Invasive Pilzinfektionen

Isavuconazol zur Behandlung invasiver Aspergillosen und Mucormykosen


Dr. Petra Jungmayr, Esslingen

Mit Isavuconazol steht seit Kurzem ein neues Antimykotikum zur Behandlung erwachsener Patienten mit invasiver Aspergillose oder Mucormykose zur Verfügung. Grundlage der EU-Marktzulassung waren die Daten der VITAL- und SECURE-Studie, in der Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Triazolderivats aufgezeigt wurden. Die Ergebnisse der Studien wurden im Herbst 2015 auf einem von Basilea Pharmaceutica veranstalteten DGHO-Symposium vorgestellt.

Invasive Aspergillosen und Mucormykosen treten vor allem bei immungeschwächten und onkologischen Patienten auf. Sie sind trotz adäquater Therapie mit einer hohen Letalität verbunden. Das Standardmedikament zur Primärtherapie invasiver Aspergillosen ist Voriconazol (mit Ansprechraten zwischen 30 und 50%). Es zeigt allerdings bei Mucormykosen keine Wirksamkeit. Zur Therapie von Mucormykosen wird derzeit nur liposomales Amphotericin B (evtl. auch Posaconazol) eingesetzt. Mit Isavuconazol steht nun eine neue Alternative zur Behandlung erwachsener Patienten zur Verfügung, die an einer invasiven Aspergillose erkrankt sind oder an einer Mucormykose und bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angezeigt ist. Die Marktzulassung für Isavuconazol (Cresemba®) erfolgte Mitte Oktober 2015; der Wirkstoff ist als Orphan-Drug eingestuft.

Isavuconazol zeigt in vitro Aktivitäten gegen klinisch relevante Erreger invasiver Mykosen, darunter Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus spp. und Pilze aus der Ordnung Mucorales. Isavuconazol beziehungsweise seine aktive Wirksubstanz Isavuconazoniumsulfat entfaltet seine antimykotische Wirkung durch eine Hemmung der Ergosterolsynthese. Der Wirkstoff verfügt über eine hohe Bioverfügbarkeit und eine hohe Proteinbindung, seine Halbwertszeit liegt zwischen 56 und 104 Stunden. Isavuconazol ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4.

Der Wirkstoff kann intravenös oder oral appliziert werden. Die Dosierung ist dieselbe: Es erfolgt eine Aufsättigung mit sechs Dosen zu je 200 mg alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 48 Stunden, gefolgt von einer 200-mg-Erhaltungsdosis einmal täglich. Die Behandlungsdauer hängt vom Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ab. Ein Wechsel von intravenöser Gabe auf eine orale Applikation und umgekehrt ist möglich. Wechselwirkungen mit der Nahrung sind nicht bekannt.

SECURE- und VITAL-Studie

Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Isavuconazol bei erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose wurde in zwei klinischen Phase-III-Studien, der SECURE- und der VITAL-Studie, belegt.

Ziel der SECURE-Studie (NCT00412893) war, die Nichtunterlegenheit von Isavuconazol im Vergleich zu Voriconazol im Hinblick auf die Gesamtletalität an Tag 42 aufzuzeigen [1]. An der randomisierten, multizentrischen Doppelblindstudie nahmen 516 Patienten teil, die an einer invasiven Aspergillose oder an einer anderen Fadenpilzinfektion erkrankt waren. 258 Probanden erhielten als Primärtherapie Isavuconazol, 258 Patienten Voriconazol. In der mit Isavuconazol behandelten Patientengruppe lag die 42-Tage-Gesamtsterblichkeit bei 18,6% gegenüber 20,2% in der Voriconazol-Behandlungsgruppe [3]. Die Gesamtansprechrate war ebenfalls in beiden Gruppen gleichwertig (35% unter Isavuconazol, 36,4% unter Voriconazol). Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse waren in der Isavuconazol-Gruppe seltener als im Vergleichsarm (42,4% vs. 59,8%, p<0,01) [2].

In der multizentrischen, nicht-verblindeten Studie VITAL (NCT00634049) wurde Isavuconazol bei an invasiver Aspergillose erkrankten Patienten mit bestehender Nierenschädigung und bei Patienten mit invasiven Infektionen mit seltenen Pilzen sowie bei Patienten mit invasiver Mucormykose eingesetzt [2]. In der Studie wurden 146 Patienten behandelt. 37 Patienten litten an einer Mucormykose, 21 von ihnen hatten bisher keine Behandlung ihrer Mucormykose erhalten. Die Gesamtansprechrate zu Therapieende betrug 31,6% bei primär mit Isavuconazol behandelten Mucormykose-Patienten und 36,4% bei Patienten mit vorherigem Versagen einer anderen antimykotischen Therapie. Die 42-Tage-Gesamtsterblichkeit betrug 37,8% und war vergleichbar mit publizierten Daten zur Therapie mit Amphotericin B [4].

