Inhalationsanästhetika


Übersicht über aktuelle volatile Inhalationsanästhetika

Florian Raimann, Joanna Warszawska, Angelo Ippolito, Kai Zacharowski und Andreas Pape, Frankfurt am Main

Inhalationsanästhetika gehören in der modernen Anästhesie noch immer zu den am meisten verwendeten Substanzen. Wenngleich das „ideale“ volatile Anästhetikum bis heute nicht gefunden wurde, wurden in den letzten Jahrzehnten viele neue innovative Wirkstoffe entwickelt. Jedes aktuell auf dem Markt verfügbare Anästhetikum zeichnet sich durch substanzspezifische pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften aus. Der folgende Artikel gibt einen Überblick über die in der Klinik verwendeten Inhalationsanästhetika.
Arzneimitteltherapie 2016;34:454–63.

Volatile Anästhetika sind ein fester Bestandteil der heutigen Narkoseführung. Bereits in den 1850er-Jahren kamen erste solche Narkosemittel wie Dietylether, Chloroform und Lachgas zum Einsatz. Die erste Nutzung von Dietylether als Anästhetikum erfolgte im März 1842 durch den Zahnarzt Crawford Long in Georgia (USA). Hierbei wurde im Rahmen einer Geschwulstexzision im Nackenbereich ein mit Dietylether getränktes Tuch dem Patienten vor Mund und Nase gehalten, worunter der Eingriff schmerzfrei erfolgen konnte. Ein weiterer Eingriff erfolgte, ebenfalls weitgehend komplikationslos im Juni 1842.

Im Jahr 1849 veröffentlichte Long seine Erfahrungen in der Zeitschrift Southern Medical and Surgical Journal [13].

Einen größeren Bekanntheitsgrad erlangte jedoch William TG Morton, dem im Oktober 1846 mit einer Inhalationsanästhesie die schmerzfreie Resektion eines Parotistumors gelang. Dieses Datum gilt heute als Geburtsstunde der Inhalationsanästhesie (ether day).

Im Zeitraum von 1959 bis 1966 synthetisierten Terrell et al. rund 700 verschiedene Methyl-Ethylether. In Rahmen dieser Forschungs- und Entwicklungsarbeit wurden Enfluran (347. Substanz), Isofluran (469. Substanz) und Sevofluran (653. Substanz) entwickelt.

Physikochemische Grundlagen

Bei den modernen Inhalationsanästhetika handelt es sich vornehmlich um chlorierte oder fluorierte Methylethylether. Auf molekularer Ebene unterscheiden sich die einzelnen Substanzen nur durch einzelne Atome. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die am häufigsten verwendeten volatilen Anästhetika und ihre physikochemischen Eigenschaften. Die anästhetische Wirkung fällt umso stärker aus, je größer die Masse des Halogens ist (Br >Cl >F).

Tab. 1. Physikochemische Eigenschaften ausgewählter Anästhetika [nach 14]

Die heute verwendeten volatilen Anästhetika wie Isofluran, Sevofluran und Desfluran sind bei Raumtemperatur flüssig. Zur Applikation werden sie in einem geschlossenen Vapor in einen dampfförmigen Zustand überführt.

Im Vapor stellt sich ein thermodynamisches Gleichgewicht zwischen Dampf und flüssiger Phase ein. Dabei besitzt jedes Inhalationsanästhetikum einen spezifischen, temperaturabhängigen Dampfdruck. Daher stellt sich im Gleichgewichtszustand für jedes Anästhetikum ein anderer Sättigungsdampfdruck ein. Die gezielte Applikation des Narkosegases erfolgt über ein Vapor, der auf den Sättigungsdampfdruck entsprechend kalibriert ist.

Es existieren jedoch auch gasförmige Anästhetika, die keinen speziellen Vapor benötigen. Lachgas und Xenon sind bei Raumtemperatur aufgrund ihrer Eigenschaften bereits gasförmig.

Da die oben genannten volatilen Anästhetika in der Regel durch ein Trägergas wie Sauerstoff, Sauerstoff-/Lachgasgemisch oder Sauerstoff-/Raumluftgemisch dem Organismus zugeführt werden, stellt sich für jeden am Gasgemisch beteiligten Stoff ein spezifischer Partialdruck ein. Dies wird durch das Dalton-Gesetz beschrieben:

pgesamt=p1+p2+…+pn

Die Höhe des Gesamtpartialdruckes spiegelt die Geschwindigkeit wider, mit der ein volatiles Anästhetikum im Blut anflutet und wie schnell sich ein Gleichgewicht einstellt.

Tabelle 2 zeigt die Partialdrücke verschiedener Gase.

Der Vapor (Abb. 1) dient der gesteuerten Zufuhr der einzelnen Narkosemittel. Jedes dieser Narkosemittel besitzt einen unterschiedlichen Sättigungsdampfdruck. Es ist daher notwendig für jedes einen speziellen Vapor zu nutzen, da dieser auf die jeweiligen Substanzen ausgelegt und kalibriert ist.

