Brodalumab

Die Psoriasis ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, von der etwa 2–3% der weltweiten Bevölkerung betroffen sind [8, 9]. Zwar sind mehrere Therapieoptionen verfügbar, dennoch bleiben viele Patienten unbehandelt, sprechen nicht adäquat an oder leiden unter therapiebedingten toxischen Nebenwirkungen [11]. Monoklonale Antikörper wie Secukinumab, Ustekinumab und Adalimumab werden mittlerweile zur Therapie der Psoriasis eingesetzt. Brodalumab (Kyntheum^®) ist ein rekombinanter, humaner monoklonaler Antikörper, der seit Juli 2017 für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen zugelassen ist [3].

Für die Behandlung der Psoriasis stehen sowohl topische (u.a. Glucocorticoide, Laser und Vitamin-D-Analoga) als auch, bei mittelschweren bis schweren Formen, systemische Therapien zur Verfügung. Diese umfassen beispielsweise Methotrexat, Ciclosporin, Retinoide und Biologicals wie Infliximab, Adalimumab, Etanercept und Ustekinumab. Letzterer ist ein monoklonaler humaner IgG1ĸ-Antikörper, der an die gemeinsame p40-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin(IL)-12 und IL-23 bindet und so deren Bioaktivität hemmt. Dadurch kommt es zur Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade [4].

In der Pathogenese der Psoriasis spielen Interleukin-17-Zytokine eine Rolle. So zeigen genomweite Assoziationsstudien sowohl eine Verbindung von Psoriasis und Interleukin-17-Genen als auch ein gesteigertes Level an IL-17-mRNA in psoriatrischen Läsionen [1, 2, 12, 16].

In Letzteren sind zudem Th17-Zellen vermehrt zu finden. Diese werden durch IL-23 aktiviert und setzen daraufhin IL-17 frei. IL-17 wiederum ist wichtig für die Stimulation und die Rekrutierung von Neutrophilen sowie für die Förderung der psoriatrischen Angiogenese [5].

Brodalumab bindet mit hoher Affinität an den IL-17-Rezeptor A (IL-17RA) und blockiert damit die biologische Aktivität der Zytokine IL-17A, IL-17F, IL17A/F-Heterodimer und IL-25. Dies führt zu einer Entzündungshemmung und reduziert deren klinische Symptome [3]. Die Blockade von IL-17RA durch Brodalumab resultiert in der Umkehrung des psoriatrischen Phänotyps und des Genexpressionsmusters [15]. Andere monoklonale Antikörper, die bei Psoriasis eingesetzt werden, sind beispielsweise Secukinumab und Ixekizumab. Ihre Effekte sind jedoch auf IL-17A beschränkt [5, 7].

Brodalumab wird mittels Fertigspritze subkutan verabreicht. Das geschätzte Akkumulationsverhältnis nach Verabreichung über einen Zeitraum von 20 Wochen betrug in einer populationspharmakokinetischen Untersuchung das 2,5-Fache. Es ist zu erwarten, dass Brodalumab ähnlich wie endogenes IgG in kleine Peptide und Aminosäuren über Abbauwege zerlegt wird. Mit steigenden Dosen sinkt die Clearance, die Exposition erhöht sich überproportional zur Dosierung. Mit steigendem Körpergewicht sinkt die Exposition, es wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen [3]. Weitere pharmakokinetische Parameter sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Das Alter hat anscheinend keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Brodalumab, es wird daher keine Dosisanpassung empfohlen. Auch liegen keine Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder Beeinträchtigungen der Leber vor. Da Brodalumab vermutlich über den intrazellulären Katabolismus eliminiert wird, beeinflusst eine Leberfunktionseinschränkung die Clearance wahrscheinlich nicht. Bei japanischen und nicht-japanischen Patienten war die Pharmakokinetik von Brodalumab ähnlich. Auch das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik nicht. Sicherheit und Wirksamkeit sind bisher bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht belegt.

Ob Brodalumab in die Muttermilch übergeht, ist bisher nicht bekannt, jedoch könnte der Antikörper im Kolostrum und auch in der späteren Milch vorkommen. Ein Risiko für das Neugeborene kann daher nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine individuelle Risiko-Nutzen-Abschätzung erfolgen, um zu entscheiden, ob auf das Stillen oder auf die Therapie mit Brodalumab verzichtet wird.

