Isavuconazol – ein neues Azol-Antimykotikum bei invasiven Pilzinfektionen

Invasive Aspergillosen und Mucormykosen sind Pilzerkrankungen mit hoher Mortalität und wenigen Therapieoptionen. Zu den bei diesen Erkrankungen eingesetzten Substanzen gehören neben Amphotericin B vor allem Azol-Antimykotika der zweiten Generation wie Posaconazol (Noxafil^®) und Voriconazol (VFend^®). Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum und sind in oralen und intravenösen Formulierungen verfügbar. Bei Einnahme dieser Substanzen sind jedoch viele Arzneistoffinteraktionen, zum Teil schwere unerwünschte Wirkungen und zum Teil eine stark vom Individuum abhängige Bioverfügbarkeit zu beachten. Mit Isavuconazol (Cresemba^®) wurde von der Europäischen Kommission im November 2015 ein Zweitgenerations-Azol-Antimykotikum zugelassen zur Therapie erwachsener Patienten mit

• invasiver Aspergillose, oder
• Mucormykose, die mit Amphotericin B nicht behandelt werden können.

Das Antimykotikum war zuvor bereits als Arzneimittel für seltene Leiden (orphan drug) ausgewiesen worden.

Isavuconazol zeigt eine primär fungizide Wirkung. Analog zu den meisten anderen Azolen hemmt es die Cytochrom-P450(CYP)-abhängige Lanosterol-14-alpha-Demethylase, die für die Ergosterol-Synthese der Pilzzellmembran essenziell ist [4]. Durch die Inhibierung des Enzyms kommt es zu einer Anhäufung methylierter Sterole in der Membran, wodurch sich deren Eigenschaften ändern. In der Folge akkumulieren toxische Ergosterol-Precursor in der Membran, was schließlich den Tod der Pilzzelle nach sich zieht [4].

Innerhalb der Azol-Antimykotika gehört Isavuconazol zu den Triazolen. Der Seitenarm des Moleküls (Abb. 1) bewirkt eine verstärkte Anbindung an die Bindungstasche im CYP51-Protein, was für das breite Wirkungsspektrum der Substanz und für die Aktivität gegen einige Pilze verantwortlich ist, die gegen andere Azole resistent sind [4].

Isavuconazoniumsulfat, das Prodrug von Isavuconazol, ist in intravenöser und oraler Formulierung verfügbar. Nach intravenöser und oraler Applikation wird der Precursor rasch durch Plasmaesterasen zum aktiven Wirkstoff gespalten [13]. Die Dosierung bei Infusionen und oraler Gabe ist gleich: Es werden sechs Dosen mit je 200 mg Isavuconazol alle acht Stunden über einen Zeitraum von 48 Stunden gegeben (Aufsättigungsdosis), gefolgt von einer 200-mg-Erhaltungsdosis einmal täglich [1]. Die Behandlungsdauer hängt vom Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ab. In einer Therapie von mehr als sechs Monaten sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen [1].

Im Gegensatz zu Voriconazol und Posaconazol ist Isavuconazoniumsulfat gut wasserlöslich. Daher ist bei der intravenösen Formulierung keine Solubilisierung durch ein Cyclodextrin-Vehikel erforderlich. Die bei intravenöser Gabe von Voriconazol und Posaconazol zu beobachtende Cyclodextrin-Vehikel-assoziierte Nephrotoxizität entfällt somit [15].

Isavuconazol zeigt bei gesunden Erwachsenen eine lineare und dosisabhängige Pharmakokinetik. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 98% [10, 11], sodass zwischen der oralen und intravenösen Applikationsform gewechselt werden kann. Die Absorption der Substanz wird nicht durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst [9]. Die Serumkonzentration des aktiven Wirkstoffs zeigt nur geringfügige Unterschiede in Abhängigkeit vom Individuum [13]. Isavuconazol hat ein großes Verteilungsvolumen, eine terminale Halbwertszeit von 100 bis 130 Stunden und wird zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine gebunden [10, 11]. Die Substanz wird über die Fäzes und den Urin ausgeschieden [1]. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich [1, 12].

Isavuconazol zeigt ein breites Wirkungsspektrum. Ähnlich wie Voriconazol und Posaconazol zeigt die Substanz eine gute In-vitro-Aktivität gegen alle Candida-Arten, einschließlich C. guilliermondii, C. krusei und C. glabrata [1, 8, 14]. Allerdings sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) gegen die letztgenannten „Hefepilze“ höher als gegen andere Candida-Arten (Tab. 1). Fluconazol- und/oder Voriconazol-resistente C.-glabrata-Stämme werden von Isavuconazol teilweise erfasst (MHK 1 bis >8 µg/ml) [2].