Tab. 2. Partialdrücke der Atemgase auf Meereshöhe (760 mmHg) [6]

Atemgas

Einatemluft

[mmHg]

Alveolarluft

[mmHg]

Ausatemluft

[mmHg]

Sauerstoff (O2)

159

104

120

CO2

0,3

40

27

Stickstoff (N2)

597

569

566

H2O

3,7

47

47

pGas=pBaro×Gasanteil (z.B. Sauerstoff: 760 mmHg×0,21=159,6)

Abb. 1. Schematischer Aufbau eines Vapors [© Drägerwerk AG & Co. KGaA, Lübeck. Alle Rechte vorbehalten] 1. Vaporeingang; 2. Verdunsterkammer-Bypass; 3. Bypass; 4. Dosierkonus; 5. Vaporausgang; 6. Verdunsterkammer; 7. Ventil; 8. Handrad; 9. Docht; 10. Temperaturkompensation; 11. Druckkompensation Handrad auf größer gleich »ON« (eingeschaltet). Das Frischgas () wird durch das mit dem Handrad 8 gekoppelte Ventil 7a, 7b durch die Verdunsterkammer 6 geleitet. Der zusätzliche Bypass 3 wird mit Ventil 7c geschlossen. Ein Teil des Frischgases wird in dem vollgesaugten Docht 9 mit Anästhesiemitteldampf (⚫→) gesättigt. Der Rest des Frischgases wird durch den Verdunsterkammer-Bypass 2 an der Verdunsterkammer 6 vorbeigeleitet. Beide Teilströme werden hinter den zwei Dosierspalten gemischt und zum Vaporausgang 5 geleitet. Die Konzentration ergibt sich durch die Aufteilung des Gases und die Sättigungskonzentration des Anästhesiemittels. De Aufteilung wird zusätzlich durch die Temperaturkompensation 10 beeinflusst, die mittels thermischer Ausdehnung unterschiedlicher Materialen den Verdunsterkammer-Bypass 2 bei Erwärmung weiter öffnet und bei Abkühlung verengt. Damit wird der Temperatureinfluss auf die Sättigungskonzentration kompensiert. Die Druckkompensation 11 reduziert wirksam den Pumping-Effekt.

Mithilfe des Dosierrades wird die Frischgaszufuhr geregelt. Je weiter das Dosierrad geöffnet wird, desto mehr Frischgas gelangt pro Zeiteinheit in den Vapor, und desto mehr wird dem Patienten zugeführt. Das Frischgas wird nach Druckkompensation in den Vorratsbehälter geleitet, wo es sich mit dem in Gasphase befindlichen Anästhetikum mischt und somit das Anästhetikum dem Patienten zuführt. Da flüssige und gasförmige Phase im Gleichgewicht stehen, geht das Anästhetikum aus der flüssigen Phase in die gasförmige Phase über, um das Gleichgewicht aufrecht zu erhalten. Um die bei Temperaturschwankungen veränderte Abgabemenge konstant und immer die am Dosierrad angegebene Menge abgeben zu können, gibt es ein temperaturgesteuertes Bypassventil, welches über eine Bimetalldrossel reguliert wird. Bei steigenden Temperaturen wird Frischgas direkt dem Ausgangsschenkel zugeführt, womit immer eine konstante Menge an Anästhetikum aus dem Vapor entnommen wird.

Pharmakokinetik

Pulmonale Aufnahme

Die pulmonale Aufnahme von Inhalationsanästhetika wird von mehreren Faktoren beeinflusst.

Alveoläre Ventilation

Je größer die alveoläre Ventilation ist, desto mehr Anästhetikum wird pro Zeiteinheit transportiert. Durch eine Steigerung der alveolären Ventilation kommt es zu einem schnelleren Ausgleich des Partialdrucks zwischen Inspirationsluft und den Alveolen.

Funktionelle Residualkapazität

Die funktionelle Residualkapazität (FRC) beschreibt das Volumen, das nach einer normalen Exspiration in der Lunge verbleibt. In diesem Volumen verteilt sich das Anästhetikum ebenfalls. Je kleiner die FRC ist, desto schneller gleicht sich der Partialdruck zwischen Inspirationsluft und Alveole an.

Herzzeitvolumen

Das Herzzeitvolumen (HZV) hat nur einen geringen Einfluss auf die Gleichgewichtseinstellung. Je größer das HZV ist, desto schneller werden ins Blut übergetretene Anästhetika abtransportiert.

Ventilations-Perfusions-Verhältnis

Durch eine verminderte Ventilation oder gestörte Perfusion kommt es zu einer verzögerten Anflutung des Anästhetikums im Organismus, da der Transport in die Alveole oder der Transport via Blutstrom kompromittiert ist.

Partialdrücke

Je höher die Partialdruckdifferenzen zwischen Blut und Gewebekompartiment sind, desto schneller kommt es zu einem Ausgleich zwischen beiden Kompartimenten.

Blut-Gas-Verteilungskoeffizient

Der Blut-Gas-Verteilungskoeffizient (VK) beschreibt, wieviel Gas im Blut gespeichert wird. Je höher er ist, desto mehr Gas wird im Blut gespeichert. Hieraus resultiert, dass nur ein kleiner Anteil des Anästhetikums vom Blut in das zerebrale Kompartiment übertritt. Die Folge ist ein langsames An- und Abfluten der Anästhetikawirkung.