Für Patienten mit Morbus Crohn und gleichzeitiger Brodalumab-Einnahme liegen nur wenige Daten vor. Hier ist in der Anamnese Vorsicht geboten, Morbus-Crohn-Betroffene sollten überwacht werden. Wird die Erkrankung aktiv, muss die Brodalumab-Therapie abgebrochen werden. Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit chronischen Infektionen geboten [3].

Wie eine Placebo-kontrollierte klinische Studie zeigte, kann es bei Psoriasis-Patienten unter Brodalumab-Therapie zu einem vorübergehenden und reversiblen Abfall der Neutrophilenzahl kommen [3].

In drei klinischen Phase-III-Studien (AMAGINE-1, AMAGINE-2 und AMAGINE-3) untersuchte man die Effizienz und Sicherheit von Brodalumab im Vergleich zu einem Placebo [12, 13]. In AMAGINE-2 und AMAGINE-3 verglich man zusätzlich Brodalumab mit Ustekinumab. Tabelle 2 bietet eine Übersicht der Studiendesigns.

Insgesamt zeigten die Studien eine signifikante Überlegenheit von Brodalumab (beide Dosierungen) gegenüber Placebo, und zwar für die Endpunkte PASI(psoriasis area and severity index)75, sPGA (static physician’s global assessment) 0–1, PASI90 und PASI100 (Tab. 3).

In der AMAGINE-1-Studie war Brodalumab nach zwölf Wochen effektiver als Placebo. 83% bzw. 60% der Patienten mit Brodalumab (210 mg bzw. 140 mg) erreichten einen PASI75, in der Placebo-Gruppe waren es nur 3% der Probanden (p<0,001). Unter Brodalumab wiesen 76% und 54% (210 bzw. 140 mg) einen sPGA von 0 oder 1 auf. In der Placebo-Gruppe war es nur 1% (p<0,001). Auch in Bezug auf PASI90, PASI100 und Psoriasis Symptom Inventory (PSI) konnte Brodalumab gegenüber Placebo überzeugen [14].

AMAGINE-2 und AMAGINE-3 bestätigten diese Ergebnisse: Auch hier war Brodalumab in allen primären (PASI75, sPGA 0–1) sowie sekundären Endpunkten (PASI100, sPGA 0 und PSI) effizienter als Placebo. Eine Überlegenheit von Brodalumab zeigte sich ebenfalls im Vergleich zu Ustekinumab bei den primären Endpunkten in beiden Studien. Bezüglich des Anteils der Patienten, die PASI100 erreichten, zeigte Brodalumab (210 mg) im Vergleich zu Ustekinumab (45 mg oder 90 mg) bessere Ergebnisse (AMAGINE-2: 44% mit Brodalumab vs. 22% mit Ustekinumab; AMAGINE-3: 37% vs. 19%; p<0,001). Brodalumab in der 140-mg-Dosierung war Ustekinumab in Bezug auf Erreichen des PASI100 nur in der AMAGINE-3-Studie (p=0,007), nicht aber in AMAGINE-2 (p=0,08) signifikant überlegen.

Auch in der Erhaltungstherapie zeigte Brodalumab eine gute Wirksamkeit: In der AMAGINE-1 Studie behielten 83% und 70% der Patienten einen sPGA von 0 oder 1 nach 52 Wochen während der Therapie mit Brodalumab (210 mg oder 140 mg) alle zwei Wochen. Bei Probanden, die von Brodalumab zu Placebo wechselten, wiesen hingegen nur 0% bzw. 5% der Patienten einen sPGA von 0 oder 1 auf.

Auch in den beiden anderen Studien war der Anteil der Patienten mit einem sPGA-Score von 0–1 in Woche 52 unter Brodalumab (alle zwei Wochen) signifikant höher als mit den anderen Erhaltungstherapien (Tab. 4).

