Typ-1-Diabetes mellitus

Sotagliflozin zur Therapie von Diabetes mellitus Typ 1


Dr. Matthias Desch, Kogl b. Wien

Bisher sind zur Therapie von Typ-1-Diabetes mellitus in Europa lediglich Humaninsulin und Insulinanaloga zugelassen. Nur rund ein Drittel der Patienten mit Typ-1-Diabetes ist gut eingestellt. Die Anwendung von peroralen Antidiabetika wie zum Beispiel SGLT2(Natrium/Glucose-Kotransporter Typ 2)-Hemmern wäre aus pharmakologischer Sicht auch bei Typ-1-Diabetikern mit absolutem Insulinmangel möglich. Wirksamkeit und Sicherheit des dualen SGLT1/2-Hemmers Sotagliflozin wurden in der inTandem3-Studie überprüft.

Etwa 29 Millionen Menschen leiden weltweit an Typ-1-Diabetes. Die Inzidenz steigt. Man geht davon aus, dass sich alleine in den USA die Zahl der Typ-1-Diabetiker unter 20 Jahren in den nächsten 30 Jahren verdreifachen wird. Ein großes Problem ist die Tatsache, dass weniger als ein Drittel aller Patienten einen HbA1c <7% erreicht. Viele sind adipös. Als problematisch stellen sich auch gefürchtete Komplikationen wie schwere Hypoglykämien oder eine diabetische Ketoazidose heraus. Das generelle Ziel, einen HbA1c von<7% zu erreichen, ist bisher nur durch Anpassung des Lebensstils und die obligate Anwendung von Insulin zu erreichen. Insulin ist in Europa die einzige zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 zugelassene Substanz.

Aus pharmakologischer Sicht wäre es möglich, Inhibitoren des Natrium/Glucose-Kotransporters Typ 2 (SGLT2) auch bei Typ-1-Diabetikern anzuwenden. Durch die im proximalen Tubulus reduzierte Rückresorption von Glucose aus dem Primärharn wird diese über den Urin ausgeschieden. Das führt zu einer Senkung des Plasmaglucosespiegels und zudem zu einem Verlust von Kalorien.

Sotagliflozin ist eine Substanz, die im Unterschied zu den bisher zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 zugelassenen Gliflozinen neben SGLT2 auch SGLT1 in relevantem Ausmaß hemmt. SGLT1 wird unter anderem im oberen Verdauungstrakt exprimiert und ist für die Absorption von Glucose aus der Nahrung verantwortlich. Eine Hemmung führt zu reduzierten und verzögerten postprandialen Glucosespiegeln. Somit hat die duale Inhibition von SGLT1 und SGLT2 eine synergistische Wirkung. Befürchtete gastrointestinale Beschwerden aufgrund der nicht resorbierten Kohlenhydrate bestätigten sich bisher aufgrund der geringeren Selektivität für SGLT1 nicht.

Studiendesign

In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Sotagliflozin an 1402 Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus geprüft (Tab. 1). Zu den Einschlusskriterien zählten ein Mindestalter von 18 Jahren, ein bestehender Diabetes von mindestens einem Jahr und eine mindestens zweiwöchige stabile Insulintherapie vor der Randomisierung. Zudem mussten der HbA1c zwischen 7 und 11% und der Body-Mass-Index (BMI) bei mindestens 18,5 liegen. Ausschlusskriterien waren eine schwere Hypoglykämie oder eine diabetische Ketoazidose im Vormonat oder zwei oder mehr Episoden einer Ketoazidose im letzten halben Jahr. Die glomeruläre Filtrationsrate durfte zudem nicht unter 45 ml/1,73 m2 Körperoberfläche (KOF) liegen und SGLT2-Hemmer durften mindestens acht Wochen vor dem Einschluss nicht verwendet worden sein.