Je größer der Blut-Gas-Verteilungskoeffizient, desto langsamer die Ein- und Ausleitung und desto langsamer der Anstieg des alveolären Partialdruckes.

Tabelle 3 führt einige Verteilungskoeffizienten verschiedener Narkosemittel auf.

Tab. 3. Verteilungskoeffizienten diverser Narkosegase [nach 4]

Anästhetikum

Fett

Blut

Gehirn

Leber

Muskel

Isofluran

52

1,4

1,6

1,8

3,4

Sevofluran

55

0,69

1,7

1,8

3,6

Desfluran

27

0,42

1,3

1,3

2,0

Lachgas

2,3

0,47

1,1

0,8

1,2

Diethylether

49

12

2,0

1,9

1,3

Enfluran

36

1,8

1,4

2,1

1,7

Halothan

62

2,4

2,0

2,1

4,0

Methoxyfluran

61

15

1,4

2,0

1,6

Neben der Konzentration und dem Partialdruck in der Alveole (seinem Blut-Gas-VK) bestimmt die alveolokapilläre Perfusion die Geschwindigkeit, mit der das Anästhetikum ins Blut übertritt. Entscheidend sind hierbei das Herzzeitvolumen und mögliche Shuntvolumina in der Lunge. Die alveoläre Gaskonzentration (FA) nähert sich im Rahmen einer Narkoseeinleitung der inspiratorischen Konzentration (FI) an. Je größer die Blutlöslichkeit bzw. je höher der Verteilungskoeffizient, desto langsamer die Anflutung. Der Verteilungskoeffizienten gibt an, wie sich ein Stoff in zwei sich nicht mischenden Kompartimenten verteilt. Abbildung 2 zeigt die Anflutungskinetik verschiedener Narkosegase.

Abb. 2. Anflutungskinetik [mod. nach 18, 19] . Die Angleichung der alveolären Konzentration (FA) mit der inspiratorischen Konzentration (FI) verlangsamt sich mit zunehmender Blutlöslichkeit.

Distribution im Körper

Nachdem das volatile Anästhetikum in das Blut diffundiert ist, folgt – als zweiter Distributionsschritt – der Übertritt vom Blut ins ZNS und andere Organe. Analog zur alveolokapillären Perfusion bestimmt hierbei die Organperfusion beziehungsweise deren Anteil am Herzminutenvolumen, wie schnell die Konzentration in einem Gewebekompartiment steigt. Außerdem spielt der Gewebe-Blut-Verteilungskoeffizient eine Rolle bei der Verteilung. Treibende Kraft ist die Partialdruckdifferenz zwischen Blut und Gewebe.

Gewebe-Blut-Verteilungskoeffizient

Im Gegensatz zum Blut-Gas-VK besagt der Gewebe-Blut-VK, wie schnell ein Stoff ins Gewebe übertritt. Aufgrund der verschiedenen physikochemischen Eigenschaften der Gewebe ergeben sich unterschiedliche Verteilungskoeffizienten für das jeweilige Gewebe.

Öl-Gas-Verteilungskoeffizient

Der Öl-Gas-Verteilungskoeffizient gibt das Löslichkeitsverhalten des Gases in lipophilen Stoffen an. Die Meyer-Overton-Regel beschreibt die direkte Proportionalität zwischen der anästhetischen Potenz eines Anästhetikums und seiner Fettlöslichkeit. Sie wird jedoch mittlerweile infrage gestellt. Heute wird von multiplen Wirkungsmechanismen über diverse Rezeptoren ausgegangen [16].

Elimination

Die Elimination der Anästhetika kann sich deutlich von der Aufnahmekinetik unterscheiden. In Abhängigkeit von der Narkosedauer und den physikochemischen Eigenschaften kommt es im Verlauf zu einer Umverteilung in verschiedene Gewebe. Je nach Löslichkeitskoeffizient, Stärke der Gewebeperfusion und Metabolismus kann die Elimination vermindert oder verlängert sein.

Pharmakokinetisch gesehen ist die Elimination als die Abnahme der alveolären Konzentration (FA) im Vergleich zur letzten Konzentration des Anästhetikums in der Alveole vor dem Stoppen der Zufuhr (FA0) definiert.

Der mittlere Quotient aus FA/FA0 ist hierbei unterschiedlich. Je kleiner der Quotient, desto schneller erfolgt eine Elimination aus dem Organismus. Abbildung 3 zeigt die Eliminationskinetik verschiedener Anästhetika. Desfluran und Sevofluran fluten ungefähr doppelt so schnell ab wie zum Beispiel Isofluran [3, 18, 19].