Die Daten zeigen, dass Brodalumab eine potente Therapie bei Plaque-Psoriasis darstellt und Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Plaque-Psoriasis zu einem komplett reinen Hautbild verhelfen kann. In der AMAGINE-1 Studie hatten mehr als zwei Drittel der Patienten, die auf die Therapie ansprachen, nach 52 Wochen eine reine Haut.

Der Vorteil des Antikörpers wird besonders im Hinblick auf PASI90 und PASI100 deutlich. Patienten, die PASI90 oder PASI100 erreichen, haben eine verbesserte Lebensqualität im Vergleich zu Patienten, die nur PASI75 aufweisen. Die PASI90- und -100-Ergebnisse sind also aus Sicht des Patienten wichtiger. Verglichen mit Secukinumab und Ixekizumab erreicht Brodalumab ähnliche Behandlungsergebnisse nach zwölf Wochen [5]. Jedoch scheint Brodalumab bessere PASI100-Raten und eine bessere Erhaltung nach 52 Wochen zu erbringen – allerdings fehlen dazu direkte Vergleichsstudien [5, 6]. Die höhere Effizienz von Brodalumab im Vergleich zu Ixekizumab und Secukinumab könnte auf eine Blockade aller Zytokine, die mit IL-17RA interagieren, zurückzuführen sein.

Zusätzlich zur Psoriasis könnte Brodalumab auch Vorteile bei der Behandlung einer Psoriasis-Arthritis erbringen [5]. Wie eine Phase-III-Studie zeigte, war Brodalumab einem Placebo in der Behandlung von Patienten mit Psoriasis-Arthritis signifikant überlegen [13].

Die Therapie mit Brodalumab kann das Risiko für Infektionen erhöhen, ebenso kann sich die absolute Neutrophilenzahl verringern. Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen waren Arthralgien (4,6%), Kopfschmerzen (4,3%), Ermüdung (2,6%), Diarrhö (2,2%) und Schmerzen im Oropharynx (2,1%). Etwa 2,7% der Patienten entwickeln Antikörper gegen Brodalumab [3].

In AMAGINE-1 hatten nach zwölf Wochen mehr Patienten der Brodalumab-Gruppen (59% bei 210 mg und 58% bei 140 mg) therapiebezogene unerwünschte Ereignisse oder sogar schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (1,8% und 2,7%) als Probanden des Placebo-Arms (51% unerwünschte Ereignisse, 1,4% schwere unerwünschte Ereignisse). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren eine Nasopharyngitis, eine Infektion des oberen Atemtrakts und Kopfschmerzen. Die meisten Ereignisse waren mild oder mittelschwer und fast alle Patienten konnten die Therapie fortsetzen. Unter einer Depression litt je ein Patient in allen Gruppen. Nach zwölf Wochen gab es einen Fall einer Neutropenie in der 140-mg-Gruppe. Eine Candida-Infektion trat bei insgesamt neun Patienten auf (drei im Placebo-Arm, ein Proband der 140-mg-Gruppe und fünf Patienten der 210-mg-Gruppe). Im Verlauf der Studie traten vier Todesfälle auf (ein plötzlicher Tod in der 210 mg Gruppe; eine Medikamentenüberdosis in der Placebo-Induktions/Brodalumab-Erhaltungs-Gruppe, die als Suizid bewertet wurde; eine Hämorrhagie der Ösophagusvarizen bei einem Patienten mit Zirrhose im 210-mg-Arm; und ein Schlaganfall eines Probanden, der 210 mg zur Induktion, Placebo zur Erhaltung und 210 mg Brodalumab als erneute Therapie erhalten hatte). Die Autoren bezeichnen das Sicherheitsprofil als insgesamt akzeptabel.

In AMAGINE-2 und -3 gab es in der Induktionsphase unter Brodalumab und Ustekinumab mehr unerwünschte Ereignisse als unter Placebo. Auch hier waren die häufigsten Nasopharyngitiden, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen. Zusätzlich trat eine Arthralgie auf. Mit der Ausnahme von Atemwegsinfektionen waren diese Ereignisse in AMAGINE-2 unter Brodalumab häufiger als unter der Behandlung mit Ustekinumab oder Placebo. In der Induktionsphase traten Neutropenien und Candida-Infektionen unter Brodalumab ebenfalls häufiger auf als in den beiden anderen Studienarmen. Ein Proband der 210-mg-Gruppe verstarb in der Induktionsphase, fünf Teilnehmer verstarben bis Woche 52.

