Ceftazidim-Avibactam |
>128 |
>256 |
0 |
1 MHK50/MHK90: Minimale Hemmkonzentration (MHK) des Antibiotikums für 50% (MHK50) bzw. 90% (MHK90) der Stämme in einer untersuchten Bakterienpopulation; 2 Grenzwert nach den Kriterien des Clinical and Laboratory Standards Institut (CLSI): minimale Hemmkonzentration (MHK) ≤4 mg/l („intermediär“ empfindlich: MHK =8 mg/l; resistent: MHK ≥16 mg/l) [9]. ESBL: Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum (Extended spectrum beta-lactamases); NDM: New-Delhi-metallo-Beta-Lactamasen; VIM: Verona-integron-encoded-metallo-Beta-Lactamasen; KPC: K.-pneumoniae-Carbapenemasen
Resistenzen
Trotz der breiten Wirkungsspektren von Ceftazidim/Avibactam und Ceftarolin/Avibactam gibt es einige gramnegative Bakterien, die nicht von diesen Beta-Lactam-/Beta-Lactamase-Hemmer-Kombinationen erfasst werden.
Natürliche Resistenz
Einige Non-Fermenter wie Stenotrophomonas maltophilia sind infolge chromosomal kodierter Metallo-Beta-Lactamasen als natürlich resistent gegen Ceftazidim/Avibactam und Ceftarolin/Avibactam zu bewerten. Viele Anaerobier sind ebenfalls gegen die neuen Beta-Lactam-/Beta-Lactamase-Hemmer-Kombinationen natürlich resistent oder zeigen eine geringe Empfindlichkeit gegen diese Substanzen [8, 13].
Erworbene Resistenz
Erworbene Resistenzen gegen die neuen Beta-Lactam-/Beta-Lactamase-Hemmer-Kombinationen kommen besonders häufig bei Acinetobacter-Arten wie A. baumannii vor [1, 32]. Viele Acinetobacter-Stämme haben auf Transposons liegende Gene für Beta-Lactamasen erworben, die gegen eine Inaktivierung durch Avibactam resistent sind; neben den Klasse-B-Enzymen sind dies vor allem OXA-Beta-Lactamasen [1, 32]. P.-aeruginosa-Stämme zeigen meist eine erworbene Resistenz gegen Ceftarolin/Avibactam [7].
Das Risiko für Punktmutationen in Beta-Lactamase-Genen, die zu einem Aktivitätsverlust von Avibactam gegen die betreffende Beta-Lactamase führen könnten, scheint nach den bisherigen In-vitro-Untersuchungen zumindest bei Anwendung von Ceftarolin/Avibactam gegen ESBL- oder KPC-bildende Enterobacteriaceae niedrig zu sein [23]. Entsprechende Untersuchungen zu Ceftazidim/Avibactam wurden bislang nicht publiziert.
Aktivität im Tiermodell
Alle bislang publizierten vorklinischen In-vivo-Studien belegen eine gute Wirksamkeit der neuen Beta-Lactam-/Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen gegen multiresistente Enterobacteriaceae und eine starke Aktivität von Ceftazidim/Avibactam gegen P. aeruginosa:
- Bei Anwendung von Ceftazidim/Avibactam wurde im Tiermodell eine gute Wirksamkeit gegen KPC-bildende Klebsiellen [15] und P.-aeruginosa-Stämme mit und ohne Ceftazidim-Resistenz dokumentiert [12].
- Bei Gabe von Ceftarolin/Avibactam wurde in mehreren Modellen eine starke Aktivität gegen ESBL- und KPC-exprimierende Klebsiellen gezeigt [50]. Gegen K.-pneumoniae-Stämme, die sowohl ESBL- als auch KPC-Enzyme bilden, war Ceftarolin/Avibactam im Tiermodell ebenfalls aktiv [26].
Klinische Studien
Klinische Daten für Avibactam wurden bislang nur für die Anwendung mit dem Antibiotika-„Partner“ Ceftazidim publiziert.