Abb. 3. Elimination ausgewählter Inhalationsanästhetika. Je höher die Blutlöslichkeit, desto langsamer der Abfall der alveolären Konzentration (FA) im Verhältnis zur Konzentration (FA0) zu Beginn der Ausleitung [mod. nach 18, 19]

Metabolismus

In der Regel sind die halogenierten volatilen Anästhetika nicht toxisch und werden vom Körper in nahezu unveränderter Form wieder abgegeben. Dennoch können durch Interaktionen mit dem Atemkalk sowie durch die Biotransformation toxische Metabolite entstehen. Vornehmlich sind hier Trifluoressigsäure und Fluorid zu nennen, welche hepatotoxische oder nephrotoxische Eigenschaften haben. Sie entstehen durch Interaktionen mit dem Atemkalk oder im Rahmen der Biotransformation. Die unterschiedlichen Anästhetika bergen so ein variierendes Gefahrenpotenzial.

Volatile Anästhetika

In den letzten Jahrzehnten wurden von den volatilen Anästhetika nur noch halogenierte Ether eingesetzt. Neben den halogenierten Ethern besitzen aber auch rein parenteral verabreichte Hypnotika einen immer größeren Stellenwert. Disoprivan ist seit seiner Zulassung 1988 in Deutschland im klinischen Gebrauch. Es wird im Rahmen von TIVAs (totale intravenöse Anästhesie) bei zum Beispiel intrathorakalen Eingriffen oder bei Verdacht auf bzw. bei bekanntem PONV (postoperative Übelkeit und Erbrechen) eingesetzt. Eine weitere Indikation sind Kurznarkosen wie zum Beispiel Hysteroskopien. Zusätzliche Indikationen für intravenöse Hypnotika sind Kurzeingriffe, bei denen es zu längeren Wechselzeiten aufgrund der An- und Abflutungskinetik der volatilen Anästhetika kommen kann.

Im Folgenden soll kurz auf die Besonderheiten der am häufigsten verwendeten Stoffe eingegangen werden.

Isofluran

Isofluran wurde 1965 erstmalig synthetisiert und seit 1984 in der BRD genutzt. Wie in Tabelle 1 gezeigt, handelt es sich um einen fluorierten Methyl-Ethylether und damit ein Strukturisomer des Enfluran [6]. Isofluran wird oxidativ zu Trifluoressigsäure, Kohlenstoffdioxid, Fluorid und Chlorid abgebaut [8]. Bei einer Metabolisierungsrate deutlich unter 1% fallen aber nur sehr geringe Mengen an Trifluoressigsäure an [14]. Aufgrund seiner atemwegsreizenden und sekretsteigernden Eigenschaften eignet es sich nicht zur inhalativen Einleitung.

Desfluran

Desfluran ist seit 1995 in Deutschland zugelassen. Es handelt sich um einen fluorierten Methyl-Ethylether (Tab. 1). Beim Desfluran-Abbau entsteht neben Fluorid und Kohlenstoffdioxid auch Trifluoressigsäure, allerdings nur in minimaler Konzentration – zehnfach niedriger als bei Isofluran [14]. Aufgrund seines stechenden Geruches eignet es sich nicht zur inhalativen Einleitung. Sein Siedepunkt liegt bei 22,8°C. Es besitzt einen hohen Dampfdruck von 664 mmHg, welcher nahezu dem atmosphärischen Druck bei Raumtemperatur entspricht, weshalb ein spezieller Vapor mit Heizung vonnöten ist [6].

Sevofluran

Sevofluran ist, wie Desfluran, seit 1995 in Deutschland zugelassen. Chemisch gesehen handelt es sich beim Sevofluran um einen Methylisopropylether (Tab. 1) [6]. Anhand im Urin nachgewiesener Abbauprodukte wird die Biotransformationsrate von Sevofluran mit 3 bis 5% angegeben. Sevofluran wird nahezu ausschließlich hepatisch mittels Cytochrom P450-2E1 und nur zu einem geringen Teil über die Cytochrom P450-Isoenzyme 2A1, 2A6, 3A4 zu Hexafluorisopropanol, anorganischem Fluorid und CO2 metabolisiert [6]. Hexafluorisopropanol, das chemisch weit weniger reaktiv ist als Trifluoressigsäure, wird zum größten Teil rasch glukuronidiert und renal ausgeschieden [14]. Somit ist Sevofluran das einzige Inhalationsanästhetikum, das einer Phase-II-Metabolisierung unterliegt. Da Sevofluran als Abbauprodukt keine Trifluoressigsäure bildet, ist es nicht hepatotoxisch.

Xenon

Xenon ist das einzige Edelgas, welches unter Atmosphärendruck einen narkotischen Effekt besitzt. Als Edelgas ist es inert und untoxisch. Es zeichnet sich durch seine Farb-, Geschmack- und Geruchslosigkeit aus und unterliegt keiner Metabolisierung im Körper [6].

Neben den oben bereits beschriebenen Eigenschaften des Xenons zeichnet es sich durch eine schnelle Anflutung aus. Dies ist durch seinen niedrigen Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten bedingt, der bei 0,14 liegt. Es hat einen geringen Einfluss auf das kardiozirkulatorische System. So wurde kein Anstieg des Plasmacortisols oder Plasmaadrenalins detektiert [1]. In einer Studie wurde keine signifikante Änderung pulmonaler Messparameter in Hinblick auf das Risiko einer Diffusionshypoxie, wie sie bei Lachgas auftreten kann, festgestellt [11]. Darüber hinaus hat eine aktuelle Metaanalyse gezeigt, dass die „Recovery time“ nach einer Xenonnarkose kürzer als bei herkömmlichen Inhalationsnarkosen ist [9].