Ob Brodalumab bedenkenlos in der Schwangerschaft angewendet werden kann, ist bisher nicht bekannt, da nur sehr begrenzte Erfahrungen vorliegen. In Tierversuchen wurden jedoch bisher keine Hinweise auf eine schädliche Wirkung hinsichtlich Reproduktionstoxizität gefunden. Dennoch sollten Schwangere vorsichtshalber die Anwendung von Brodalumab vermeiden, da humanes IgG2 die Plazentaschranke passieren kann. Brodalumab könnte also potenziell von der Mutter auf den Fötus übertragen werden [3].

Die gleichzeitige Gabe von Brodalumab und Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden. Die Impfung von Säuglingen mit Lebensimpfstoffen nach einer Brodalumab-Behandlung im dritten Trimenon sollte mit einem Arzt besprochen werden. Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Therapie von Brodalumab und Immunsupressiva wurde bisher nicht untersucht.

Während einer chronischen Entzündung kann sich die Bildung von Cytochrom-P-450(CYP)-Enzymen durch erhöhte Zytokin-Konzentrationen verändern. In einer Studie erhöhte die subkutane Einzeldosis von Brodalumab die Exposition von Midazolam (CYP3A4/3A5-Substat) um 24%. Trotzdem ist keine Dosisanpassung von CYP3A4/3A5-Substraten erforderlich [3].

Brodalumab ist seit Juli 2017 für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten zugelassen und wird als subkutane Injektion in einer Dosierung von 210 mg in den Wochen 0, 1 und 2, gefolgt von 210 mg alle zwei Wochen, appliziert. Patienten, die nach 12 bis 16 Wochen nicht auf die Theraie ansprechen, sollten eine Beendigung der Behandlung in Betracht ziehen. Vor Beginn der Behandlung sollte der Impfschutz gemäß Empfehlungen aktualisiert werden [3].

Dr. Miriam Sonnet hat in Mainz Biologie studiert und am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg promoviert.

Seit August 2017 ist sie als freie Medizin- und Wissenschaftsjournalistin tätig.

Miriam Sonnet gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

1. Elder JT. Genome-wide association scan yields new insights into the immunopathogenesis of psoriasis. Genes Immun 2009;10:201–9.

2. Ellinghaus E, Ellinghaus D, Stuart PE, et al. Genome-wide association study identifies a psoriasis susceptibility locus at TRAF3IP2. Nat Genet 2010;42:991–5.

3. Fachinformation Kyntheum^®, Stand Juli 2017.

4. Fachinformation Stelara^®, Stand März 2017.

5. Farahnik B, Beroukhim K, Abrouk M, Nakamura M, et al. Brodalumab for the treatment of psoriasis: A review of phase III trials. Dermatol Ther (Heidelb) 2016;6:111–24.

6. Farahnik B, Beroukhim K, Nakamura M, et al. Anti-IL-17 agents for psoriasis: a review of phase III data. J Drugs Dermatol 2016;15:311–6.

7. Garber K. Anti-IL-17 mAbs herald new options in psoriasis. Nat Biotechnol 2012;30:475-7.

8. Goff KL, Karimkhani C, Boyers LN, et al. The global burden of psoriatic skin disease. Br J Dermatol 2015;172:1665–8.

9. Gupta R, Debbaneh MG, Liao W. Genetic epidemiology of psoriasis. Curr Dermatol Rep 2014;3:61–78.

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15. Russell CB, Rand H, Bigler J, et al.Gene expression profiles normalized in psoriatic skin by treatment with brodalumab, a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody. J Immunol 2014;192:3828–36.

16. Teunissen MB, Koomen CW, de Waal Malefyt R, Wierenga EA, Bos JD. Interleukin-17 and interferon-gamma synergize in the enhancement of proinflammatory cytokine production by human keratinocytes. J Invest Dermatol 1998;111:645–9.

Dr. rer. nat. Miriam Sonnet, E-Mail: mail@miriam-sonnet.de