- In einer prospektiven, randomisierten Einfachblindstudie der Phase II wurde die Wirksamkeit von Ceftazidim/Avibactam (500 mg Ceftazidim i.v. plus 125 mg Avibactam alle 8 Stunden) bei 135 erwachsenen Patienten, die wegen komplizierter Harnwegsinfektionen mit gramnegativen Bakterien ins Krankenhaus aufgenommen werden mussten, im Vergleich mit einer Standardtherapie mit Imipenem/Cilastatin (500 mg alle 6 Stunden) untersucht [47]. Die Patienten wurden 7 bis 14 Tage lang behandelt. Als primärer Therapieendpunkt wurde die vollständige Eradikation des Erregers (microbiological response) bei der Test-of-Cure-Visite (TOC, 5 bis 9 Tage nach dem Ende der antibakteriellen Therapie) definiert. Beide Therapien erwiesen sich als ähnlich erfolgreich: Unter einer Ceftazidim/Avibactam-Therapie gelang die vollständige Eradikation des Erregers bei 70,4% der Patienten, bei Anwendung von Imipenem in 71,4% aller Fälle [47]. Die in der Regel leichteren Nebenwirkungen traten unter einer Ceftazidim/Avibactam-Therapie in 67,6% aller Erkrankungsfälle und unter einer Imipenem-Therapie in 76,1% aller Fälle auf.
- In einer weiteren prospektiven, randomisierten und doppelverblindeten Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer Kombinationstherapie von Ceftazidim/Avibactam (2 g Ceftazidim i.v. plus 500 mg Avibactam) und Metronidazol (500 mg) im Vergleich zu einer entsprechenden Standardtherapie mit Meropenem (1 g) bei 203 erwachsenen hospitalisierten Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen untersucht [27]. Metronidazol wurde eingesetzt, um die „Wirkungslücke“ von Ceftazidim/Avibactam gegen Anaerobier zu schließen. Nach einer 5- bis 14-tägigen Behandlung zeigte sich am Tag der TOC-Visite (2 Wochen nach Ende der antibakteriellen Therapie) ein ähnlich gutes Ansprechen in beiden Therapiearmen: Bei den mit Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol Behandelten wurde bei 91,2% der Patienten und unter einer Meropenem-Therapie bei 93,4% der Patienten ein klinisches Ansprechen beobachtet [27]. Die Behandlung wurde in beiden Therapiearmen ähnlich gut vertragen.
Aufgrund dieser Erfolg versprechenden Daten wird derzeit in fünf Phase-III-Studien die Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftazidim/Avibactam bei hospitalisierten Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen und schweren intraabdominellen Erkrankungen durch gramnegative Bakterien mit und ohne Multiresistenz untersucht [2].
Fazit und Ausblick
Die Entwicklung von Avibactam ist insbesondere für die Behandlung schwerer Erkrankungen durch multiresistente Enterobacteriaceae-Stämme als großer Fortschritt zu bewerten. In Kombination mit den Antibiotika-„Partnern“ Ceftazidim und Ceftarolin wird es erstmalig bei Anwendung einer Beta-Lactam-/Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombination möglich sein, auch gegen Erkrankungen durch solche Erreger vorzugehen, die ESBL-Enzyme (unabhängig vom ESBL-Typ), Serin-Carbapenemasen, AmpC-Beta-Lactamasen und eine Kombination aus diesen Beta-Lactamasen exprimieren. Die bislang kommerziell verfügbaren Beta-Lactamase-Inhibitoren zeigen keine oder nur eine eingeschränkte Aktivität gegen Klasse-C-Beta-Lactamasen und vermögen nur einige Klasse-A-Beta-Lactamasen zu inaktivieren; abgesehen von Inhibitor-resistenten TEM- und SHV-Enzymvarianten sind sie auch gegen Serin- (und Metallo-) Carbapenemasen wirkungslos [3].