Pharmakodynamik

Von einem idealen volatilen Anästhetikum wird eine hohe Anwendersicherheit erwartet. Diese besteht in Nichtbrennbarkeit. Explosiven Verbindungen dürfen ebenfalls keine entstehen. Eine einfache Handhabbarkeit mittels eines von Strom autark arbeitenden Vaporsystems sollte gegeben sein.

Zudem sollte ein ideales Narkosegas eine hohe anästhetische und analgetische Potenz aufweisen und gleichzeitig keine toxischen Wirkungen auf den Organismus und die Umwelt und allenfalls gering ausgeprägte Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, Lunge, Leber und Niere ausüben.

Letztendlich sind eine kostengünstige und einfache Herstellung sowie eine hohe chemische Stabilität wichtig. So sollten im Rahmen der Lagerung keine Interaktionen mit UV-Licht, Metallen, Gummi oder Absorberkalk auftreten.

Wirkungsmechanismen

Nach wie vor ist der genaue Wirkungsmechanismus der Inhalationsanästhetika nicht vollständig geklärt. Wie genau es zur reversiblen Bewusstlosigkeit, Analgesie und Muskelrelaxation kommt, ist Gegenstand aktueller Forschung. Derzeit werden verschiedene Wirkungsmechanismen diskutiert.

Membranlipidwirkung

Der Meyer-Overton-Regel folgend existiert eine lineare Korrelation zwischen Lipophilie und anästhetischer Potenz. Dies führte zu der Vermutung, dass Anästhetika mit Membranlipiden in Interaktion treten. So wurde davon ausgegangen, dass es zu einer Expansion der zellulären Lipidmembran kommt und hierdurch eine Störung der Fluidität und Membranpermeabilität hervorgerufen wird. Da aber gezeigt werden konnte, dass die Strukturisomere Isofluran und Enfluran bei nahezu identischer Lipophilie eine unterschiedliche Wirkpotenz aufweisen, wurde dieser Erklärungsansatz infrage gestellt.

Lipidpertubationstherorie

Die lange verfolgte Lipidpertubationstherorie ging davon aus, dass es zu Einlagerungen in die Lipiddoppelmembran kommt und hierdurch spannungsabhängige Natriumkanäle in ihrem Verhalten reversibel gestört werden. Gestützt wurde diese Theorie durch den sogenannten „Pressure-Reversal-Effekt“. Demnach werden bei einem erhöhten Umgebungsdruck die Moleküle der Anästhethika wieder aus der Membran „gedrückt“. Bedient man sich dem physikalischen Phänomen des kritischen Volumens, müssten sich im Umkehrschluss bei einer Temperaturerniedrigung (identisch zu einer Druckerhöhung) die Wirkung der Anästhetika reduzieren lassen. Allerdings steigt die Wirkung der volatilen Anästhetika mit sinkender Temperatur.

Proteinwirkungen

Eine weitere Theorie verfolgt den Ansatz, dass Anästhetika mit Membranproteinen interagieren und hier entweder Second Messenger freisetzen oder direkte Bindungen mit Membranproteinen eingehen. Gestützt wird diese Theorie durch Untersuchungen der Stereoselektivität [5].

Axonale Wirkung und synaptische Transmission

Das Ausmaß der präsynaptischen Effekte der Inhalationsanästhetika auf die synaptische Transmission ist schwer zu beurteilen. Bedeutsame Wirkungen auf die postsynaptischen Membranen sind vielfach belegt. Prinzipiell wird die Aktivität inhibitorischer Neuronen durch Inhalationsanästhetika verstärkt, exzitatorische Neuronen werden gehemmt. So potenzieren volatile Anästhetika die inhibierenden Wirkungen von Gamma-Amino-Buttersäure am GABA(A)-Rezeptor-Kanal-Komplex [17] oder vermindern präsynaptisch die Freisetzung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat und verursachen postsynaptisch eine Blockade des Glutamatrezeptors [10]. Der Modulation des GABA(A)-Rezeptors durch volatile Anästhetika wird derzeit die größte Bedeutung zugemessen [2, 14].

Wirkstärke

Um die Wirkstärken unterschiedlicher volatiler Anästhetika miteinander vergleichen zu können, wurde der Begriff der minimalen alveolären Konzentration (MAC) eingeführt.

Dieser spiegelt die Konzentration wider, bei der 50% aller Patienten nicht mehr auf einen definierten chirurgischen Stimulus (Hautschnitt) mit einer muskulären Abwehrreaktion reagieren (MAC50).

Neben dieser sogenannten chirurgischen MAC existieren auch die Begriffe MACawake (Die Konzentration, bei der 50% der Patienten die Augen öffnen), MACEI (endotracheal intubation; hier reagiert der Patient nicht mehr auf einen Intubationsreiz) und MACbar (block adrenergic reaction; Konzentration, bei der es zur Unterdrückung adrenerger [kardiovaskulärer] Reaktion auf die Hautinzision kommt). Die MACbar liegt bei etwa dem 1,5-Fachen der MAC50.