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter einer Therapie mit Isavuconazol waren Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, erhöhte Leberenzymwerte, Kaliummangel, Verstopfung, Atemnot, Husten, periphere Ödeme und Rückenschmerzen. Im Vergleich mit Voriconazol traten unter Isavuconazol weniger häufig kutane, ophthalmologische und hepatobiliäre unerwünschte Wirkungen auf.

Fazit

Isavuconazol ergänzt die gängigen Therapieoptionen bei Patienten mit invasiver Aspergillusinfektion oder Mucormykose. Bei ähnlicher Wirksamkeit besteht ein teilweise günstigeres Nebenwirkungsprofil, und es kommt zu weniger hepatobilären, dermatologischen und okulären Nebenwirkungen.

Quelle

Prof. Dr. Arne Rodloff, Prof. Dr. Helmut Ostermann, Prof. Dr. Georg Maschmeyer; DGHO-Symposium „Herausforderungen bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen“, Basel, 9. Oktober 2015, veranstaltet von Basilea Pharmaceutica.

Literatur

1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412893 (Zugriff am 10.12.2015).

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00634049 (Zugriff am 10.12.2015).

3. Ullmann AJ, et al. A comparison of the safety profiles of isavuconazole vs voriconazole in the phase 3 SECURE study in patients with invasive mould infections. European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) 2015, ePoster EP018.

4. Vehreschild MJGT, et al. Primary treatment of invasive mucormycosis (IM) with isavuconazole (VITAL study) or amphotericin formulations (FungiScope™): case matched analysis. Blood 2015;124:1151.


Tab. 1. Studiendesign von SECURE und VITAL [1]

SECURE

VITAL

Erkrankung

Invasive Pilzinfektion/Aspergillos

Studienziel

Sicherheit und Wirksamkeit von BAL8557 versus Voriconazol zur Primärbehandlung einer invasiven Pilzerkrankung durch Aspergillus ssp. oder andere filamentöse Pilze

Wirksamkeit und Sicherheit von Isavuconazol in der Behandlung von nierengeschädigten Teilnehmern mit invasiver Pilzerkrankung durch Aspergillus und Teilnehmern mit invasiver Pilzerkrankung durch seltene Pilze

Studientyp/-phase

Interventionsstudie/Phase III

Interventionsstudie/Phase III

Studiendesign

Randomisiert, parallel, doppelblind, multizentrisch

Einarmig, nicht-verblindet, multizentrisch

Eingeschlossene Patienten

527 (516)

149 (146)

Intervention

  • Isavuconazol; Startdosis 200 mg dreimal tägl. i.v. für zwei Tage, gefolgt von Erhaltungsdosis 200 mg einmal tägl. (i.v. oder oral) für max. 84 Tage (n=258, 118 beendeten die Studie)
  • Voriconazol; Startdosis 6 mg/kg jede 12 h i.v. über die ersten 24 h, gefolgt von Erhaltungsdosis 4 mg/kg jede 12 h i.v. an Tag 2, ab Tag 3:4 mg/kg jede 12 h i.v. oder 200 mg jede 12 h oral, für max.84 Tage (n=258, 120 beendeten die Studie)
  • Isavuconazol; 200 mg dreimal tägl. i.v. oder oral für zwei Tage, gefolgt von einmal tägl. 200 mg i.v. oder oral (n=149, 146 beendeten die Studie)

Primäre Endpunkte

Gesamtsterblichkeit an Tag 42

Rohe Ansprechrate an Tag 42, 84 und zum Ende der Behandlung

Sekundäre Endpunkte

Gesamtsterblichkeit an Tag 84, Gesamterfolgsrate, mykologisches und radiologisches Ansprechen

Rohe Erfolgsrate des klinischen Outcomes, des mykologischen und des radiologischen Ansprechens an Tag 42, 84 und zum Ende der Behandlung, Gesamtsterblichkeit an Tag 42 und 84, Sicherheit

Sponsor

Astellas Pharma

Astellas Pharma

Studienregisternummer

NCT00412893 (ClinicalTrials.gov)

NCT00634049 (ClinicalTrials.gov)

Arzneimitteltherapie 2016; 34(03)