Die Patienten erhielten über 24 Wochen

  • Arm A: 400 mg Sotagliflozin einmal morgens (n=699)
  • Arm B: Placebo (n=703)

zusätzlich zu ihrer bestehenden Insulin-Therapie (subkutan oder über eine Pumpe). Der Blutglucosespiegel wurde während der Studie selbst gemessen, die Insulin-Dosen durften entsprechend angepasst werden (nüchtern 80 bis 130 mg/dl; 2-Stunden-Wert <180 mg/dl). HbA1c- sowie die Glucose-Werte im Urin blieben während der Studie verblindet.

Der primäre Endpunkt war ein HbA1c-Wert <7% nach 24 Wochen ohne Episoden schwerer Hypoglykämien oder diabetischer Ketoazidose nach Randomisierung (Tab. 1).

Tab. 1. Studiendesign inTandem3 [nach Garg et al. 2017]

Erkrankung

Diabetes mellitus Typ 1

Studientyp/-phase

Interventionsstudie, Phase III

Studiendesign

Randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert, multizentrisch

Studienteilnehmer

1402

Intervention

Arm A: 400 mg Sotagliflozin morgens

Arm B: Placebo

jeweils zusätzlich zu Insulin

Primärer Endpunkt

HbA1c-Wert <7% nach 24 Wochen ohne Episoden schwerer Hypoglykämien oder diabetischer Ketoazidose nach Randomisierung

Sekundäre Endpunkte

HbA1c nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert, Körpergewicht, verwendete tägliche Insulin-Dosen, Veränderung des Blutdrucks bei Patienten mit einem systolischen Druck >130 mmHg nach 16 Wochen, u.a.

Sponsor

Lexicon Pharmaceuticals

Studienregister-Nr.

NCT02531035 (ClinicalTrials.gov)

Studienergebnisse

Nach der Intention-to-treat-Analyse erreichten mehr Teilnehmer unter Sotagliflozin den primären Endpunkt als unter Placebo (200 von 699 [28,6%] vs. 107 von 703 [15,2%]). Der Unterschied von 13,4 Prozentpunkten war signifikant (95%-Konfidenzintervall [KI] 9,0–17,8; p<0,001). Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass die Art der Applikation des verwendeten Insulins (Pen oder Pumpe) keine Rolle spielte, um den primären Endpunkt zu erreichen. Signifikant mehr Patienten unter Sotagliflozin erreichten einen HbA1c <7% (29,6% vs. 15,8%). Ebenso sank der HbA1c im Vergleich zum Basalwert stärker unter Sotagliflozin als unter Placebo (Unterschied: –0,46%; p<0,001). Das Körpergewicht konnte nach 24 Wochen unter Verum stärker reduziert werden als unter Placebo (Unterschied: –2,98 kg; p<0,001). Ebenso sank der Tagesmittel-, Bolus- und Basalinsulinverbrauch um 9,7%, 12,3% bzw. 9,9% im Vergleich zu Placebo. Bei hypertensiven Patienten (Systole >130 mmHg) konnte nach 16 Wochen der systolische Blutdruck im Mittel um 3,5 mmHg gesenkt werden (p=0,002). Weitere Ergebnisse sind Tabelle 2 zu entnehmen.

Tab. 2. Wirksamkeitsendpunkte [nach Garg et al. 2017]

Endpunkt

Sotagliflozin
(n=699) [%]

Placebo
(n=703) [%]

Unterschied
(95%-KI) [%]

p-Wert

Patienten mit HbA1c <7% und keiner schweren Hypoglykämie oder diabetischen Ketoazidose

Alle

28,6

15,2

13,4 (9,0–17,8)

<0,001

Patienten mit Insulinpumpe

32,0

16,1

15,9 (8,6–23,3)

<0,001

Patienten ohne Insulinpumpe

26,4

14,7

11,8 (6,1–17,4)

<0,001

Patienten mit HbA1c ≥7% und ≥1 Episode schwerer Hypoglykämie

2,3

1,8

0,4 (–1,0 bis 1,9)