Die MAC ist von mehreren patientenspezifischen Faktoren abhängig. Bei älteren Patienten oder in der Schwangerschaft ist die MAC erniedrigt. Hypothyreose, Hypothermie und Anämie sorgen ebenfalls für erniedrigte MAC-Werte.

Im Gegensatz hierzu führen Fieber, die Anwendung bei Säuglingen und manche Substanzen (MAO-Hemmer, Alkoholabusus, Drogenkonsum) zu erhöhten MAC-Werten. Durch additiven Einsatz analgetisch wirksamer Stoffe (z.B. Lachgas, Opioide) kann die MAC weiter gesenkt werden. Die Aussagekraft der MAC-Werte ist limitiert, da diese Definition nur für die Anwendung im Rahmen einer Mononarkose gilt. Tatsächlich wird aber heute eine Allgemeinanästhesie in der Medizin in Form von balancierten Narkosen durchgeführt. Tabelle 4 zeigt die MAC-Werte für verschieden volatile Anästhetika. Die hier angegebenen MAC-Werte gelten jedoch lediglich für Mononarkosen mit dem jeweiligen volatilen Anästhetikum.

Tab. 4. MAC-Werte diverser volatiler Anästhetika [nach 7]

MAC
[Vol % in O2]

MAC
[Vol % in 70% N2O]

MACawake
[in MAC]

N2O

105

0,67

Xenon

70

Halothan

0,76

0,3

0,52

Enfluran

1,68

0,6

Isofluran

1,15

0,5

0,38

Sevofluran

2,05

1,1

0,33

Desfluran

5–6

2,8

0,33

MAC: minimale alveoläre Konzentration

Wirkung auf Organsysteme

Wirkung auf das bronchopulmonale System

Durch den dosisabhängigen (zentral) dämpfenden Einfluss der Inhalationsanästhetika auf die Neuronen des Atemzentrums kommt es bei erhaltener Spontanatmung zu einer Verminderung des Atemzugvolumens. Kompensatorisch steigt die Atemfrequenz. Hieraus resultieren konsekutiv eine Zunahme der Totraumventilation und eine Abnahme der alveolaren Ventilation. Neben einer Abnahme der CO2-Empfindlichkeit des Atemzentrums haben volatile Anästhetika auch eine reduktive Wirkung auf die spinale Motorik und reduzieren hierdurch in einem geringen Maße auch die Arbeit des Diaphragmas und der Interkostalmuskulatur. Durch einen bronchodilatatorischen Effekt der Anästhetika, bewirkt durch Tonusreduktion der Bronchialmuskulatur, kann gerade bei Vorerkrankungen aus dem obstruktiven Formenkreis eine Verminderung des Atemwegswiderstands erzielt werden.

Ziel einer kontrollierten Beatmung ist es unter anderem, einer Atelektasenbildung entgegen zu wirken.

Durch Atelektasenbildung kommt es zur Minderventilation und einem Rechts-Links-Shunt. Daher wird durch einen ausreichend hohen PEEP (positiv endexpiratory pressure; positiver Restdruck in den Alveolen nach Exspiration) ein Kollabieren der Alveolen, vor allem in dorsobasalen Abschnitten der Lunge, verhindert. Dennoch lassen sich im Rahmen von Narkosebeatmungen Atelektasenbildungen nicht komplett vermeiden. Hierdurch entsteht der oben bereits erwähnte Rechts-Links-Shunt. Um diesen zu reduzieren, kommt es zum Euler-Lijestrand-Reflex; auch hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion (HPV) genannt. Dieser beschreibt eine reflektorische Vasokonstriktion in hypoxischen Bereichen pulmonalarterieller Gefäße, in dessen Folge es zur Erhöhung des lokalen Strömungswiderstands kommt. Aktuell gebräuchliche volatile Anästhetika können jedoch diesen Reflex reduzieren. Dies ist besonders im Rahmen von Ein-Lungen-Ventilationen von Bedeutung, da es zu einer Aggravation des Rechts-Links-Shunts kommt.

Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System

Volatile Anästhetika haben einen stoff- und dosisabhängigen Einfluss auf die Herzfrequenz. Ein solcher Herzfrequenzanstieg ist generell gering ausgeprägt, kann aber in höheren Dosierungen bei Isofluran und vor allem bei Desfluran auftreten, da es bei einer schnellen Anflutung zu einer Aktivierung des Sympathikus kommt. Oft wird durch weitere Medikamente im Rahmen der Einleitung eine Tachykardie aggraviert. So führt zum Beispiel Disoprivan durch seine vasodilatatorische Eigenschaft zu einer Reflextachykardie. Herzrhythmusstörungen, vor allem polytope Extrasystolen, sind unter Halothan beschrieben. Ansonsten besitzen die volatilen Anästhetika des Ethertyps eine unspezifische antiarrhythmogene Wirkung. Eine negative Beeinflussung der Inotropie wird in absteigender Reihenfolge bei Isofluran, Sevofluran und Desfluran beobachtet. Unter Iso- und Sevofluran wird der Barorezeptorreflex kaum beeinflusst und Herzzeitvolumen und mittlerer arterieller Blutdruck bleiben nahezu konstant. Des Weiteren kommt es zu einer Abnahme des myokardialen Sauerstoffverbrauchs bei Iso-, Sevo- und Desfluran. Durch die Koronarreserve steigt bei vermehrtem Sauerstoffbedarf des Myokards die Durchblutung. Mit anderen Worten verhält sich der koronare Gefäßwiderstand umgekehrt proportional zum myokardialen Sauerstoffverbrauch. Vasodilatatorische Eigenschaften im Bereich der Koronarien sind vor allem bei Isofluran und Desfluran bekannt. Dadurch kommt es paradoxerweise bei reduziertem Sauerstoffverbrauch am Herzen zu einem gesteigerten Sauerstoffangebot. Des Weiteren kann es zum sogenannten Coronary-Steal-Phänomen kommen, das vor allem bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit zum Tragen kommt. Hierbei wird durch eine Dilatation subepikardialer Koronargefäße der Perfusionsdruck verringert. Daraus resultiert eine Minderperfusion subendokardialer stenosierter Gefäße, die auf einen ausreichenden Perfusionsdruck angewiesen sind. Die Folge ist eine Minderversorgung des Myokards in den betroffenen Arealen. Patienten im Schock, unter frequenzbeeinflussender Pharmakotherapie, Neugeborene und Säuglinge unterliegen den oben genannten Effekten stärker. In einer aktuellen Metaanalyse, bei der 15 Studien eingeschlossen wurden, konnte gezeigt werden, dass im Rahmen von Herzoperationen Sevofluran Vorteile gegenüber Disoprivan hatte. So zeigte sich, dass der Cardiac-Index direkt und 12 h nach Operation, der Auswurf postoperativ, der Bedarf an Vasopressoren und der Troponin-I-Spiegel 24 h nach Operation signifikant besser in der Sevofluran-Gruppe waren [12]. Neben dem besseren Outcome für Patienten wird in der Literatur das Anaesthetic-induced Preconditioning (APC) durch volatile Anästhetika diskutiert. So konnte durch die Administration volatiler Anästhetika nach entsprechenden Protokollen unter anderem die Infarktgröße und der Myokardschaden durch Reperfusionsvorgänge signifikant reduziert werden [15].

Wirkung auf die Niere

Im Rahmen der Narkose kommt es zum Beispiel abhängig vom zirkulierenden Blutvolumen, vom Flüssigkeitshaushalt und der Anwendung von Inotropika oder Vasotonika zu einer Drosselung der Nierenperfusion beziehungsweise zur Verringerung des renalen Blutflusses.

Aus der Summe dieser Faktoren ist eine Veränderung der glomerulären Filtrationsrate möglich, die in der Regel reversibel ist.

Die Funktionseinschränkungen sind umso stärker, je weiter der Perfusionsdruck unter die Autoregulationsschwelle (mittlerer arterieller Druck [MAP] ca. 80 mmHg) fällt.

Als weitere Besonderheit ist die Wechselwirkung zwischen Sevofluran und dem Absorberkalk zu nennen. Bei Verwendung von Absorberkalk mit Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid kann es neben weiteren toxischen Substanzen zur Bildung des sogenannten Compound A kommen, das eine schädigende Wirkung auf die Nierentubuli hat. Es handelt sich um Pentafluorisopropenylfluormethylether (Abb. 4).

Abb. 4. Cannizarro-Reaktion. Umwandlung von Compound A zu Compound B. [mod. nach 6]

In einer Cannizarro-Reaktion reagieren etwa 5% weiter zu Compound B (Abb. 4). Durch die Glutathion-S-Transferase wird Compound A mit Glutathion gekoppelt und nach dem enterohepatischen Kreislauf in den Nierentubuluszellen durch die β-Lyase weiter zu Thioacylverbindungen gespalten [6].

Quantitativ ist die Entstehung von Compound A abhängig von Temperatur, Frischgasfluss und Zusammensetzung des Absorberkalks.

Neben der Compoundbildung besteht, vor allem bei der Verwendung von Desfluran und trockenem Absorberkalk, weiterhin die Möglichkeit der Kohlenstoffmonoxidbildung. Atemkalk vom Bariumtyp, der in Deutschland nicht verwendet wird, weist die höchste Interaktionsrate mit der größten Kohlenstoffmonoxidbildung-Produktion auf.

Wirkung auf die Leber

Je nach Konzentration und Art des verwendeten Inhalationsanästhetikums kann die Perfusion der Leber reduziert sein.

Bei allen Anästhetika, bei deren Abbauvorgängen es zur Bildung von Trifluoressigsäure kommt, ist eine hepatotoxische Wirkung nicht auszuschließen.

An (Lipo-)Proteine der Hepatozyten wird kovalent Trifluoressigsäure gebunden, was eine antikörpervermittelte Zerstörung der Hepatozyten auslösen kann. Eine Ausnahme bildet Sevofluran, bei dessen Abbau keine Trifluoressigsäure anfällt. Vorbestehende Leberschädigungen, mit Ausnahme einer früher durchgemachten Halotanhepatitis, stellen keine Kontraindikation für die Verwendung heute gebräuchlicher volatiler Inhalationsanästhetika dar.

