Kombinationstherapie verbessert Ansprechraten, Tumorkontrolle und Gesamtüberleben

Die doppelte MAPK-Hemmung durch BRAF- und MEK-Inhibition verspricht nach den Resultaten zweier zulassungsrelevanter Phase-III-Studien verbesserte Ansprechraten, eine langanhaltende Tumorkontrolle sowie ein längeres Gesamtüberleben. Zugelassen ist diese Kombination jetzt für erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation.

In der Studie COMBI-d wurde bei insgesamt 423 Patienten Dabrafenib (Tafinlar^®) plus Trametinib (Mekinist^®) mit einer Dabrafenib-Monotherapie verglichen (Abb. 1) [1]. Unter der Kombination kam es bei 16% zur kompletten Remission (CR) und bei 53% zur partiellen Remission (PR) – unter Monotherapie nur bei 13% (CR) beziehungsweise 40% (PR).

In COMBI-v, dem Vergleich der Kombitherapie mit dem BRAF-Hemmer Vemurafenib bei 704 Patienten, erreichte die Kombination 13% (CR) beziehungsweise 51% (PR), die Monotherapie dagegen nur 8% (CR) beziehungsweise 44% (PR) [2].

Die Gesamtansprechrate (ORR) lag für die Kombinationstherapie in COMBI-d bei knapp 70% versus etwa 50% bei Monotherapie. Das Risiko einer Tumorprogression sank im Vergleich zur Monotherapie um etwa 40%. Die 2-Jahres-Daten zum Gesamtüberleben aus COMBI-d lagen unter Kombinationstherapie bei 51%, unter Monotherapie nur bei 42%. Auch das mediane Überleben war mit 25,1 Monaten versus 18,7 Monaten unter der Kombination etwa sieben Monate länger (Hazard-Ratio 0,71; 95%-Konfidenzintervall 0,55–0,92; p=0,0107).

Daten aus noch laufenden Phase-II-Studien deuten zudem auf ein 3-Jahres-Überleben von 38% [3]. Als prognostisch besonders günstig erweisen sich nach ersten Subgruppen-Analysen normale LDH-Serumspiegel sowie weniger als drei metastatisch befallene Organsysteme.

Zusammenfassend etablieren diese Daten nach Expertenmeinung die Kombinationstherapie als Grundlage der Therapie für BRAF-V600-mutierte Patienten. Im Hinblick auf die Vielzahl noch offener Fragen sollte die Betreuung von Patienten mit Melanom im Stadium IV jedoch auch in den nächsten Jahren in klinischen Studien erfolgen.

In puncto Nebenwirkungen schneidet die Kombinationstherapie nach Daten der COMBI-d-Studie lediglich hinsichtlich Fieberepisoden (Pyrexien) und Schüttelfrost ungünstiger ab als die Monotherapie mit Dabrafenib. Beide Nebenwirkungen sind hierunter etwa doppelt so häufig wie unter Dabrafenib allein. Dagegen treten unerwünschte Wirkungen vor allem an der Haut unter Monotherapie deutlich häufiger auf. Hierzu zählen trockene Haut, palmoplantare Hyperkeratosen in druckbelasteten Arealen, Alopezien und Pruritus, aber auch Plattenepithelkarzinome wie das Keratoakanthom. Ursache dafür ist vermutlich eine Aktivierung des MAPK-Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen bei alleiniger Gabe des BRAF-Inhibitors. Pyrexien können eine temporäre Unterbrechung der Dabrafenib-Therapie und eine Behandlung mit Paracetamol oder NSAR, bei Rezidiven eventuell auch mit oralem Prednisolon erforderlich machen.

Bei reversiblen kardialen Nebenwirkungen wie einer Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) sollte die Gabe von Trametinib kurzzeitig unterbrochen werden. Mögliche multiple Wechselwirkungen des starken Cytochrom-P450-(CYP-450-)Induktors Dabrafenib mit anderen Medikamenten sollten vor Therapiebeginn abgeklärt (zum Beispiel über www.drugs.com) und die Patienten entsprechend aufgeklärt werden. Der Hersteller Novartis stellt dazu für Patienten unter Kombitherapie umfangreiches Info-Material zur Verfügung.

Daten aus COMBI-d zeigen außerdem, dass die Lebensqualität (gemessen mit dem EORTC-QLQ-C30-Fragebogen) unter der Kombinationstherapie über die gesamte Studiendauer von 40 Wochen der Monotherapie konsistent überlegen war (Abb. 2). Hinsichtlich der Schmerzsymptomatik als wesentlichem Faktor der Lebensqualität war diese Überlegenheit zu allen Zeitpunkten statistisch signifikant und klinisch relevant. So nahm die Schmerzintensität nur unter Kombitherapie zu allen Zeitpunkten im Vergleich zum Therapiebeginn deutlich ab.

Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Essen, Dr. Lisa Zimmer, Essen; Zulassungspressekonferenz „Innovation durch Kombination – die zielgerichtete Therapie des BRAF-positiven metastasierten Melanoms mit Tafinlar^® und Mekinist^®“, Frankfurt am Main, 22. September 2015, veranstaltet von Novartis Oncology.

1. Long GV, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015;386:444–51.

2. Robert C, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372:30–9.

3. Daud A, et al. ASCO 2015, Abstr. 9036.

4. Schadendorf D, et al. Health-related quality of life impact in a randomised phase III study of the combination of dabrafenib and trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with BRAF V600 metastatic melanoma. Eur J Cancer 2015;51:833–40.