0,56

Patienten mit HbA1c ≥7% und ≥1 Episode diabetischer Ketoazidose

2,6

0,6

2,0 (0,7–3,3)

0,003

KI: Konfidenzintervall

Bezüglich der Ereignisraten auftretender Hypoglykämien (Blutglucose <70 mg/dl) war kein Unterschied zwischen Verum und Placebo zu erkennen. Hypoglykämien unter 55 mg/dl traten unter Sotagliflozin seltener auf als unter Placebo, wohingegen schwere Hypoglykämien etwas häufiger unter Sotagliflozin plus Insulin (21 Patienten) versus Placebo plus Insulin (17 Patienten) vorkamen.

Insgesamt waren die Raten an unerwünschten Wirkungen im Verum- und Placebo-Arm ähnlich (55,1% vs. 52,5%). Jedoch waren unter Sotagliflozin gastrointestinale Nebenwirkungen (4,1% vs. 2,3%) und Genitalmykosen (6,4% vs. 2,1%) erwartungsgemäß höher. Ketoazidosen wurden unter Sotagliflozin mit 8,6% häufiger verzeichnet als unter Placebo (2,4%).

Insgesamt waren schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) unter Verum häufiger als unter Scheinmedikation und führten zu einer höheren Abbruchrate (6,3% vs. 2,3%).

Zusammenfassung und Fazit

Sotagliflozin senkt in Kombination mit Insulin den HbA1c, reduziert das Körpergewicht, den Blutdruck und die täglich notwendige Insulin-Dosis bei Typ-1-Diabetikern. Schwere UAW sowie diabetische Ketoazidosen sind unter dem dualen SGLT1/2-Inhibitor erhöht. Diese Nebenwirkung ist für SGLT2-Hemmer per se unter normoglykämischen Umständen bekannt.

Bisher sind in Europa nur Humaninsulin und Analoga zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 zugelassen. Die Idee, weitere Substanzen zu prüfen, ist nicht neu: So wurden unter anderem Metformin, Liraglutid und Sitaglipin bei Typ-1-Diabetikern getestet, jedoch mit unbefriedigendem Ergebnis, als dass eine Zulassung zur Therapie des Typ-1-Diabetes mellitus vorstellbar wäre. Begründet ist der Forschungsbedarf damit, dass nur rund ein Drittel der Patienten einen HbA1c unter 7% mit Insulin alleine erreichen. In den USA zugelassen ist bei Typ-1-Diabetes mellitus Pramlintid, ein synthetisches Amylin-Analogon, das die Glucagonsekretion reduziert. Es hat aber keinen Stellenwert in der Therapie.

Die vorliegende Studie ist in diversen Punkten limitiert: Zum einen ist die Studiendauer mit 24 Wochen viel zu kurz, um Langzeiteffekte und weitere Nebenwirkungen (z.B. Knochenbrüche, Amputationen) erkennen zu können. Weiterhin waren die HbA1c-Werte verblindet, eine Adaption der Insulin-Dosis konnte diesbezüglich also nicht vorgenommen werden. Welche klinische Relevanz eine Senkung des HbA1c um 0,46% hat, ist offen. Ein besonderes Augenmerk gilt der diabetischen Ketoazidose. Diese Komplikation ist insbesondere bei Typ-1-Diabetikern gefürchtet. Hier besteht die Gefahr, dass man sich die bisher noch nicht als klinisch relevant belegten Ergebnisse mit einer höheren Rate an diabetischen Ketoazidosen erkauft, die unter anderem der Substanzklasse selbst geschuldet sind. Im Hinblick auf die Zulassung neuer Antidiabetika sind klinisch harte Endpunkte wie eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen oder Mortalität wünschenswert. Hierzu sind weitere klinische Studien von Nöten.

Quelle

Garg SK, et al. Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2017;377:2337–48.

Arzneimitteltherapie 2018; 36(05):176-178.