Wirkung auf das ZNS

Volatile Anästhetika beeinflussen wesentliche Parameter der Hirnperfusion und des zerebralen Stoffwechsels. So reduzieren sie den zerebralen Sauerstoffverbrauch (CMRO2), erhöhen die Hirndurchblutung (CBF) und auch den zerebralen Perfusionsdruck (CPP), steigern den intrakraniellen Druck (ICP) und das zerebrale Blutvolumen (CBV). Der zerebrale Sauerstoffverbrauch wird durch volatile Anästhetika reduziert, was eigentlich zu einer Abnahme des zerebralen Blutflusses führen müsste. Das Gegenteil ist jedoch der Fall, was auf eine direkte vasodilatierende Wirkung auf die zerebralen Gefäße zurückzuführen ist. Die stärkste vasodilatierende Eigenschaft besitzt Desfluran, gefolgt von Isofluran, dann Sevofluran und Xenon. Durch die Vasodilatation kommt es automatisch zu einer Erhöhung des zerebralen Blutvolumens. Konsekutiv steigt der intrakranielle Druck an.

Bei Risikopatienten mit einer eingeschränkten intrakraniellen Compliance kann es hierunter zu gefährlichen intrakraniellen Druckanstiegen kommen. Sollte ein Schaden der Blut-Hirn-Schranke vorliegen, kann unter Umständen bei erhöhtem zerebralem Blutfluss ein vasogenes Hirnödem entstehen.

Neben den Effekten auf die Blutversorgung und intrakraniellen Druckverhältnisse wirken volatile Anästhetika auch auf die elektrische Aktivität des Gehirns. Durch die Unterdrückung der kortikalen elektrischen Aktivität kann unter Sevofluran und Isofluran ein Burst-Suppression-Muster als Vorstufe des isoelektrischen EEG erreicht werden. Desfluran ist jedoch nicht in der Lage, ein isoelektrisches EEG zu erzeugen. Aber auch zerebroprotektive Eigenschaften sind den volatilen Anästhetika zuzuschreiben. Diese liegen in der Verhinderung oder Ausschaltung von Krampfpotenzialen, der Reduzierung beziehungsweise Hemmung des Calciumeinstroms, einer Steigerung der Perfusion ischämischer Areale oder der Penumbra und der Reduktion des Hirnstoffwechsels. Aber auch die Hemmung der Neurotransmitteraktivität und der Lipidperoxidation sowie die Reduktion freier Radikale spielen eine Rolle.

Zusammenfassung für die Praxis

Volatile Anästhetika sind ein Grundstein moderner balancierter Narkosen.

Da das „ideale“ Narkosegas nach wie vor nicht gefunden ist, kommen heute verschiedene volatile Anästhetika zum Einsatz.

Am gebräuchlichsten sind aktuell Iso-, Sevo- und Desfluran in der Klinik. Jedes dieser volatilen Anästhetika bietet ein substanzspezifisches Wirkprofil und Nebenwirkungsspektrum, sodass von Eingriff zu Eingriff patientenadaptiert gewählt werden sollte. Sevofluran eignet sich zur inhalativen Einleitung, besitzt jedoch das höchste Risiko für die Bildung von nephrotoxischem Compound A in Wechselwirkung mit dem Absorberkalk. Isofluran besitzt die langsamste Anflutung- und Abflutungskinetik und akkumuliert im Fettgewebe.

Desfluran hingegen flutet am schnellsten an- und ab, hat jedoch in höheren Dosen und bei schneller Anflutung eine proarrhythmogene Wirkung. Xenon hat sich aufgrund hoher Kosten aktuell noch nicht als Standardnarkotikum durchsetzen können.



Florian Raimann. Nach einer Ausbildung zum Rettungsassistenten mit Zusatzqualifikation OLRD ist er seit 2012 Assistenzarzt in der Anästhesie, Intensivmedizin und Schmerztherapie. Zuerst in Bad Soden/Ts., seit 2013 am Universitätsklinikum Frankfurt. Neben der Grundlagenforschung ist er regelmäßig als Notarzt tätig.

Interessenskonflikterklärung

Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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Florian Raimann, Dr. Joanna Warszawska, PhD, Angelo Ippolito, Univ.-Prof. Dr. Dr. Kai Zacharowski, FRCA, Priv.-Doz. Dr. Andreas Pape, Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Universitätsklinikum Frankfurt am Main, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main, E-Mail: Florian.Raimann@kgu.de


Volatile anesthetics

Volatile anesthetics are one of the substances most commonly used in today’s anesthesia. Although the “ideal” volatile anesthetic was not found until today, many new drugs have been identified in recent decades. Currently on the market available anesthetic are distinguished by different pharmacodynamic and pharmacocinetic properties. This article gives an overview of volatile anesthetic currently used in practise.

Key words: Volatile anesthetics, sevofluran, desfluran, isofluran

Arzneimitteltherapie 2016; 34(12)