Gegen andere „Hefepilze“ wie Cryptococcus-, Rhodoturula-, Trichosporon-Arten sowie Saccharomyces cerevisiae ist Isavuconazol meist wirksam [7, 14]. Aspergillus-Arten wie A. fumigatus, A. flavus und A. niger werden von Isavuconazol ebenfalls erfasst (Tab. 1). Gegen A.-fumigatus-Stämme mit Resistenz gegen andere Azole ist Isavuconazol teilweise aktiv. Die in den letzten Jahren in Europa gehäuft auftretenden A.-fumigatus-Stämme mit Kreuzresistenz gegen alle Azole (einschließlich Isavuconazol) weisen in der Regel Mutationen in den CYP51-Genen auf, die für die Lanosterol-14-alpha-Demethylase kodieren [3, 16]. Aktiv ist Isavuconazol zudem gegen die meisten Dermatophyten. Gegen Fusarium-Arten und manche Scedosporium-Spezies ist die Substanz hingegen nicht oder nur eingeschränkt wirksam [7, 14]. Pilze aus der Familie der Mucoraceae (Ordnung: Mucorales) sind häufig resistent gegen herkömmliche Azole (mit Ausnahme von Posaconazol) [7]. Im Gegensatz dazu zeigt Isavuconazol eine vergleichsweise gute In-vitro-Aktivität gegen zahlreiche klinisch relevante Mucoraceae-Arten (Tab. 1).

Entscheidend für die Zulassung von Isavuconazol zur Behandlung invasiver Aspergillosen sind die Ergebnisse einer randomisierten Doppelblindstudie, in der die Nichtunterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol in der Erstbehandlung invasiver Aspergillosen und anderen invasiven Pilzinfektionen untersucht wurde (SECURE-Studie) [5, 7]. 516 Patienten mit nachgewiesener oder anzunehmender invasiver Pilzinfektion wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Isavuconazol oder eine Voriconazol-Standardtherapie. Von 231 Patienten mit nachgewiesener oder anzunehmender invasiver Aspergillose erhielten 123 Isavuconazol und 108 Voriconazol. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage, der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtsterblichkeit am Tag 42.

Die Mortalitätsraten am Tag 42 unterschieden sich in den Studienarmen nicht signifikant (alle Patienten: 19% im Isavuconazol-Arm vs. 20% im Voriconazol-Arm, mit invasiver Aspergillose: 19% vs. 22%). Auch das klinische Ansprechen (vollständige oder partielle Response) war ähnlich (alle Patienten: 35% im Isavuconazol-Arm vs. 36% im Voriconazol-Arm, mit invasiver Aspergillose: 35% vs. 39%).

Die Seltenheit von Mucormykosen ist der Hauptgrund dafür, dass bei der Therapie dieser Indikation bislang keine randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt werden konnte. Die für die Zulassung bei Mucormykosen relevante Studie war eine offene, einarmige Untersuchung, bei der der Einsatz von Isavuconazol bei Patienten mit renalen Funktionsstörungen und invasiven Pilzerkrankungen durch seltene Pilze, einschließlich Erregern aus der Ordnung Mucorales, untersucht wurde (VITAL-Studie) [6, 7, 13, 15]. Unter den insgesamt 149 behandelten Patienten wiesen 37 eine nachgewiesene oder mögliche Mucormykose auf. Die mediane Behandlungsdauer unter Isavuconazol betrug 84 Tage. Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtsterblichkeit und ein klinisches (partielles oder vollständiges) Ansprechen am Tag 42. Die Mortalitätsrate am Tag 42 betrug durchschnittlich 38% und war abhängig davon, ob die Patienten Isavuconazol als Primärtherapie (33%) oder nach refraktorischer Erkrankung beziehungsweise Nichtansprechen auf eine vorausgegangene Therapie mit einem anderen Antimykotikum (44%) erhalten hatten. Zu einem klinischen Ansprechen kam es bei durchschnittlich 31% der Patienten. Eine Fall-Kontroll-Analyse, in der die Mortalitätsrate bei den Patienten unter Isavuconazol-Primärtherapie (n=21) mit der unter einer Erstbehandlung mit Amphotericin B (n=33; Kontrollen aus der Datenbank des globalen Fungiscope Registry) verglichen wurde, ergab ähnliche Häufigkeiten (33% vs. 41% unter Amphotericin B). Die in der Literatur gefundenen Mortalitätsraten bei Patienten mit Mucormykosen unter einer Amphotericin-B- oder Posaconazol-Therapie (35–45%) (Beispiele bei [7]) entsprachen also in etwa den erhobenen Daten.

Isavuconazol wurde in den bisherigen klinischen Studienrelativ gut vertragen. In der SECURE-Studie wurden unter Isavuconazol signifikant weniger hepatobiliäre Störungen (9% vs. 16%, p=0,016), kutane und subkutane Gewebeveränderungen (33% vs. 42%, p=0,037) sowie Sehstörungen (15% vs. 27%, p=0,002) als unter Voriconazol dokumentiert [5, 18]. Zu den häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen unter Isavuconazol gehören gastrointestinale Ereignisse wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen und Obstipation, Dyspnoe beziehungsweise akute respiratorische Insuffizienz, Husten, Rückenschmerzen, thorakale Schmerzen, Kopfschmerzen, Somnolenz, Hautausschläge, Pruritus, Thrombophlebitis und Hypokaliämie, darüber hinaus treten häufig erhöhte Leberenzymwerte auf [1, 18]. Im Gegensatz zu anderen Triazolen, unter denen es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls kommt, wird unter Isavuconazol häufig eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QT-Intervalls beobachtet [1]. In einer Studie mit 257 Patienten, die von invasiven Pilzinfektionen betroffen waren, zeigten 17 (7,5%) Patienten unter Isavuconazol eine QT-Verkürzung von mehr als 60 Millisekunden (im Vergleich zur Baseline) [15]. Die klinische Bedeutung der Verkürzung des QT-Intervalls ist unklar [7].