Die gute Aktivität von Ceftazidim/Avibactam und Ceftarolin/Avibactam gegen Serin-Carbapenemasen bildende Klebsiellen (OXA-48- oder KPC-exprimierende Erreger) ist vor dem Hintergrund der wenigen gegen diese Stämme anwendbaren Antiinfektiva bemerkenswert und als besonders wichtiger Fortschritt für die Therapie von Erkrankungen durch Carbapenem-resistente Klebsiellen zu bewerten. Es ist allerdings zu bedenken, dass vor allem Klebsiellen neben Serin-Carbapenemasen inzwischen auch verschiedene Metallo-Beta-Lactamasen bilden, die in Abhängigkeit von der Region unterschiedlich häufig sind. Da der von den Erregern gebildete Beta-Lactamase-Typ zu Beginn der Therapie meist unbekannt ist, ist davon auszugehen, dass die Anwendung der neuen Beta-Lactam-/Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen besonders dann erfolgreich sein wird, wenn in der entsprechenden Region überwiegend Serin-Carbapenemase bildende Klebsiellen vorkommen. Dies ist derzeit zum Beispiel in den USA (vor allem KPC-Bildner) [18] und in der Türkei (vor allem OXA-48-Bildner) der Fall [6]. Weniger Erfolg versprechend ist die Situation hingegen in Südeuropa und Indien, wo auch Metallo-Beta-Lactamase bildende Klebsiellen häufig sind: VIM-Enzyme sind in Südeuropa [28, 46], NDM-Enzyme in Indien weit verbreitet [20]). In Griechenland, dem gegenwärtigen „Hot Spot“ Carbapenemase-bildender Enterobacteriaceae, kommen sowohl VIM- als auch KPC-bildende Klebsiellen häufig vor [34, 46]. In Deutschland sind die seit 2010 erstmalig zu beobachtenden Ausbrüche von Erkrankungen durch Carbapenem-resistente Klebsiellen vor allem auf KPC-bildende Erreger zurückzuführen [35, 43, 49]. OXA-48 und VIM-bildende Stämme sind in Deutschland ebenfalls häufig [5, 16, 17], haben bislang aber bei Krankheitsausbrüchen nur eine untergeordnete Rolle gespielt [36, 43].
Bedingt durch den regional unterschiedlichen Selektionsdruck, aber auch durch den Reiseverkehr sind bedeutende Änderungen der derzeitigen Häufigkeitsverteilungen bis zu der erwarteten Markteinführung von Ceftazidim/Avibactam in etwa zwei Jahren nicht auszuschließen. Ein derzeit nicht zu lösendes Szenario könnte entstehen, wenn es zu einer weiteren globalen Häufung von Erkrankungen durch Metallo-Beta-Lactamasen-exprimierende Enterobacteriaceae kommt. Weder Avibactam noch andere Beta-Lactamase-Inhibitoren im fortgeschrittenen Stadium der klinischen Entwicklung vermögen Klasse-B-Beta-Lactamasen zu inaktivieren [25]. Um Erkrankungen durch Metallo-Beta-Lactamasen-bildende Enterobacteriaceae erfolgreich zu therapieren, schlagen einige Experten vor, die Kombination Aztreonam/Avibactam klinisch zu testen (Beispiel: [25]): Aztreonam widersteht der Inaktivierung durch Metallo-Beta-Lactamasen [38]. Durch die Kombination des Monobactams mit Avibactam wäre ein „Schutz“ vor Erregern gegeben, die neben einer Metallo-Beta-Lactamase weitere Beta-Lactamasen wie ESBL- und/oder AmpC-Enzyme exprimieren [25]. Tatsächlich zeigten kürzlich publizierte In-vitro-Untersuchungen eine hohe Aktivität von Aztreonam/Avibactam gegen Serin- und Metallo-Carbapenemasen bildende sowie ESBL- und AmpC-exprimierende Enterobacteriaceae [14, 25].
Ein großer Vorteil von Ceftazidim/Avibactam im Vergleich zu Ceftarolin/Avibactam (und Aztreonam/Avibactam) ist die gute Wirksamkeit gegen P.-aeruginosa-Stämme, die neben verschiedenen Enterobacteriaceae ebenfalls häufig als Erreger intraabdomineller Infektionen auftreten. Aufgrund der guten Pseudomonas-Wirksamkeit von Ceftazidim und der starken inhibitorischen Aktivität von Avibactam gegen überexprimierte AmpC-Beta-Lactamasen – dies ist die häufigste Ursache einer erworbenen Resistenz von P. aeruginosa gegen Cephalosporine mit Pseudomonas-Aktivität –, könnte Ceftazidim/Avibactam insbesondere in Kliniken, in denen vermehrt Erkrankungen durch Ceftazidim-resistente P.-aeruginosa-Stämme vorkommen, eine willkommene neue Therapieoption darstellen [22].
Ein möglicher Nachteil der neuen Beta-Lactam-/Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen ist ihre unzureichende Aktivität gegen Anaerobier, die insbesondere bei intraabdominellen Mischinfektionen als Erreger in Erscheinung treten. Durch eine Kombinationstherapie von Ceftazidim/Avibactam mit Metronidazol scheint diese Wirkungslücke jedoch geschlossen werden zu können [8, 27].
Interessenkonflikterklärung
Der Autor hat in Zusammenarbeit mit AstraZeneca eine Beilage zu Ceftarolin für das Chemotherapie Journal verfasst (Beilage 38, Oktober 2012). Weitere Interessenkonflikte liegen nicht vor.
Literatur
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2. AstraZeneca. AstraZeneca and Forest Laboratories to initiate phase III clinical trials for ceftazidime/avibactam to treat serious Gram-negative bacterial infections. Pressemitteilung vom 18.10.2011 Online unter www.astrazeneca.com
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10. Coleman K. Diazabicyclooctanes (DBOs): a potent new class of non-β-lactam-β-lactamase inhibitors. Curr Opin Microbiol 2011;14:550–5.
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Dr. Ingo Stock, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Pharmazeutische Mikrobiologie, Universität Bonn, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn; E-Mail: Ingo_Stock@web.de
Avibactam, a new beta-lactamase inhibitor against diseases caused by multi-drug resistant Gram-negative pathogens
Avibactam is a new beta-lactamase inhibitor in late stage of clinical development. In contrast to the currently approved beta-lactamase inhibitors sulbactam, clavulanic acid and tazobactam, it inhibits virtually all class C (AmpC) and class A beta-lactamases. Because of its unique inhibition profile, its good tolerability and favorable pharmacokinetic properties, avibactam in combination with appropriate antibiotic partners (e.g., ceftazidime and ceftaroline) is intended to be applied for the treatment of severe diseases caused by multi-drug resistant Gram-negative bacteria. Ceftazidime/avibactam shows good in vitro activity against most multi-drug resistant Enterobacteriaceae. It is active against strains producing inducible or derepressed AmpC beta-lactamases, (class A) extended spectrum beta-lactamases and serine carbapenemases such as the class A KPC enzymes and the class D enzyme OXA-48. Ceftazidime/avibactam shows also a good in vitro activity against Pseudomonas aeruginosa, including those strains that over-express the species-specific AmpC enzyme. The spectrum of activity of ceftaroline/avibactam against Enterobacteriaceae is similar to that of ceftazidime/avibactam; the activity against P. aeruginosa is weaker. Actually, the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam is evaluated in several phase III trials with patients suffering from complicated urinary tract infections, severe abdominal disorders and other serious diseases caused by Gram-negative organisms with and without multi-drug resistance. In phase II studies, antibacterial therapy with ceftazidime/avibactam has been shown to be similarly active and secure as established treatment regimens. Phase II trials evaluating the efficacy and tolerability of ceftaroline/avibactam in comparison with established antibacterial agents for the therapy of severe diseases caused by multi-drug resistant Enterobacteriaceae are also underway.
Key words: Avibactam, beta-lactamase inhibitor, ceftazidime, ceftaroline, Gram-negative bacteria, Enterobacteriaceae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, multi-drug resistance, AmpC beta-lactamases, class A beta-lactamases, extended spectrum beta-lactamases, carbapenemases, serine beta-lactamases, metallo-beta-lactamases, clinical trial
Arzneimitteltherapie 2013; 31(05)