Verglichen mit Voriconazol bestehen bei Anwendung von Isavuconazol weniger klinisch relevante Arzneistoffinteraktionen [7]. Isavuconazol ist ein Substrat des CYP3A4-Enzyms, sodass Inhibitoren dieses Enzyms, die zu einem Anstieg des Isavuconazol-Spiegels führen, nur mit Vorsicht angewendet werden sollten. Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirkende Barbiturate, Phenytoin und Johanniskraut sollten nicht gleichzeitig mit Isavuconazol eingesetzt werden, da sie die Isavuconazol-Serumspiegel signifikant herabsetzen [1]. Isavuconazol wirkt als mittelstarker CYP3A4-Hemmer und inhibiert in unterschiedlichem Ausmaß den Sirolimus-, Tacrolimus- und Cyclosporin-Metabolismus. Da diese Hemmung erhöhte Serumkonzentrationen dieser Immunsuppressiva nach sich ziehen kann, ist bei gleichzeitiger Gabe mit Isavuconazol eine angemessene Arzneimittelspiegelkontrolle notwendig [7]. Patienten, die Ketoconazol oder hoch dosiertes Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden) erhalten, sowie Menschen mit familiärem Short-QT-Syndrom (siehe oben) dürfen nicht mit Isavuconazol behandelt werden [1, 7]. In der Schwangerschaft darf Isavuconazol nicht eingesetzt werden. Da tierexperimentelle Studien zeigen, dass die Substanz in die Milch übergehen kann, sollte das Stillen während einer Behandlung mit Isavuconazol unterbrochen werden [1].

Aufgrund seiner guten Aktivität gegen Aspergillus- und viele Mucoraceae-Arten, seiner günstigen Pharmakokinetik, einer verglichen mit Voriconazol geringeren Anzahl von Arzneistoffwechselwirkungen und seiner vergleichsweise guten Verträglichkeit wird Isavuconazol sicherlich schon bald zum festen Armamentarium in der Behandlung invasiver Aspergillosen und Mucormykosen gehören. Um den Stellenwert der Substanz in der Behandlung dieser seltenen Erkrankungen abschließend beurteilen zu können, sind vergleichende Studien mit weiteren Antimykotika (insbesondere Amphotericin B) erforderlich. In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass Isavuconazol von der US Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Mucormykosen uneingeschränkt bezüglich anderer Therapien und in Europa bei Nicht-Anwendbarkeit von Amphotericin-B-Formulierungen zugelassen wurde. Weitere Studien werden klären, inwieweit Isavuconazol auch bei invasiven Pilzinfektionen mit anderen seltenen Erregern einsetzbar ist. Die sich aus der VITAL-Studie ableitenden Ergebnisse sind ermutigend [13]. Demgegenüber scheint Isavuconazol bei invasiven Candida-Infektionen den zur Standardtherapie gehörenden Echinocandinen unterlegen zu sein [18].

Dr. rer. nat. Ingo Stock studierte in Bonn Biologie mit Schwerpunkt Mikrobiologie. In seiner Promotionszeit am dortigen Institut für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie (Abteilung Pharmazeutische Mikrobiologie) beschäftigte er sich mit der natürlichen Antibiotika-Empfindlichkeit der Enterobacteriaceae und charakterisierte dabei unter anderem die Beta-Lactamasen von Yersinien. Seit 2001 ist Ingo Stock freier Wissenschaftsautor und verfasst regelmäßig Beiträge für die Arzneimitteltherapie und die Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten.

Der Autor erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Isavuconazole is a novel extended-spectrum triazole with activity against numerous fungi such as Candida, Aspergillus and some members of Mucoraceae. It has been recently approved for the treatment of adults with invasive aspergillosis and mucormycosis. A randomized, double-blind comparison clinical trial for treatment of invasive aspergillosis showed that its efficacy is not inferior to that of voriconazole. An open-label trial that studied therapy of invasive mucormycosis showed efficacy with isavuconazole is similar to that reported for amphotericin B and posaconazole. Several studies showed that isavuconazole has favorable pharmacokinetic properties as well as fewer serious adverse effects and drug-drug interactions than those noted with voriconazole.

Key words: Isavuconazole, voriconazole, posaconazole, azoles, amphotericin B, invasive aspergillosis, mucormycosis.

1. Basilea Medical LTD. Cresemba® Fachinformation (Letzter Zugriff am 31.10.2016).

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Dr. rer. nat. Ingo Stock, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Abteilung Pharmazeutische Mikrobiologie, Universität Bonn, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn, E-Mail: Ingo_Stock@web.de

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